La cardiologie interventionnelle sans image : le concept de fractional flow reserve

Mini-revue Sang Thrombose Vaisseaux 2010 ; 22, n 5 : 246-52 La cardiologie interventionnelle sans image : le concept de fractional flow reserve Patrick Dupouy 1,2, Eduardo Aptecar 1,2, Jean-Marc Pernes 1,2 1 Pôle Cardiovasculaire Interventionnel Hôpital privé d Antony, 1, rue Velpeau, 92160 Antony cedex, France 2 Pôle Cardiovasculaire Interventionnel clinique les Fontaines, 54, boulevard Aristide-Briand, 77000 Melun (Seine-et-Marne), France Résumé. L anatomie descriptive des lésions coronaires a toujours failli pour prédire la survenue d événements coronariens. Seul le caractère ischémiant a été corrélé au pronostic vital ou ischémique. Le guide pression est un outil simple à utiliser qui permet de mesurer la fractional flow reserve (FFR) définie comme le ratio entre la pression coronaire distale à la lésion et la pression aortique mesurées en hyperhémie maximale. Cette hyperhémie maximale est induite par l injection veineuse ou intracoronaire de papavérine ou d adénosine. La valeur seuil de 0,80 a été validée, en dessous de laquelle la lésion a un retentissement fonctionnel justifiant une revascularisation. Plusieurs études scientifiquement rigoureuses ont permis de valider avec force ce concept dans les lésions intermédiaires, les lésions pluritronculaires et même la cardiopathie ischémique, traduisant le caractère universel de cette méthode d évaluation fonctionnelle des lésions coronaires malheureusement sous-utilisée et insuffisamment diffusée en raison, en particulier, d une absence de reconnaissance budgétaire. Mots clés : fractional flow reserve (FFR), ischémie myocardique, revascularisation coronaire, angioplastie coronaire Abstract Interventional cardiology without imaging: the concept of FFR Coronary lesions descriptive anatomy always failed to predict cardiac events. Only ischemia has been shown to predict survival ischemic prognosis. Pressure catheter is a simple tool which allows mesasurement of fractional flow reserve (FFR) defined as the ratio between coronary pressure distal to lesion and aortic pressure. The measurement has to be done during maximal hyperaemia induced by venous or intracoronary infusion of papaverine or adenosine. A threshold of 0.80 has been validated values less than which indicate that the lesion is functionally significant and has to be revascularised. Numerous multicentric and scientifically rigorous studies have validated this concept in intermediate lesions, multivessel disease and post-infarctus which confirm the unique and universal impact of this lesion functional evaluation tool and which is unfortunately under used and under diffused in France. Key words: fractional flow reserve (FFR), myocardial ischemia, coronary revascularisation, coronary angioplasty doi: 10.1684/stv.2010.0483 246

De l anatomie au pronostic La prise en charge d un patient coronarien vise à améliorer son pronostic fonctionnel et vital et à limiter les accidents aigus. Le diagnostic d une lésion coronaire est en premier lieu anatomique. Cette lésion peut avoir ou non une traduction fonctionnelle, le but étant d évaluer un pronostic de la maladie. On connaît les limites de cette évaluation anatomique, en particulier de l angiographie, qui n est qu une représentation planaire d une structure tridimensionnelle. De même, l échographie endocoronaire qui donne un aspect plus précis de la sténose et de la plaque manque de précision pour évaluer le pronostic évolutif d une plaque. Le seul paramètre qui ait fait le lien entre la lésion et le pronostic est le retentissement fonctionnel évalué sous la forme de l ischémie provoquée lors d une scintigraphie ou d un autre test de provocation [1]. On sait depuis de nombreuses années qu en termes de critères durs, décès ou infarctus, la présence d anomalies de perfusion lors d une scintigraphie multiplie par 10 la probabilité de faire un accident coronarien dans l année. Par ailleurs, l étude INSPIRE publiée en 2006 montre que la survenue d événements cardiaques est directement reliée à la taille des défects de perfusion repérés sur la scintigraphie avec un taux d événements dépassant les 60 % quand ce défect dépasse les 50 % du ventricule gauche [2]. Plus près de nous, l étude COURAGE a jeté un pavé dans le jardin de la cardiologie interventionnelle en décrivant une égalité de pronostic entre traitement médical et angiographie chez des patients en angor stable. Cette étude a été largement commentée, critiquée, mais l étude du sous-groupe qui a bénéficié d une scintigraphie confirme cependant que le traitement par angioplastie des patients ayant des défects ischémiques, scintigraphiques apporte un meilleur pronostic par rapport au traitement médical avec une réduction drastique du nombre d événements chez les patients chez qui on a pu diminuer d au moins 5 % l ischémie scintigraphique [3]. Un autre enjeu de la cardiologie interventionnelle moderne est le peu de patients réellement explorés sur le plan ischémique avant d arriver en coronarographie, soit parce que le test n a pas été suffisamment probant (impossibilité de faire un effort, test ininterprétable, test sous-maximal) [4]. En fait, seulement 35 % d épreuves d effort sont contributives, et sur une étude publiée en 2008 dans le JAMA, il apparaît que seuls 44 % des patients ont eu un test d effort dans les 90 jours précédant une angioplastie [5]. Cet aspect est d autant plus exacerbé que les nouvelles techniques d imagerie en coupes comme le scanner coronaire permettent une détection facile, efficace et précise de lésions coronaires pas forcément symptomatiques et surtout jamais étudiées sur le plan de leur retentissement fonctionnel et de leur impact ischémique sur le myocarde sous-jacent. On a vu que l anatomie restait imprécise et que le lien entre anatomie et pronostic n était pas forcément évident. En revanche, le lien entre fonctionnel et pronostic est validé mais, malheureusement, il manque toujours un maillon de cette chaîne entre l anatomique et le fonctionnel, d où la nécessité et l importance d utiliser un concept et un test qui permettent de s affranchir de ces imprécisions diagnostiques et donc thérapeutiques pour apporter de la façon la plus facile et la plus rapide (c est-à-dire directement en salle de cathétérisme) une réponse aux questions qui n ont pas été posées avant la coronarographie où auxquelles les tests pratiqués n ont pas pu apporter de réponse. Un tel test peut ainsi permettre de poser ou non l indication d une revascularisation et éventuellement d en évaluer la qualité. Concept de fractional flow reserve Ce test et ce concept existent depuis maintenant de nombreuses années. Il s agit de la fractional flow reserve (FFR) qui utilise un outil que tout le monde connaît en cardiologie interventionnelle et qui s appelle le guide pression. Il s agit d un guide 0.014 in. à peu près semblable à un guide d angioplastie traditionnelle, qui peut se placer dans la distalité de l artère, amené à travers une sonde porteuse d angioplastie ou éventuellement une sonde de coronarographie. Il peut passer à travers des lésions plus ou moins serrées, et un capteur électronique situé à 30 mm de son extrémité distale permet de mesurer la pression coronaire, sanguine, à l endroit où est placé le guide en l occurrence en aval de la lésion coronaire étudiée. La petitesse de ce guide (0,38 mm d épaisseur) permet une interférence minimale avec l écoulement sanguin à travers la lésion et donc un impact minimal sur la pression mesurée en aval. Cette pression coronaire peut être comparée à la pression aortique mesurée classiquement à la distalité de la sonde porteuse (c est-à-dire à l ostium de l artère coronaire étudiée). Il est donc possible de mesurer des gradients de pression ou des rapports de pression moyenne. Parmi les paramètres étudiés pour évaluer le retentissement et le caractère significatif ou non sur le plan fonctionnel d une sténose, le simple gradient de pression n a pas été retrouvé suffisamment discriminatif de même que le rapport de pression au repos qui ne correspond à rien de physiologique. Le gradient de repos n est corrélé à la significativité fonctionnelle d une sténose qu à partir de 30 mmhg, ce qui 247

traduit une sténose effectivement excessivement serrée qui n a nul besoin de guide pression pour être évaluée. La sévérité fonctionnelle d une sténose ne peut être évaluée que par la mesure de la FFR qui a été validée par rapport aux méthodes d évaluation non invasives comme la scintigraphie, l IRM de stress, l écho de stress ou l épreuve d effort. La FFR mesure le rapport entre le débit en hyperhémie dans l artère sténosée sur le débit en hyperhémie dans la même artère sans sténose. En fait, il s agit de la proportion de limitation du débit myocardique maximal induite, en hyperhémie par la sténose épicardique (figure 1). Il faut insister sur le fait que cette FFR n est mesurable qu en hyperhémie maximale, seule condition dans laquelle l approximation de calcul faite sur les résistances myocardiques est valable, puisque ces résistances sont identiques avec ou sans sténose sur un même territoire myocardique. L hyperhémie permet de s abstraire des phénomènes d autorégulation et d obtenir une situation où le débit coronaire est directement dépendant de la pression de perfusion. Par ailleurs, cette augmentation de débit majore le gradient de pression induit par la sténose et sensibilise donc son impact hémodynamique (figure 2). Une autre approximation est faite, qui est la non-prise en compte de la pression veineuse centrale, négligée car minime, ce qui est probablement tout-à-fait vrai chez les patients à fonction cardiaque normale et qui reste peut-être à démontrer chez l insuffisant cardiaque décompensé. La mesure de la FFR se résume finalement à la formule toute simple : FFR = Pco/Pao ou Pco est la pression moyenne coronaire mesurée par le guide pression et Pao la pression aortique moyenne mesurée au cathéter guide (pressions mesurées en hyperhémie maximale). La FFR normale sur une artère normale à paroi souple est de 1. Ce rapport diminue en fonction de la présence d infiltration plus ou moins marquée dans l artère et même en l absence de sténose en fonction de la rigidité pariétale de cette artère [6]. Agents hyperhémiants La valeur de FFR dépend de la capacité à obtenir une hyperhémie maximale. Il est donc important d utiliser les molécules adéquates, et à la bonne posologie pour ne pas sous-évaluer la valeur de FFR à cause d une hyperhémie insuffisante. Trois types de molécules sont utilisés : la papavérine à la dose intracoronaire de 8 à 12 mg. L hyperhémie provoquée dure une minute et permet de faire des mesures stabilisées. Le risque de torsade de pointe est réel mais rare. Est plus embêtante la consistance «cristallisée» de l injectat quand la papavérine se mélange au produit de contraste qui implique une certaine rigueur technique lors de l injection ; Dilatation maximale Degré de sténose Débit coronaire Réserve coronaire Débit coronaire 90 % 80 % 70 % Autorégulation Pression de perfusion Pression de perfusion Figure 1. Bases physiologiques de la circulation coronaire où des mécanismes d autorégulation maintiennent un débit coronaire constant malgré les variations de la pression de perfusion (pression aortique). L hyperhémie pharmacologique ou ischémique abolit cette autorégulation, et le débit de perfusion coronaire devient alors directement dépendant à la pression de perfusion, elle-même influencée par l existence d une sténose plus ou moins serrée. 248

P Ao P Co 200 1.25 160 1.00 P Ao 120 0.75 (120) Pa (87) Pa 80 40 P Co 0.50 0.25 0.72 FFR 0 0.00 Figure 2. FFR = PCo/PAo = 0,72. Cette lésion IVA est significative et nécessite une revascularisation. On note l aspect «ventricularisé» (chute de la pression diastolique) de la pression coronaire qui traduit le fait que la perfusion coronaire se fait préférentiellement en systole lorsque la sténose est serrée alors qu elle est surtout diastolique en l absence de sténose. 40 sec Figure 3. Durée de l hyperhémie provoquée par l adénosine intracoronaire. L action hyperhémiante est transitoire avec un maximum entre 15 et 30 secondes après l injection avec un retour progressif à l état de base. l adénosine soit en injection directe intracoronaire de 50 à 140 μg, soit en injection intraveineuse sur 6 minutes à 140 μg/kg/min. Casella et al. [7] et Rioufol et al. [8] ont montré qu il fallait injecter jusqu à 150 μg d adénosine en bolus intracoronaire pour obtenir une hyperhémie maximale identique à la perfusion intraveineuse. L injectat est préparé à partir d ampoules de Krénosin (6 mg) [bolus] ou Adenoscan (20 mg) [i.v.]. La durée de l hyperhémie pour la forme intracoronaire est courte (30 secondes) (figure 3). Le seul risque est un BAV transitoire toujours rapidement régressif et sans conséquence ; l ATP ou Striadyne qui a les mêmes propriétés que l adénosine ; les produits de contraste provoquent une hyperhémie qui n est pas maximale. 249

Valeurs seuils Historiquement, 0,75, la valeur seuil admise par tous, est maintenant de 0,80. Si on ne devait retenir qu une valeur, c est FFR = 0,80. Des études comparatives avec les tests d ischémie myocardique fonctionnels ont validé cette valeur seuil en dessous de laquelle la lésion est responsable d une ischémie myocardique et au-dessus de laquelle on peut considérer que la lésion n est pas responsable d ischémie myocardique. Dans le premier cas, il est logique de proposer une revascularisation ; alors qu au-dessus de 0,80, un traitement médical devrait suffire [9]. Utilisations de la fractional flow reserve Indication de revascularisation chez le patient en angor stable On a vu plus haut que l ischémie scintigraphique était liée au pronostic ischémique et vital du patient. Il était important de valider la valeur seuil de la FFR sur le plan pronostique : lésions du TC : il a été montré sans ambiguïté qu une lésion du TC avec une FFR supérieure à 0,75 avait un excellent pronostic vital et ischémique sous traitement médical en dehors de toute revascularisation percutanée ou chirurgicale. Le taux d événements à trois ans n est que de 5 % [10] ; lésions intermédiaires : l étude DEFER est une étude randomisée, prospective et multicentrique, qui a évalué le pronostic de lésions intermédiaires FFR supérieures à 0,75, randomisées entre angioplastie et traitement médical [11, 12]. Les résultats à un, deux et cinq ans sont remarquablement homogènes et montrent un taux d événements moindre chez les patients dont la FFR est supérieure à 0,75 ayant bénéficié d un traitement médical (21 %) que chez les patients dont la FFR est supérieure à 0,75 revascularisés (30 %) et les patients dont la FFR est inférieure à 0,75 (70 %), et ce, avec moins de revascularisations itératives de la lésion cible (10 vs 13,6 vs 23,8 %). Cette étude DEFER valide de façon solide l intérêt pronostique de la FFR et l utilisation de ce concept dans le choix thérapeutique de revascularisation. Lésions pluritronculaires : l étude FAME publiée en 2009 s est intéressée, là aussi de façon randomisée et multicentrique, aux patients pluritronculaires [13]. Dans le groupe FFR, chaque lésion a bénéficié d une mesure de FFR avec une valeur seuil de 0,80 au-dessus de laquelle la lésion n était pas revascularisée. Moins de lésions sont revascularisées dans le groupe FFR, moins de stents utilisés pour, à un an, un statut fonctionnel équivalent et moins de décès, infarctus ou revascularisation. Cette étude valide de façon éclatante le rapport intime qu il existe entre le pronostic d une sténose et son retentissement fonctionnel ainsi que la sécurité qu ilyaànepasrevasculariser une lésion sans retentissement fonctionnel. Une sous-étude de FAME confirme l apport de la FFR par rapport à l angiographie, puisque pour les sténoses entre 50 et 70 % (donc intermédiaires), 35 % ont une FFR inférieure à 0,80 et nécessitent donc une revascularisation, pour les sténoses «serrées» entre 70 et 90 %, 20 % ont une FFR supérieure à 0,80 et n ont donc pas été dilatées, et il faut des sténoses supérieures à 90 % pour avoir une concordance parfaite entre sévérité FFR et angiographique. Ainsi, seuls 43 et 14 % des patients angiographiquement bitronculaires et tritronculaires le sont physiologiquement, ce qui n est évidemment pas sans conséquence sur le choix de la technique de revascularisation (pontage ou angioplastie) (Tonino et de Bruyne, TCT 2009). Évaluation de la qualité du stenting et de la revascularisation Àl heure où la prévention de la thrombose de stent est une cause nationale de la cardiologie interventionnelle, le développement de techniques d optimisation du stenting paraît incontournable. Une FFR supérieure à 0,96 a été corrélée à la bonne expansion des stents et à l application pariétale des mailles [14]. En 2002, Pijls et al. ont montré une relation presque inversement linéaire entre la FFR postangioplastie et le taux d événements à six mois ainsi qu entre la FFR et le pourcentage de sténose poststent [15]. Dans une étude prospective multicentrique, nous avons montré que l on pouvait obtenir une valeur supérieure à 0,95 dans 80 % des angioplasties et qu une fois sur deux, la FFR forçait à améliorer le résultat de l angioplastie qui paraissait pourtant correct en angiographie [16]. Évaluation des lésions coronaires en série Lorsque plusieurs sténoses siègent en série sur la même artère coronaire, il est toujours difficile d évaluer l impact de chaque rétrécissement sur l ischémie induite dans le territoire myocardique sous-jacent. En pratiquant un retrait progressif du guide pression pendant une hyperhémie stable, il est possible de sélectionner de façon objective la lésion qui doit bénéficier d une revascularisation (figure 4). Le retrait peut être répété pendant la procédure pour évaluer le résultat de ce qui a été fait et éventuellement la nécessité d autres gestes. Des formules mathématiques plus compliquées permettent de calculer une valeur de FFR pour chaque lésion, en prenant en compte l influence que chacune peut avoir sur l hémodynamique de l autre. On se rend compte ainsi que plus une sténose est serrée plus elle induit une sous-estimation hémodynamique des autres [17]. 250

Lésion B distale Lésion A proximale A B Figure 4. Retrait à vitesse constante du guide pression sous hyperhémie stable par perfusion intraveineuse d adénosine. L analyse du gradient de pression à différents niveaux anatomiques de l artère permet de déterminer le caractère fonctionnel ou non de lésions en séries. FFR post-infarctus Dans le contexte d une nécrose myocardique, deux questions se posent au cardiologue clinicien : la sténose résiduelle doit-elle être dilatée et les autres lésions éventuelles doivent-elles être traitées? Le concept de FFR est-il toujours valable? En fait, pour un même degré de sténose, la FFR est dépendante de la masse myocardique sous-jacente, ce qui valide le concept quelle que soit la taille de l artère évaluée. Dans le cas de l infarctus du myocarde, si la sévérité anatomique reste la même, la sévérité fonctionnelle sera dépendante de la masse de myocarde viable sousjacente. Pour la même valeur seuil de 0,80, il sera donc possible de poser ou non l indication de revascularisation de la lésion coupable [18]. Une même valeur de FFR > 0,80 traduit soit une lésion serrée sur un myocarde non viable, soit une sténose non significative sur un myocarde viable ou non viable, la sanction thérapeutique étant de toute façon la même, à savoir pas de revacularisation. En ce qui concerne les autres lésions (non coupables), la FFR reste stable quel que soit le délai de la mesure après l infarctus. Aide au traitement des bifurcations Le traitement de la branche secondaire d une bifurcation est toujours problématique. Les partisans d un stenting systématique s opposent à ceux d un traitement provisionnel ou optionnel qui semble avoir un meilleur pronostic Encore, faut-il déterminer le paramètre qui oriente le choix optionnel. Une stratégie guidée sur la FFR mesurée dans la branche secondaire après stenting de la branche principale permet de diminuer de moitié la nécessité d intervention sur cette dernière quand on compare avec ce qu aurait incité à faire l aspect angiographique. Il avait été déjà bien montré l absence de corrélation entre la sténose angiographique résiduelle et la valeur de la FFR mesurée dans la branche fille. L intérêt clinique serait limité s il ne se traduisait par un pronostic cardiaque à six mois identique à partir du moment où une FFR supérieure à 0,75 était mesurée après ou sans dilatation supplémentaire [19]. Impact médico-économique Plusieurs études prospectives ou rétrospectives, registres ou randomisées ont évalué l impact médico-économique de l utilisation de la FFR en tenant compte des coûts de consommables et des événements cliniques du suivi. Toutes concluent à un excellent rapport coût/efficacité en faveur de la FFR. Pirel et Rioufol ont montré, en particulier, que l utilisation de la FFR diminuait de 39 % le coût de la prise en charge du patient par rapport à une évaluation scintigraphique systématique et permettait de diminuer de 34 % le recours à d autres techniques d évaluation fonctionnelle myocardique [20]. Cette économie atteint 50 % sur un modèle américain d angor instable. Enfin, l étude FAME confirme que le choix fonctionnel des lésions à traiter permet là aussi une économie substantielle à un an. La FFR, le «couteau suisse» de la cardiologie interventionnelle On l a vu tout au long de cet article, la FFR permet d apporter une réponse rationnelle à de nombreuses questions de la 251

cardiologie interventionnelle moderne. C est la réponse naturelle au «tout médical» de COURAGE ou même au «tout chirurgical Syntax» ainsi qu au défi technologique incontournable des nouvelles techniques d imagerie cardiaque en coupe. Peu de techniques et de concepts ont été aussi rigoureusement et scientifiquement validés tant sur le plan du concept que sur l impact pronostique de l aide à la décision thérapeutique qu elle apporte. Il est dommage que le coût élevé et non remboursé du consommable en empêche une utilisation «normale». L utilisation de la FFR est citée dans les recommandations européennes déjà anciennes sur l angor stable (2007) et l angioplastie coronaire percutanée (2006). Les recommandations ACC/AHA l ont récemment réévalué à un niveau d évidence A. Malheureusement, l evidence based medicine se heurte, dans le cas là, à une réalité économique qu il est important de faire comprendre aux organismes payeurs et à nos tutelles. Conflit d intérêts : aucun. Références 1. 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