Syndrome de Turner: suivi à l âge adulte

Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Syndrome de Turner: suivi à l âge adulte Dr B. Donadille Pr S. Christin-Maitre Hôpital Saint-Antoine, Paris

Syndrome de Turner Fréquence: 1 sur 2500 naissances féminines Absence partielle ou totale du chromosome X Ullrich O. Z Kinderhkl, 1930 : fillette de 8 ans atteinte du syndrome d Ullrich-Turner Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991

Syndrome de Turner

Histoire d une vie... Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991

Histoire d une vie... (a) Ullrich O. Z Kinderhkl, 1930 : Première publication du cas d une fillette de 8 ans atteinte du syndrome d Ullrich-Turner Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991

Histoire d une vie... (a) Ullrich O. Z Kinderhkl, 1930 : Première publication du cas d une fillette de 8 ans atteinte du syndrome d Ullrich-Turner (b) Diplôme de fin d études secondaires à 19 ans Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991

Histoire d une vie... (a) Ullrich O. Z Kinderhkl, 1930 : Première publication du cas d une fillette de 8 ans atteinte du syndrome d Ullrich-Turner (b) Diplôme de fin d études secondaires à 19 ans (c) Études supérieures de chimie Travaille comme chimiste Pas de développement pubertaire, Otites à répétition, Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991

Histoire d une vie... (a) Ullrich O. Z Kinderhkl, 1930 : Première publication du cas d une fillette de 8 ans atteinte du syndrome d Ullrich-Turner (b) Diplôme de fin d études secondaires à 19 ans (c) Études supérieures de chimie Travaille comme chimiste Pas de développement pubertaire, Otites à répétition, Wiedemann HR et al. Am Med Genet 1991 (d) 60 ans, hypoacousie, pas de THS, Ostéoporose HTA, HVG, TSH= 9.2mU/l Caryotype 45X

Caryotypes : 4 % 4 % 16 % 9 % 46 % 45X 46Xi(Xq) Mos 45X 45X/46XrX Mos 45X Y+ 46delX 21 %

Syndrome de Turner Prise en charge multidisciplinaire ++ + - Rhumatologue - ORL - Gastroentérologue/Hépatologue - Néphrologue - Dermatologue - Stomatologue, orthodontiste - Chirurgien plasticien - Psychologue - Diététiciennes - Rôle des associations de malades++ AGAT

Syndrome de Turner Prise en charge multidisciplinaire ++ + Endocrinologue/gynécologue Cardiologue - Rhumatologue - ORL - Gastroentérologue/Hépatologue - Néphrologue - Dermatologue - Stomatologue, orthodontiste - Chirurgien plasticien - Psychologue - Diététiciennes - Rôle des associations de malades++ AGAT

Syndrome de Turner Prise en charge multidisciplinaire ++ + Endocrinologue/gynécologue Cardiologue - Rhumatologue - ORL Ac anti- - Gastroentérologue/Hépatologue Transglutaminases - Néphrologue - Dermatologue - Stomatologue, orthodontiste - Chirurgien plasticien - Psychologue - Diététiciennes - Rôle des associations de malades++ AGAT

Syndrome de Turner Prise en charge multidisciplinaire ++ + Endocrinologue/gynécologue Cardiologue - Rhumatologue - ORL - Gastroentérologue/Hépatologue - Néphrologue - Dermatologue - Stomatologue, orthodontiste - Chirurgien plasticien - Psychologue - Diététiciennes - Rôle des associations de malades++ AGAT

Pathologies endocriniennes Registres danois; Janvier 1984-Décembre 93 n=594 patientes porteuses du syndrome de Turner Gravholt CH et al. J Clin Epidemiol 1998 Bondy CA. J Clin Endocrinol 2007

Pathologies endocriniennes Registres danois; Janvier 1984-Décembre 93 n=594 patientes porteuses du syndrome de Turner Risque Relatif (IC 95%) Thyroïdites: 16.6 (3.4-48.5) Hypothyroïdie: 5.8 (1.2-16.9) Diabète de type 1 : 11.5 (5.3-22) Diabète de type 2 : 4.38 (2.4-7.7) Gravholt CH et al. J Clin Epidemiol 1998 Bondy CA. J Clin Endocrinol 2007

Pathologies gynécologiques Bondy CA. J Clin Endocrinol 2007

Pathologies gynécologiques Insuffisance ovarienne prématurée > 95 %. Début de puberté spontanée 30 %. Menstruations spontanées 2 à 5 %. Grossesses spontanées exceptionnelles. Bondy CA. J Clin Endocrinol 2007

Pathologies gynécologiques Traitement hormonal substitutif : A priori jusqu à l âge physiologique de la ménopause (51 ans)

Effet bénéfique vasculaire du THS 25 patientes dont 14 patientes Turner Âge moyen 31.9 (18-40 ans) 1 puis 2 puis 4 mg de 17β estradiol, chaque dose pendant 12 semaines Diminution significative de l épaisseur intima-media (p=0,001) Ostberg JE. Clin Endocrinol 2007; 66: 557

Risque de cancer du sein sous THS? 62 patientes avec un syndrome de Turner Faible dose d estrogènes oraux débutée entre l âge de 11-19 ans, suivie par une association estrogènes et progestatifs Durée moyenne de traitement : 28.6 ans Aucun cas de cancer du sein P Bôsze. N Engl J Med 2006; 355: 24

Turner

Histologie des gonades dans la monosomie X Apoptose accélérée des cellules germinales Modi et al, Mol Hum Reprod, 2003

56 enfants et adolescentes : 8 -> 19.8 ans 26% des patientes : présence de follicules

Turner et don d ovocytes: Turner (10% des dons d ovocytes): -> 50 % risque de grossesse compliquée -> 10 % des dissections sans FDR Am Society for Reprod Med. Fertil Steril 2005; 83:1074

Turner et don d ovocytes:

Turner et don d ovocytes: 2 décès en France en 2007 et 2008

Turner et don d ovocytes: 2 décès en France en 2007 et 2008 rapportés à l Agence de Biomédecine et au Collège N al des Gynécologues/ Obstétriciens Français par dissection aortique =>Création d un groupe de travail multi-disciplinaire pour optimiser l indication du don.

Turner et grossesse

Turner et grossesse 2009 : Recommandations vis-à-vis du bilan cardiovasculaire avant d autoriser une grossesse et du suivi pendant la grossesse

Pathologies cardiologiques

MORTALITE: 3,0 (2,7-3,4) (toutes causes/âges) Première cause: cause vasculaire (41%)

Turner et pathologies cardiaques Bicuspidie Coarctation aortique

Echographie IRM

20% d anomalies valvulaires aortiques 12% coarctation aortique MAIS suite à des analyses en IRM: 75% des patientes ont en fait une anomalie significative du système artériel (ou veineux) Matura LA. Circulation 2007; 116: 1663

Expérience du NIH n = 166 patientes sur 3 ans A = Aorte ascendante * = Artère pulmonaire droite -> = Aorte descendante Matura LA. Circulation 2007; 116: 1663

Critères diagnostic de la dilatation aortique: Chez l adulte: > 3,5 cm : aorte dilatée (2,8-3,2 cm?) > 5 cm: avis chirurgical spécialisé PNDS Syndrome de Turner, HAS 2008 Anévrysmes de l aorte thoracique, HAS 2006 Bondy CA. JCE&M 2007; 92(1): 10-25 Matura LA. Circulation 2007; 116: 1663

Critères diagnostic de la dilatation aortique: Chez l adulte: > 3,5 cm : aorte dilatée (2,8-3,2 cm?) > 5 cm: avis chirurgical spécialisé Syndrome de Turner: > 2 cm/m2: Aorte dilatée > 2,5 cm/m2: avis chirurgical spécialisé PNDS Syndrome de Turner, HAS 2008 Anévrysmes de l aorte thoracique, HAS 2006 Bondy CA. JCE&M 2007; 92(1): 10-25 Matura LA. Circulation 2007; 116: 1663

Haut risque de dissection aortique Traitement médical de l HTA +++ : - Béta-bloquants? - Inhibiteurs du récepteur AT II? (cf Marfan) Pearson GD. Circulation 2008; 12, 118 (7):785 Brooke BS. NEJM 2008; 358:2787 Eagle KA. Lancet 2008; 372:55

Carlson M. J Med Genet 2007; 44:745

Données en île-de-france: MATERIEL ET METHODES: 336 patientes Antécédents médico-chirurgicaux Poids, Taille : surface corporelle Analyse du dernier compte-rendu d imagerie cardiaque: - Caractéristiques des valves - Diamètres de l aorte proximale

Données en île-de-france: Etude de l état cardio-vasculaire des patientes de la cohorte CRMERC en 2009:

Antécédent de chirurgie : 17 % 9 % 22 % 52 % Coarctation Bicuspidie/valves Dilatation Aorte Autres 17 cas / 233 (7,3 %) de chirurgie cardiovasculaire 1 cas / 336 de dissection aortique à l âge de 29 ans

Coarctation: age à la détection Au total:.16 cas (6,9%). en moyenne à 9,5 ans

Bicuspidie: age à la détection Au total:.49 cas (21,1%). en moyenne à 19,1 ans

La dilatation aortique: Diamètre de l aorte proximale en valeur absolue: 13/233 (5,6%) des cas ont une dilatation >3,5 cm et 30/233 (12,8%) des cas ont une dilatation >3,2 cm

La dilatation aortique: Diamètre de l aorte proximale en valeur absolue: 13/233 (5,6%) des cas ont une dilatation >3,5 cm et 30/233 (12,8%) des cas ont une dilatation >3,2 cm Diamètre de l aorte proximale rapporté à la surface corporelle: 90/233 (38 %) des cas ont une dilatation aortique >2 cm/m2

Corrélations: Le caryotype 45X est significativement lié à la: dilatation aortique (p= 0,0009) bicuspidie aortique (p= 0,007) La bicuspidie aortique est significativement liée à la présence d une dilatation aortique (p< 0,001): Les patientes avec une bicuspidie ont eu plus fréquemment (62,5 %) une dilatation aortique que celles sans bicuspidie (31,3%).

Au total: Large cohorte de patientes (n=233)

Au total: Large cohorte de patientes (n=233) 124 cas (53 %): pas d anomalie détectée

Existe-t-il un impact de la GH? Etude prospective sur les paramètres cardiaques en IRM: 31 cas : 21 ans, 1m63, 6-24 mois d arrêt GH 23 témoins sains Pas d hypertrophie ventriculaire, fonction et volumes ventriculaires comparables => Pas d impact de la GH sur les paramètres ventriculaires des patientes Van der Berg J. J Clin Endocrinol 2008; 93:2553

Quelle surveillance après GH? Etude ouverte post-marketing Genentech 5229 patients avec syndrome de Turner = 9,5% du total des patients traités par GH sur 20 ans 442 rapport d effets indésirables dont 117 graves 10 cancers => Pas d impact du traitement par GH chez les patientes avec un Turner vs d autres patientes sous GH. Bolar K. J Clin Endocrinol 2008; 93:344

Syndrome de Turner 1 consultation tous les 6-12 mois Bilan tous les 5 ans? Anticorps anti- Transglutaminases avec dosage pondéral des IgA

Syndrome de Turner 1 consultation tous les 6-12 mois Bilan tous les 5 ans?! Anticorps anti- Transglutaminases avec dosage pondéral des IgA

Pour plus d informations: GUIDE - Affection de longue durée Syndrome de Turner Protocole national de diagnostic et de soins

Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance Robert-Debré (Pr J. Léger) Armand-Trousseau (Pr Y. Lebouc) Necker (Pr M. Polak) St Antoine (Pr P. Bouchard) Salpétrière (Pr F. Kutten) Bicêtre (Pr P. Chanson)