Les facteurs de croissance en oncologie thoracique Stéphanie LOZANO 17 10 2008
Toxicité hématologique de la chimiothérapie Toxicité limitante Concerne de nombreux cytotoxiques Touche toutes les lignées (GR, GB, plaquettes) Peut mettre en jeu le pronostic vital
Les facteurs de croissance Lignée blanche : facteurs de croissance des granulocytes (CSF) Lignée rouge : agents stimulant de l érythropoièse (ASE) Plaquettes :???
Les facteurs de croissance granulocytaires
Neutropénie : classification OMS Grade OMS Taux de PNN (109/L) Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 2 1,5 1,9 1 1,4 0,5 0,9 < 0,5 Neutropénie sévère < 0,5 Durée de la neutropénie : courte 7 jours longue > 7 Durée de la neutropénie : courte 7 jours, longue > 7 jours
Neutropénie fébrile Taux de PNN < 0,5 x 10 9 / L associé à une élévation de la température corporelle : Une seule détermination > 38,3 2 dé i i l 38 2 déterminations ou plus 38 sur une période de 12 heures
Facteurs de risque de survenue d un épisode fébrile Profondeur et durée de la neutropénie Facteurs liés au terrain : Âge Indice de Karnofski Comorbidités Autres facteurs : Présence d une mucite Présence d une VVC
Facteurs de croissance granulocytaires A qui en donner? Quand les donner? Comment les donner?
Facteurs de croissance granulocytaires A qui en donner? A tout le monde : NON!! En fonction de la maladie : Projet curatif / palliatif Respect de la dose intensité En fonction de la chimio : Risque de neutropénie fébrile En fonction du patient : Age Comorbidités Sepsis
Facteurs de croissance granulocytaires En fonction de la maladie? Projet curatif : CBPC localisélisé CBNPC (néo)adjuvant CBNPC de stade IIIB RT-CT Concept de dose intensité
Facteurs de croissance granulocytaires Concept de dose intensité ité Dose intensité : Augmenter le dose de chimio / cycle Dose densité : Chimio accélérée Raccourcir l intervalle entre les cycles Résultats dans les CBPC : Résultats dans les CBPC : Pas d amélioration de la survie ni des taux de réponse Augmentation de la toxicité
Facteurs de croissance granulocytaires En fonction de la chimio? Risque de neutropénie fébrile? Quels protocoles?
Recommandations de l EORTC 2006
Chimiothérapies à risque dans le cancer bronchique CBPC : PE : 10 à 20% Topotecan : CBNPC : Carboplatine/Docetaxel > 20% CDDP/Vinorelbine : étude ANITA 12,5% de NF CDDP/Gemcitabine : < 10% Carboplatine > CDDP
Chimiothérapies à risque dans le cancer bronchique Et les nouvelles molécules? l Bevacizumab : Étude ECOG (Sandler) Bras Carbo/Paclitaxel/bevacizumab : 25,5% 5% de neutropénie grade 4 Bras Carbo/Paclitaxel : 16% Cetuximab : Etude Flex Bras CDDP/Vinorelbine/Cetuximab 22% de NF Bras CDDP/Vinorelbine 15% de NF
Facteurs de croissance granulocytaires Quand les donner? Prophylaxie primaire Pas en systématique Si risque de neutropénie fébrile > 20% Si ATCD de chimio ou RTE osseuse étendue, neutropénie initiale, envahissement médullaire Si projet curatif Si alternative égale de chimio, préférer celle qui ne nécessite pas de CSF
Facteurs de croissance granulocytaires Quand les donner? Prophylaxie secondaire Recommandé si ATCD de neutropénie fébrile MAIS réduction de la dose ou concession temporelle sont une alternative raisonnable En curatif Pas d indication dans neutropénie sans fièvre Pas en routine dans les NF sauf neutropénie longue et profonde, sauf facteurs pronostiques péjoratifs ou haut risque de complications
Facteurs de croissance granulocytaires Quand les donner? Et laradiothérapie? Pas de recommandation À éi éviter si radiochimiothérapie, i hé i en particulier si irradiation médiastinale
Facteurs de croissance granulocytaires en pratique Administration entre 24 et 72 heures après la chimio par voie sous cutanée Molécules : Filgrastim = Neupogen 30/48, 1/j pdt 5 jours Lenograstim = Granocyte 13/34, 1/j pdt 5 jours Pegfilgrastim = Neulasta 6mg, 1 seule injection à J2 (cycle de 3 semaines) ou J9 (cycle avec J1,J8)
Agents stimulants t de l érythropoièse ASE
Anémie et cancer bronchique Multiples l causes La chimiothérapie Carences nutritionnelles : fer, folate, vitamine B12 Saignement visible ou occulte Inflammation Envahissement médullaire Insuffisance sance rénale Radiothérapie osseuse étendue
Agents stimulant de l érythropoïèse Faut-il faire un bilan spécifique? Effets sur la survie? Quels sont les effets secondaires? Quand débuter le traitement? Quel est le taux cible à atteindre? Quelles doses, comment adapter les doses? Pendant combien de temps? Faut-il associer du fer? Peut-on les utiliser en dehors de la chimiothérapie?
Agents stimulant de l érythropoïèse Le préalable!!! Examen clinique indispensable Biologie : Carence en fer Fer, ferritine Transferrine Coefficient de saturation de la transferrine >30% Récepteurs solubles à la transferrine Folates Vitamine B12
ASE et survie Bohlius et al, JNCI 2005
ASE et survie 108(0991 1,08 0,99-1,18) 18) Bohlius et al., JNCI 2006
ASE et survie Critères d inclusion : Absence de chimiothérapie depuis plus de 2 mois Aucun patient n a bénéficié d une chimiothérapie pendant le traitement par Epo Contexte de prise en charge palliative et non de chimiothérapie de première ligne!!!
ASE et thrombose 167[135-2 1,67 [1,35-2,06] Bohlius et al., JNCI 2006
ASE et survie Risque élevé de thrombose lorsque prescription avec des taux cible d Hb trop élevés Effet négatif surla survieégalement lorsquetaux cible élevés et prescription en dehors des guides des bonnes pratiques d utilisation
Quand débuter les ASE? Possibilité de débuter entre 9 et 11 g/dl Taux cible de 12 g/dl *= selon symptomatologie clinique EORTC (1) SOR (2) NCCN (3) ASCO (4) Taux d'initiation 9g/dl < Hb < 11g/dl Hb* < 12 g/dl Hb* < 11 g/dl Hb 10g/dl Hb* < 12 g/dl Hb* < 12 g/dl Taux d Hb cible 12-13 g/dl 12 g/dl ou + 2 g/dl 12 g /dl 12 g/dl ou + 2 g/dl
Quelles molécules? Posologies? Epoetin α : EPREX E 150 UI/kg x3/semaine 450 UI/kg/semaine : 40 000 UI / semaine Epoetin β : NEORECORMON30 450 UI/kg/semaine : 30 000 UI / semaine Darbepoetin : ARANESP 2,25 µg/kg/semaine : 150 UI 500 µg/3 semaines : 500 UI
Faut-il adapter les doses? Objectif atteint à 4 semaines Maintien de la même posologie Si Hb < 1g/dl à 4 ou 6 semaines s Doubler la posologie Si Hb > 1g/dl en 2 semaines Baisser la dose de 25 à 50% Si Hb > 12 g/dl Arrêt du traitement Reprise si chute de l Hb en diminuant de 25% Si Hb < 1 g/dl à 8 semaines Arrêt définitif du traitement car inefficace
Faut-il donner du fer? En cas de carence avérée uniquement Comment le donner? Par voie orale Peu efficace Souvent mal toléré Par voie parentérale Meilleure solution
ASE en pratique Evoquer et corriger d autres causes d anémie : anémie souvent multifactorielle t i ll Evaluer le statut en fer : substitution i parentérale si nécessaire Une seule indication : réduction des besoins transfusionnels chez le patient anémique sous chimiothérapie
ASE en pratique Jamais en dehors de la chimiothérapie Jamais avec la radiothérapie exclusive Jamais en prévention : effet délétère sur la survie et majoration du risque thrombo-embolique Surveillance et adaptation de la posologie
Les facteurs de croissance hématopoïétiques Efficacité ité largement démontrée é Amélioration de la qualité de vie Prescription raisonnée : éviter les attitudes systématiques «Anémie = ASE» «Neutropénie = CSF» Evaluation rapport Bénéfice / Risque Intégrer dans la décision : le patient, la maladie, la chimio, le projet thérapeutique