Nouveaux AntiCoagulants par Voie Orale Dr. François PAPON 27 juin 2013
Limites des traitements anticoagulants standards
«Nécessité» nouveaux anticoagulants
Objectif; se rapprocher de l antithrombotiqueidéal STV 2011; 23, n 1: 8-17 (3) Voie orale, 1 prise/j Rapport Bénéfice / Risque élevé = Grande efficacité sur réduction ETE et faible taux d événements hémorragiques Inhibition des facteurs de coagulation libres et liés au caillot Réponse anticoagulante et cinétique prédictibles Délai d action rapide et fenêtre thérapeutique large Effet rapidement réversible Pas d ajustement de posologie et pas de surveillance biologique Faible interaction / aliments, médicaments, protéines Élimination rénale non exclusive Existence antidote Coût acceptable
STV 2012; 24, n 3 : 133-42 NAC Origine synthétique Per os Action rapide évitant souvent un traitement héparinique préalable Meilleur stabilité métabolique sans contrainte d une fenêtre thérapeutique étroite Dose fixe sans nécessité d une surveillance biologique régulière Cibles directes; thrombine et F X activé Les plus avancés sont les inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine ou du facteur Xa Anti II: Dabigatran(Pradaxa) Inhibition directe et réversible de la thrombine libre et liéeau thrombus (non accessible au complexe héparine-atiii) Anti Xa; Rivaroxaban(Xarelto) Inhibition directe réversible et hautement sélective du F Xaen particulier dans sa forme liée au complexe prothrombinase(qui est le seul responsable de l activation de la prothrombine en thrombine)
CIBLES Phase initiation Exposition Facteur Tissulaire lors lésion vaisseau et activation FVII (FVIIa) Activation FX et génération faible quantité de thrombine (IIa) Phase amplification et propagation activation plaquettaire et facteurs coagulation (Va et VIIIaXIaet IXa) Formation du cplxe prothrombinase (FXaet FVa) >>>génération massive de thrombine CIBLE NAC = F Xaet Thrombine
Principales caractéristiques Propriétés Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Dabigatran Pradaxa Cible Facteur Xa Facteur Xa Facteur IIa Administration Orale Orale Orale Prodrogue non non oui Biodisponibilité > 80% > 50% 6% Pic action 3h 3h 3h Demi-vie 7 à 11h 8 à 14h 14 à 17h Fréquence adm 1/j 2/j 1 à 2/j Interaction inhib CYP3A4 et P- glycoprot inhib CYP3A4 et P-glycoprot inhibpompe protons Elimination rénale 66% rénale 25% rénale 80%
1ères AMM Prévention MTEV en chirurgie orthopédique majeure PTH et PTG Rivaroxaban XARELTO : 10 mg/j 6 à 10 h après intervention Dabigatran PRADAXA : 110 mg 1 à 4h après acte chirurgical puis 220 mg/j Dose plus faible pour sujet âgé et IR (75 mg et 150 mg) Apixaban ELIQUIS 2,5mg 2 fois par jour 12 à 24h après chirurgie
2 AMM récentes pour rivaroxaban (Xarelto) Prévention AVC et embolies systémiques chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteurs de risque tels que : insuffisance cardiaque congestive, HTA, âge >ou= à 75ans, diabète, antécédent d AVC, ou AIT Pour la prévention dans la FA : 2 dosages 20 mg/j 15 mg/j si IR modérée à sévère (Clcrde 15 à 49ml/min) Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives sous forme de TVP et embolie pulmonaire suite à une TVP aiguë chez l adulte Pour le traitement TVP et prévention secondaire 15 mg 2 fois /j pendant 3 semaines Puis 20 mg /j après et durée à évaluer 15 mg en cas IR modérée à sévère (Clcrde 15 à 49ml/min)
1 AMM récente pour Dabigatran (Pradaxa) Prévention AVC et embolie systémique chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associé à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : ATCD AVC, AIT ou embolie systémique Fraction éjection ventriculaire G < 40% Insuffisance cardiaque symptomatique Age > ou = 75 ans Age > ou = 65 ans avec diabète, HTA ou coronaropathie 2 dosages 150 mg x 2/j 110 mg x2/j Patients > 80 ans Patients avec risque hémorragique augmenté Patients traités par vérapamil Patients entre 75 et 80 ans avec faible risque TE mais risque hémorragique élevé Patients avec troubles digestifs
AFSSAPS 2012
Anti-IIa ou anti-xa dans la Fibrillation Atriale STV Mini-revue 25; n 1, janvier-février 2013 Alternative Warfarine dans le cadre FA (Résumé des différents essais rapportés à ce jour) Dabigatran(150 mg x 2/j) Efficacité supérieure dans la réduction du risque ischémique cérébral et artériel périphérique Risque de saignement majeur similaire Mortalité totale numériquement plus faible Rivaroxaban(20 mg/j en 1 prise) Pas inferieur dans la réduction du risque d ischémie cérébrale et d embolie artérielle périphérique Pas de différence dans le risque de saignement majeur ou de saignement cliniquement pertinent Mortalité totale similaire Apixaban(5 mg x 2/j) en attente AMM Supérieur dans la prévention du risque ischémique cérébral et des embolies systémiques Réduit de façon significative les saignements majeurs Taux de mortalité plus faible Ces 3 NACO réduisent de façon significative les hémorragies intracrâniennes
Nouveaux anticoagulants et biologie Tests de coagulation (TP, TCA ) Perturbés même aux doses préventives Variabilité interindividuelle forte (et intra individuelle j/j) Pas de corrélation concentrations circulantes et TP ou TCA TP et TCA non utilisables / quantifier dabigatran et rivaroxaban INR «Is Not Recommanded» Connaître traitement et heure dernière prise Développement de tests spécifiques Non développés au cours études cliniques: «pas besoin» Dabigatran; temps de thrombine dilué en plasma normal Rivaroxaban; test anti Xa Dosage des concentrations circulantes possible Seuil de concentration assurant la sécurité hémostatique non connu >>> nécessité de dosages spécifiques dans le cas de complication clinique
Quelle surveillance biologique? Pas de surveillance biologique en pratique courante Doses fixes Balance favorable sur risque hémorragique Effet sur les tests de coagulation classiques Dépendants des réactifs Imprécis Nécessité surveillance spécifique Tests adaptés pour mesurer concentrations Problème détermination zones thérapeutiques A ne faire que dans certaines situations En cas de saignements En période pré et post-opératoire: chirurgie ou procédure invasive Pour vérifier observance Problème; on ne sait pas (vraiment) Quel est le seuil de concentration assurant la sécurité hémostatique? Quelle est la concentration (résiduelle) attendue?
RIVAROXABAN XARELTO (GEHT oct. 2012) Inhibiteur direct et puissant F Xa libre ou lié au sein du complexe prothrombinase Évaluation fonction rénale Cockroft Expression du TQ en INR à bannir Concentration plasmatique/situations à risques Concentration résiduelle compatible avec réalisation geste invasif de l ordre de 30 ng/ml Test spécifiques uniquement labo spécialisé CHU (HN) Cres (rech surdosage); peu de données Patient traité à 20 mg/j Cmax = 215 ng/ml (22-535) Cres 31 ng/ml (6-239) Grandes variabilités interindividuelles
DABIGATRAN etexilate PRADAXA (GEHT mars 2013) *inhibiteur compétitif, sélectif, rapide et réversible de la thrombine(activité anti IIa) libre ou liée au caillot *Évaluation fonction rénale Cockroft *Expression du TQ en INR à bannir *Concentration plasmatique /situations critiques; seuil 30ng/ml(seuil proposé) *Test spécifiques uniquement labo spécialisé CHU (HN)
DOSAGES spécifiques Uniquement disponibles CHU: Réactifs Hyphen non utilisables en routine Non liés automates (développement parallèle) Kits commerciaux «pas avant fin 2013» Pas d approche économique Hors nomenclature Interférences: Hb, Bili, TG, Héparines (HNF et HBPM) Pas de consensus scientifique Intérêt? Pas de zone thérapeutique définie Pas de seuil hémorragique défini
Prescription des AOD Recommandations établies pour AVK et HBPM ou Arixtra Pas de recommandations / NACO Nécessité d une approche pragmatique Chez quels patients les prescrire Comment faire les relais Comment gérer période péri opératoire et complication hémorragique
Sélection patients Pour garder les AVK Patients bien équilibrés: INR stable Patients avec insuffisance rénale sévère Patients avec problème compliance? Cf abs de test et nécessité de contrôler observance Pour AOD Patients très difficiles à équilibrer Interactions médicamenteuses INR instables Nouveaux patients
CI communes CI et Précautions d emploi Saignement, troubles de l hémostase ou lésion susceptible de saigner Atteinte hépatique associée à une coagulopathieet/ou un risque hémorragique CI en cas insuffisance rénale <30 ml/min (dabigatran) <20 voire 15 ml/min (rivaroxaban) CI chez la femme enceinte Dabigatran CI spécifiques : Antifongiques (Kétonazole, itraconazole) Ciclosporine ou Tacrolimus Dronedarone, Quinidine Antiprotéase Précautions emploi : amiodarone, rifampicine, vérapamil
Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses communes : Agents antiplaquettaires : clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, Antifongiques azolés: kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole Anticonvulsivants inducteurs : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital Antibactériens : rifampicine, clarithromycine Plante : millepertuis (Hypericum perforatum ou St John s Wort) Inhibiteurs de protéases : ritonavir, AINS : tous (ibuprofène, naproxène, diclofénac, ) y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (célécoxib, étoricoxib, parécoxib ) Aspirine : quelle que soit l indication et la dose Interactions médicamenteuses spécifiques au dabigatran: Antiarythmiques: amiodarone, dronédarone, quinidine, vérapamil Médicaments de la transplantation : ciclosporine, tacrolimus Ne pas oublier les médicaments pris en automédication, notamment l aspirine, l ibuprofène, le kétoprofène
Risque hémorragique Globalement similaire aux AVK Comparaison avec Warfarine uniquement Pas d étude / fluindione(previscan) ou acénocoumarol(sintrom) Risque hémorragies gastro-intestinales plus élève intracrâniennes moins élevé Situations pouvant majorer risque hémorragique Patient âgé Insuffisance rénale Faible poids corporel <50kg Interactions médicamenteuses Pathologies ou interventions à risque hémorragique particulier
Relais / AVK Relais AVK AOD Début du traitement si INR < ou = à 2 (Dabi) <ou = 3 (Riva) Relais AOD AVK situation assez compliquée car tenir compte délai efficacité AVK (5 à 10j) et donc chevauchement des 2 traitements demi vie différente des AOD chez patients avec fonction rénale normale ou perturbée INR non utilisable Le plus simple arrêt AOD et relais par AVK et HBPM ou Arixtra Ou suivre indications données par labo pour chaque produit
AFFSAPS
Relais / Héparines Relais traitement HBPM ou Arixtra AOD Commencer entre 0 à 2h avant heure prévue administration Si HNF au moment arrêt perfusion Relais AOD traitement HBPM ou Arixtra Commencer première dose à l heure de prise de AOD
Problème de réversibilité Aucun antidote Dabigatran Dialysable ou adsorbtion par charbon Plasma frais ou Kanokad (concentré FII, VII, X et IX) FEIBA(concentrés de F VitKdépendants activés)ou Novoseven (FVII activé) Rivaroxaban Non dialysable Kanokad FEIBA ou Novoseven Prise en charge des patients avec des saignements majeurs ou menaçant le pronostique vital Expérience clinique limitée T1/2 d élimination courte mais pas suffisamment pour éviter les effet s graves en cas d hémorragie majeure et il n existe pas d antidote De ce fait il est proposé Arrêt traitement par anticoagulant oral Orienter vers un service spécialisé Réaliser une dialyse en cas de Traitement par dabigatran
Exemple de protocole d arrêt P Sie Annales Françaises Anesthésie et Réanimation 2011 :645-650 AOD : anticoagulant oral direct A J B -5 Dernière prise AOD -4-3 Dernière prise AOD -2-1 Intervention J0 Intervention Reprise AOD +2 +1 Prévention MTEV +3 HBPM ou HNF à dose curative en cas de risque thrombotique élevé HBPM ou HNF à dose curative puis reprise AOD suivant risque hémorragique A : acte invasif à faible risque hémorragique B : acte invasif à risque hémorragique modéré ou élevé Aucun chevauchement autorisé entre les deux anticoagulants en pré ou post-opératoire
Chirurgie ou actes interventionnels non programmés Heure de la dernière prise doit être connue Si chirurgie hémorragique; retarder au maximum
Information patient début traitement et suivi Informer sur indication, posologie, effets indésirables, risque interactions médicamenteuses, signes évocateurs saignements, signaler traitement Expliquer risque oubli dose Conseiller carte Orienter vers documents Programmer suivi Signes cliniques hémorragiques ou troubles digestifs Fonction rénale et NFP : 1 fois par an ou en situations à risque Niveau anticoagulation dans certaines situations
Les 10 commandements avant la prescription d un nouvel anticoagulant STV 2012 24,n 6: 261-5 Indications de chaque molécules / AMM Posologies Fonction rénale; avant et suivi Filière médicale doit être formée; médecin generaliste, biologiste, spécialiste, dentistes, pharmaciens, IDE Absence de contrôle biologique Absence d antidote Avis spécialisé en cas de geste hémorragique Ne pas occulter le risque hémorragique; association a risque (antiagrégant plaquettaires), âge, comorbidité Ne pas banaliser les gestes vulnérants simples; IM, infiltrations, avulsions dentaires Traitement «classique» AVK, HNF, HBPM, fondaparinux garde encore ses indications propres
En Pratique Demi-vie courte Avantage pour limiter risque de saignements Mais nécessite une bonne compliance(oubli de 2 ou 3 doses inefficacité anticoagulation) Attention aux interactions avec médicaments Respect strict des CI Pas de surveillance biologique systématique mais possibilité de tests adaptés Prudence avec associations AINS et antiagrégants Problèmes réversibilitéde l effet anticoagulant (chirurgie urgente ou saignements majeurs) en l absence d antidotes Proposition de stratégies Avant mise en route traitement (surtout chez sujets > 75 ans) TP TCA NF Plaquettes Evaluation fonction rénale (Clcr) et fonction hépatique Education patient Pour diminuer la non observance Pour expliquer effets secondaires, interactions médicamenteuses Suivi régulier du patient et surtout Clcr
Alertes et modifications du message 2011: notifications de cas mortels d hémorragie en provenance du japon Oct. 2011: CHMP de l EMA; modification RCP-fonction rénale 6 nov. 2011: base de données EudraVigilance 256 rapports spontanés de cas d hémorragie grave avec issue fatale sous Pradaxa. 21/256 dans l UE 14 nov. 2011 / AFP Le Monde; L anticoagulant Pradaxa de Boehringer Ingelheimest lié à 260 décés«suspects» N ENGL J MED ANSM; Pradaxacontre indication chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant
Références Bibliographiques Sang Thrombose Vaisseaux 2013; 25, n 1 : 19-33 2012; 24, n 3 : 133-42 2011; 23, n 1: 8-17 AFSSAPS 2012 GEHT (SFH) Rivaroxaban(octobre 2012) Dabigatran(mars 20013) www.novabio.fr