Gestion des infections opportunistes virales au cours des traitements immunosuppresseurs et anti-tnf-alpha

Gestion des infections opportunistes virales au cours des traitements immunosuppresseurs et anti-tnf-alpha L.Essaadouni, FZ. Haounou, M. Zahlane Viémes journées des MICI Marrakech le 19-04-14

L infection opportuniste? Infection par un germe peu ou pas de pouvoir pathogène habituellement OU Infection par un pathogène standard mais dont la sévérité et/ou la fréquence sont majorés par le terrain immuno-déprimé Difficulté diagnostique Gravité SYMMERS. 1965.

Quelles molécules? Les immunosuppresseurs: Azathioprine, cyclophosphamide, methotrexate, Leflunomide, cyclosporine, A mycophenolique Les corticoïdes Les biothérapies - Anticytokines (anti TNF, anti IL1, anti IL6) - Anti cellules (rituximab, abatacept, ITK)

Actions des immunosuppresseurs

Objectifs Connaître les facteurs de risque d infections au cours des traitements immunosuppresseurs Diagnostiquer et traiter les infections par le virus d'epstein-barr, CMV et varicelle/zona chez les patients sous immunosuppresseurs Deux questions: faut-il arrêter le ttt IS? Peut-on le reprendre et si oui quand? Vaccins indiqués

Facteurs de risque d infection

Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease Cases patients with IBD and infection. Controls patients with IBD and no infection. Opportunistic infection definition: viral, fungal, bacterial Toruner M; Gastroenterology 2008

Types d infections

Tous les immunosuppresseurs utilisés dans les MICI sont associée à un risque accru d'infection. Toruner M; Gastroenterology 2008

Le risque d'infection opportunistes augmente avec la nombre d immunosuppresseurs Toruner M; Gastroenterology 2008

Une maladie grave, l importance de l'immunosuppression sont les risques facteurs d'infection chez les patients porteurs d une maladie de Crohn Lichtenstein. Clinical Gastroenterologyand Hepatology, 2006

Anti-TNF : augmentation du risque d infections sévères dans les 90 premiers jours Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007 Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007

Cas clinique n 1 Mademoiselle MD, âgée de 25 ans Maladie de Crohn Sous Azathioprine Examen clinique: Fièvre à 40, adénopathies cervicales, lenticulaires, une pointe de rate NFS: hyperlymphocytose à 4000/mm3, plaquettes: 120000 Cytolyse hépatique modérée

Frottis sanguin

La proportion des patients séropositifs pour l Epstein Barr Virus augmente avec l âge Guthery et al. Transplantation. 2002

L évolution de l infection à EBV Asymptomatique Pharyngite Mononucléose infectieuse Auto anticorps Anomalies biologiques: cytopénies, cytolyse Lymphoprolifération

Pathogénie de l infection à EBV

Normal response to EBV infection or reactivation EBV infection active Infection becomes latent Lymphoprolifération Cytotoxic T cell response is turned off Cytotoxic T cell response Controlled lymphoprolif eration

Absence of a T cell response to EBV leading to incontrolled lymphoproliferation EBV infection active Infection becomes latent Lymphoprolifération Cytotoxic T cell response is turned off Cytotoxic T cell response Controlled lymphoprolif eration

La clinique classique Asthénie Fièvre 38 C Angine Présentation clinique Adénopathies - Splénomégalie Exanthème morbilliforme (10 %) Evolution bénigne Guérison spontanée en 3 à 4 semaines Convalescence (asthénie) prolongée Implication dans le syndrome de fatigue chronique

Anomalies hématologiques Anémie hémolytique à Coombs positif, Purpura thrombopénique, Cryoglobulinémie, Hémato-phagocytose

EBV et immunodéprimé Transplantés : Lymphoprolifération (0.5 à 7 %) associée à l EBV, délai variable VIH : Lymphomes à haut grade de malignité Lymphome cérébral presque toujours associé à EBV Leucoplasie chevelue de la langue = réplication de l EBV au niveau de l épithélium

. Risk of Lymphoma in Patients with Inflammatory Bowel Disease: cesame study 2009

Diagnostic

- Réduire ou arrêter les IS - Infection grave: ganciclovir ou foscarnet - Un avis spécialisé si syndrome lymphoprolifératif - L'arrêt du traitement immunosuppresseur peut entrainer la régression spontanée de EBV lymphoprolifératif En l'absence de régression spontanée après l'interruption de la progression des IS: Rituximab, chimiothérapie

Infection à CMV Plus fréquente dans la RCH que dans la maladie de Crohn Plus fréquente dans les formes sévères et corticorésistante (entre 19 et 60%) Age > 65ans Femme Corticoïdes, immunosuppresseurs Mimer une poussée Etre à l origine d une résistance au traitement Responsable d un taux élevé de mortalité et de colectomie Lawlor Kaufman HS,. Dis Colon Rectum 1999 Inflamm Bowel Dis 2010

Physiopathologie de l infection à CMV PRIMO-INFECTION Transfusion Allogreffe Transmission aéropharyngée sexuelle mère-enfant Virémie Dissémination aux organes cible (Tissus glandulaires) REINFECTION REACTIVATION Sang, greffon Stimulation allogénique immunodépression cellulaire Excrétion virale : larmes salive urines sperme sécrétions cervicales LATENCE Cellules endothéliales Moëlle Monocytes

Infection a CMV: Infection à CMV Latente : Intégration du génome du CMV sans réplication active Active : Réplication dans le sang ou dans les organes cibles ou augmentation des anticorps. Maladie CMV : Infection a CMV infection et signes cliniques incluant fièvre, leucopénie et atteinte viscérale (incluant le colon)

Infection à CMV X.Roblin, Am J Gastro 2011

Outils du Diagnostic direct Technique Prélèvement Sensibilité Quantification virale Examen cytologique Examen direct Culture Tissus + + Non Non Classique 7-21 jours Rapide (Immunofluorescence ou immunocytochimie) 24-48 h Tissus Liquides biologiques Leucocytes ++ Conservation des souches ++ Non Semiquantitatif Antigénémie pp65 Leucocytes ++ Quantitatif PCR Tissus Liquides biologiques Leucocytes Plasma +++ Qualitative Ou quantitative Selon méthode

Traitement: Moyens Ganciclovir 5mg/kg toutes les 12h par voie IV pendant 3 à 5 jours Relais par Valganciclovir 900mg/12h per os Durée du traitement en fonction de l évolution de la charge virale et de la réponse clinique Si contre indication : Foscarnet 90 mg/kg toutes les 12h par voie IV pendant 3 à 6 semaines

Traitement: indications Absence de rémission ou rechute et Infection active : CMV DNA >5,000 copies/ml dans le plasma ou 25,000 copies/ml dans le sang total. Et/ou Inclusions a CMV sur les biopsies coliques.

ECCO guidelines No need to screen asymptomatic patients. 2. Look for CMV prior to enhancing immune suppression. 3. Colonic biopsy tissues specimens are preferable. 4. Consider stopping immune suppression in severe colonic CMV 5. Stop immune suppression in systemic CMV infection.

Varicelle/zona Annals of the Rheumatic Diseases 1995;

Plus fréquente et plus grave en cas d immunodépression Atteintes systémiques et locales graves Mortalité et morbidité +++ Traitement: Aciclovir, valaciclovir, Famciclovir Arrêt des IS Reconduction des IS? Prophyaxie?

Risque de reactivation d infections VZV*: les données du registre RABBIT

Résultats(1)

VZV : Résultats (2)

Evolution VZV : Résultats (3) Traitement antiviral: 21 cas (87.5%) Hospitalisation: 11 cas (45.8%) Arrêt anti-tnf: 22 cas sur 24 au moment du zona (1 cas déjà arrêté avant) Suivi moyen 35.3 mois et 23 guéris à cette date 1 cas a présenté 2 récidives (M7, M 29) malgré prophylaxie antivirale (réintroduction adalimumab 5 mois après 1ère récidive)

Prevalence of skin warts at physical examination in IBD patients with azathioprine treatment compared to IBD patients without azathioprine. AZA+: Aliment Pharmacol Ther2008

Varicelle/zona: Recommandations Au moment du diagnostic de MI: Les patients qui n'ont pas d ATCDS de varicelle ou de zona doivent être testés pour IgG antivzv Les patients séronégatifs devraient être vaccinés au moins 3 semaines avant le début des IS Après vaccination l IS ne peut être administré que 3-6 mois après Les patients séronégatifs devraient recevoir une prophylaxie post-exposition en temps opportun. ATCDS de Kératite?

Bilan pré-thérapeutique Interrogatoire et examen clinique Atcds infectieux: varicelle, zona, herpès, candidoses Tuberculose: primo-infection, maladie, contage Recueil des atcds vaccinaux Date du dernier frottis, vaccination HPV? Eliminer une infection active Évaluation état bucco-dentaire: Porte d entrée infectieuse+++

Bilan pré-thérapeutique Hémogramme: - neutropénie - Lymphopénie, CD4 - hyper-éosinophilie: Bilan parasitaire CRP BU/ECBU Sérologies : VZV si pas d atcd connu de varicelle VHB : si vacciné taux d AC anti HBs VIH VHC et CMV Dépistage tuberculose

Les vaccins: le plus tôt possible Varicelle si pas d atcd et sérologie négative et si pas sous IS (! 3 semaines délai) Hépatite B Pneumocoque Grippe HPV Dtpolio - Prévoir vaccination s au moins 2 sem avant début du traitement immunosuppresseur

Vaccins possibles et contre-indiques sous anti-tnf Vaccins possibles: vaccins inactivés Grippe Hépatite B et C Vaccins polyvalents Méningocoque Pneumocoque Fièvre typhoïde Polio injectable Hoemophilus Vaccins contre indiqués: vaccins vivants BCG Rougeole, Oreillons, Rubéole Varicelle Fièvre jaune Polio oral

Les prophylaxies Tuberculose latente: selon schémas préconisés Pneumocystose: cotrimoxazole Si association IS Herpès récurrent fréquent: acyclovir ou valacyclovir

Recommandations de prophylaxie antituberculeuse

Quand démarrer les anti-tnf? Tuberculose latente: 1- IDR +: 1 mois après le début des antibacillaires 2- Séquelles Rx: : 2 mois après le début des antibacillaires Tuberculose active: 2-3 mois si amélioration, antibiogramme

Tuberculose sous anti-tnf Arrêt des anti-tnf Antibacillaires: RHZE pdt 6mois, si localisation méningée, disséminée ou ostéoarticulaire: 9 mois Reprise des anti-tnf: après 3mois

Faut-il arrêter le ttt IS? Dépend de la sévérité de l infection Recommandations: Guidelines ECCO 2013 CMV: arrêt si infection systémique ou digestive sévère Varicelle, zona, HSV :arrêt si infection sévère Infections bactériennes (pneumocoque, legionelle, listeria, salmonelle): arrêt

Peut-on les reprendre? Guidelines ECCO 2013: Varicelle, zona, Herpès: reprise possible après guérison clinique

en cas de chirurgie programmée: ARRET du traitement 5 demi-vies avant l intervention, soit : - Infliximab : 6 à 7 semaines (5 x 8 à 9,5 j) - Adalimumab : 7 à 14 semaines (5 x 10 à 20 j) - Etanercept : 2 semaines (5 x 70 h) REPRISE après cicatrisation (2 semaines?)

Conclusion Risk of opportunistic infection is increased in IS therapy Severe EBV is manifested by uncontrolled lymphoproliferation CMV should be excluded in severe UC patients prior to enhancing immune suppression to prevent worsening CMV Consider vaccinating against VZV prior to instituting immune suppression.