Les anti-acides. Al(OH) 3 + 3HCl. Mg(OH) 2 + 2HCl. CaCO 3 + 2HCl CaCl 2 + H 2 O + CO 2. NaHCO 3 +HCl NaCl+H 2 O+CO 2

Transcription

1 Les anti-acides Fonction des anti-acides: neutraliser la sécrétion d HCl par les cellules pariétales de l estomac Nombreuses formulations d'anti-acides: les plus habituelles étant l hydroxyde d aluminium et l hydroxyde de magnésium. Le bicarbonate de sodium et le carbonate de calcium sont également utilisés comme d autre carbonates, silicates et phosphates. Les anti-acides réagissent avec l HCl pour former des chlorides, de l eau et du dioxide de carbone, neutralisant l HCl suivant différentes réactions chimiques: Al(OH) 3 + 3HCl AlCl 3 + 3H 2 O Mg(OH) 2 + 2HCl MgCl 2 + H 2 O CaCO 3 + 2HCl CaCl 2 + H 2 O + CO 2 NaHCO 3 +HCl NaCl+H 2 O+CO 2

2 Les anti-acides sont comparés quantitativement en terme de capacité à neutraliser l acidité définie comme la quantité de HCl 1N exprimée en meq qui peut être porté à un ph 3,5 en 15 minutes. Les différents anti-acides ont une composition et des capacités de neutralisation variables. Leur efficacité est influencée par leur rapidité de dissolution et leur activité par les effets physiologiques du cation, et par leur solubilité dans l eau. Il existe également des anti-acides combinant plusieurs hydroxydes ou un hydroxyde et un bicarbonate, qui vont de se fait combiner les effets de l un et de l autre.

3 Mode d action Il s agit de bases faibles qui élèvent le ph gastrique jusqu à une valeur de 4. Certains possèdent aussi une action adsorbante, fixant l acide chlorhydrique et la pepsine. a) Classification des anti-acides - Bicarbonate de sodium Le bicarbonate de sodium, NaHCO 3, neutralise l acide chlorhydrique et arrête l action de la pepsine. Il est à noter qu il peut exercer aussi une action systémique comme alcalinisant de l organisme. - Carbonate de calcium Son action est similaire au bicarbonate de sodium hormis le fait qu il ne peut entraîner une alcalinité du milieu gastrique et une activation des processus calciumdépendant conduisant à une sécrétion de gastrine et d HCl. - Magnésium A faible dose, il peut neutraliser l acidité gastrique. A plus forte dose (> 1,5 g), il exerce une action laxative.

4 - Trisilate de Magnésium Le trisilate donne, au niveau de l estomac, un mélange de silice hydratée et de chlorure de magnésium. Le gel de silice se comporte comme un absorbant. - Dérivés de l aluminium Ils exercent une action anti-acide, anti-sécrétoire et adsorbante. L action anti-acide est essentiellement liée à l hydroxyde d aluminium. L action anti-sécrétoire est liée à l ion aluminium (Al 3+ ). Ces dérivés peuvent induire une diminution de la vitesse de résorption de certaines substances, en particulier des phosphates et des tétracyclines. - Acide alginique (Gaviscon ) Il ne s agit pas d un vrai anti-acide. Il agit en réagissant avec le bicarbonate de sodium qui est présent dans la salive pour former une solution hautement visqueuse capable de former une couche protectrice au niveau de la muqueuse oesophagienne et de la protéger, de cette façon, de l agression acide d origine gastrique.

5 Efficacité des anti-acides Relativement efficaces. Utilisation est actuellement en voie de diminution car - durée d action courte - la quantité administrée doit être importante et fréquente - souvent, ils induisent des modifications significatives du transit intestinal. Les indications thérapeutiques des anti-acides sont le traitement de l ulcère peptique, du reflux gastro-oesophagien et la prévention des ulcères de stress. Tenant compte de leurs inconvénients en terme de compliance, ils sont souvent relégués en 2ème voire en 3 ème choix.

6 Interactions médicamenteuses Elles sont liées à leur capacité d adsorption. Effets secondaires des anti-acides Ceux-ci sont principalement liés aux modifications que les anti-acides provoquent sur le transit intestinal (diarrhées ou constipation, flatulences...). En cas d'une insuffisance rénale, l absorption d aluminium peut contribuer à la survenue d ostéoporose, d encéphalopathie et d une néphropathie proximale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une hypertension, l ingestion de sodium par la prise d anti-acides en contenant doit être évitée. Les carbonates libèrent du CO 2 ce qui peut causer une sensation de dilatation abdominale et un certain reflux acide.

7 Les antagonistes des récepteurs de l histamine de type 2 Pharmacologie et mécanisme d action Les antagonistes des récepteurs à l histamine de type 2 inhibent la sécrétion acide en réponse à tous les modes de stimulation par élimination de l influence de l histamine sur la sécrétion acide (Fig.). La structure chimique des antagonistes des récepteurs à l histamine de type 2 dérivent de celle de l histamine. Les premières substances (burimamide, méthiamide et cimétidine) possèdent comme l histamine un noyau imidazole. Les composés ultérieurs (ranitidine, famotidine et nizatidine) sont formés d autres noyaux à 5 membres (noyau furane ou thiazole). Les antagonistes des récepteurs H 2 sont des inhibiteurs compétitifs de l histamine au niveau des récepteurs H 2. Ils sont hautement sélectifs et n ont pas ou que très peu d effet sur les récepteurs à l histamine de type 1 ou les autres récepteurs. Ces antagonistes inhibent la sécrétion acide gastrique médiée par l histamine et les autres agonistes H 2 de façon compétitive et d une manière qui est dose-dépendante. Les antagonistes des récepteurs H 2 inhibent la sécrétion acide basale (à jeûn) et

8 nocturne. C est cet effet qui est principalement responsable de leur efficacité clinique. La sécrétion de pepsine diminue généralement de façon similaire à la réduction du volume de la sécrétion gastrique globale. La sécrétion de facteur intrinsèque est également diminuée. Les antagonistes H 2 exercent également un certain effet sur les ulcères gastriques liés au stress, à l aspirine, aux agonistes des récepteurs H 2 ou aux cholinomimétiques.

9 Absorption Ces médicaments sont absorbés de façon incomplète au niveau du tractus gastrointestinal. Leur biodisponibilité moyenne après administration orale est de l ordre de 60% pour la cimétidine, de 50% pour la ranitidine, de 45% pour la famotidine et de 95% pour la nizatidine. Le pic de concentration plasmatique est observé 1 à 3,5h après administration orale, bien qu il existe des variations inter-individuelles très larges. L administration concomitante d anti-acides ou de sucralfate peut diminuer l absorption de ces antagonistes de 10 à 30%.

10 Distribution Ces médicaments sont largement distribués dans l organisme avec un volume moyen de distribution de l ordre de 1,5 litres/kg. Ils sont faiblement liés au niveau des protéines du plasma (entre 15 et 30%). Tous ces antagonistes traversent la barrière hémato-encéphalique bien que les concentrations au niveau du liquide céphalo-rachidien sont plus importantes avec la cimétidine qu avec les autres antagonistes. Il franchissent également tous la barrière placentaire et sont sécrétés dans le lait maternel.

11 Elimination La cimétidine, la ranitidine et la famotidine sont métabolisées de façon très importante par le foie après administration orale. Seuls 27 à 48% de la dose administrée sont excrétés inchangés dans les urines. Il n en est pas de même avec la nizatidine dont 65 à 75% de la dose administrée par voie orale sont excrétés tels quels dans les urines. Après administration intraveineuse, 65 à 85% de la dose administrée de chacun de ces antagonistes est excrété tel quel dans les urines. La demi-vie d élimination varie de ± 1,5h pour la cimétidine, la ranitidine et la nizatidine, à ± 4h pour la famotidine. Cette demi-vie est augmentée d un facteur de 2 à 10 chez les patients avec une insuffisance rénale, ce qui implique la nécessité de réduire la dose chez ce type de patient.

12 Efficacité Environ 80 à 90% des ulcères gastriques et duodénaux sont guéris après 6 semaines de traitement utilisant l un ou l autre antagoniste des récepteurs à l histamine H 2. Les doses recommandées sont de: 800 mg/j en une prise pour la cimétidine (Tagamet ), 300 mg/j en une prise pour la ranitidine (Zantac ), 20 mg/j pour la famotidine (Pepcidine ), 300 mg/j pour la nizatidine (Panaxid ). Cette administration en une prise journalière doit, en principe, être réalisée dans la soirée, ceci permet d obtenir de plus hautes concentrations du médicament en début de nuit, moment où est normalement observé le pic de sécrétion acide correspondant à l absence d effet de tamponnement de la salive et de la nourriture.

13 Traitement des ulcères ± 80% des patients vont présenter une récidive dans l année qui suit la guérison. Cette fréquence de récidive peut être considérablement réduite chez les patients qui présentent un ulcère gastrique ou duodénal en présence d une infection à Helicobacter pylori en éradiquant ce germe. Dans le traitement des maladies liées au reflux gastro-oesophagien, l administration en une prise est généralement insuffisante et, d une manière générale, on a tendance à recourir à une administration toutes les 12h et il n est pas rare de devoir administrer des doses 2 fois plus importantes que celles qui sont recommandées dans le traitement des ulcères. Les antagonistes des récepteurs H 2 peuvent également être indiqués comme médications pré-anesthésiques dans des interventions d urgence afin de réduire le danger d aspiration chez des patients qui ne sont pas à jeûn.

14 Effets secondaires Ces antagonistes sont en général bien tolérés. Ils peuvent être responsables de très nombreux effets secondaires mais qui demeurent, en général, peu invalidants. Effets au niveau du système nerveux central. Céphalées, anxiété, somnolence et dépression. Plus rarement, ils peuvent être responsables de phénomènes confusionnels et de délirium. Il s agit de phénomènes rarement observés (environ 0,2% des patients traités par cette médication). Un âge avancé, l'existence d'une insuffisance hépatique ou rénale constituent des facteurs prédisposant à la survenue de ces effets secondaires. Effets cardiovasculaires. De rares cas de bradycardie et d hypotension, d hypertension, de troubles à conduction atrio-ventriculaires ont été rapportés. Effets endocriniens. La cimétidine possède une activité anti-androgénique faible et peut rarement causer une gynécomastie réversible, une hyperprolactinémie, une impotence et une diminution de la libido. Bien que la ranitidine, la famotidine et la nizatidine ne possèdent pas d activité anti-androgénique, ils peuvent exceptionnellement causer une gynécomastie.

15 Interactions médicamenteuses Interférence des antagonistes des récepteurs H 2 sur l absorption d autres médicaments. Ces antagonistes peuvent altérer l absorption d autres médicaments par modification de la vidange gastrique, en se liant directement avec un autre médicament ou par altération du ph intra-gastrique. C est le cas notamment pour les bases faibles tel le kétaconazole qui requiert un environnement acide pour une absorption optimale. Interaction avec le cytochrome P-450 La cimétidine inhibe l activité du cytochrome P-450 ce qui a pour conséquence de ralentir le métabolisme de nombreux médicaments qui sont des substrats de ce système enzymatique. La ranitidine exerce un faible effet in vitro mais n a pas d effet in vivo sur le cytochrome P-450, de même que la famotidine et la nizatidine. L administration concomitante de cimétidine a pour effet de prolonger la demi-vie d un grand nombre de médicaments incluant la phénytoïne, la théophylline, le phénobarbital, la cyclosporine, les benzodiazépines qui sont oxydées, la carbamazépine, le propranolol, les anti-calciques, la quinidine, la mexiletine, les sulfonylurées, la warfarine et les antidépresseurs tricycliques tel l imipramine.

16 Les inhibiteurs de la pompe à proton ou inhibiteurs H + K + -ATPase En Belgique, cinq inhibiteurs de la H + /K + ATPases sont commercialisés: l oméprazole (Losec, Logastric ), le lansoprazole (Dakar ), le pantoprazole (Zurcale, Pantozol ), le rabéprazole (Pariet ) et l esoméprazole (Nexiam ). Pharmacologie et mécanisme d action L étape finale conduisant à la sécrétion acide comporte la sécrétion d ions hydrogènes par la cellule pariétale grâce à une enzyme luminale qui est l H + K + - ATPase. Deux types d inhibiteurs de l H + K + -ATPase ont été développés. 1) Les benzimidazoles qui forment une liaison disulfide covalente avec l enzyme 2) les imidazopyridines qui bloquent de façon compétitive la stimulation potassique de cette enzyme. Parmi les benzimidazoles, on trouve les inhibiteurs de la pompe à proton actuellement commercialisés que sont l oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et l esoméprazole.

17 Ces inhibiteurs de la pompe à proton atteignent la cellule pariétale par le flux sanguin, diffusent à travers le plasma et sont alors activés et trappés en tant que sulfénamide dans l environnement acide du canalicule sécrétoire. Le sulfénamide réagit rapidement avec les résidus cystéines présents au niveau de la sous-unité α de l H + K + -ATPase pour former un lien disulfide covalent. Ces inhibiteurs de la pompe à proton étant des inhibiteurs irréversibles de l H + K + - ATPase, la sécrétion acide est inhibée tant qu une nouvelle enzyme n est pas synthétisée et insérée dans le canalicule. Ceci demande plusieurs dizaines d heures.

18 Absorption L oméprazole est une pro-drogue qui doit être convertie dans un environnement acide avant d être capable d inhiber l H + K + ATPase. L exposition au milieu acide de l estomac convertit préalablement l oméprazole en son métabolite actif, ce qui entraîne une diminution de sa biodisponibilité. Dans ce contexte, le médicament a été formulé dans des granules à enrobage entérique, permettant la libération d oméprazole seulement quand le ph est supérieur à 6. Grâce à cette formulation, la biodisponibilité de l oméprazole est d environ 35% pour la dose initiale et de l ordre de 60% pour les doses ultérieures. Le pic de concentration plasmatique survient environ 2h après administration orale, même s il existe de grandes variations individuelles pouvant être liées à une absorption erratique. La prise de nourriture peut retarder l absorption d oméprazole mais elle ne modifie pas sa biodisponibilité. Comme l oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole sont instables en milieu acide. Pour ce motif, comme l oméprazole, ils sont disponibles sous forme de capsules gastro-résistantes. A jeun, environ 80% de la dose de lansoprazole et de pantoprazole et 50% de la dose de rabéprazole atteignent la circulation systémique comparé à 50% pour l oméprazole et l esoméprazole. Le pic de concentration plasmatique est atteint après 1 à 2h pour l oméprazole, après plus ou moins 15 h pour le lansoprazole, après 3h pour le pantoprazole, 3,5 h pour le rabéprazole et 1h pour l esoméprazole. La nourriture peut également retarder l absorption du lansoprazole et du rabéprazole au contraire du pantoprazole.

19 Distribution L oméprazole est localisé principalement dans l eau extracellulaire avec un volume moyen de distribution de 0.31 L/kg. Plus de 90% de l oméprazole est lié au protéines plasmatiques principalement l albumine et l α 1 glycoprotéine. Concernant le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole et l esoméprazole, la liaison aux protéines plasmatiques est d environ 97%. Ces cinq médicaments semblent pouvoir pénétrer la barrière hémato-encéphalique et traverser le placenta, mais ils se concentrent préférentiellement au niveau de la cellule pariétale à cause du trapping acide. Métabolisation L'oméprazole est principalement métabolisé par le cytochrome P-450 2C19 et accessoirement par le 3A4; le lansoprazole et le pantoprazole sont métabolisés par les cytochromes P-450 2C19 et 3A mais le pantoprazole semble aussi être davantage métabolisé par les enzymes de phase II. Le rabéprazole est principalement métabolisé de façon non-enzymatique et accessoirement par le 2C19 et le 3A4. L esoméprazole est métabolisé par les mêmes enzymes que l oméprazole mais à une vitesse moindre et avec un effet plus important du 3A4. Elimination Ces inhibiteurs sont rapidement métabolisés par le foie avec une demi-vie d élimination se situant entre 1/2h et 2h. Cependant tenant compte de cette liaison covalente à l H + K + -ATPase, leur durée d action dépasse 24h. L élimination est

20 essentiellement urinaire. Une insuffisance rénale n exerce quasiment aucun effet sur la pharmacocinétique de ces inhibiteurs.

21 Efficacité Ces médicaments sont, à l heure actuelle, utilisés dans le traitement à court terme de l ulcère gastro-duodénal, l oesophagite érosive et, à long terme, dans la prévention de la récidive des ulcères gastro-duodénaux, de l'oesophagite érosive, du syndrome de Zollinger Ellison et de la mastocytose systémique. Les doses recommandées sont de 20 mg/j pour l oméprazole, de 30 mg/j pour le lansoprazole, 40 mg de pantoprazole, de 20 mg/j de rabéprazole et de 20 mg/j d esoméprazole. L existence d une infection à Helicobacter pylori impose une éradication de ce germe par l association d une double dose d IPP et de deux antibiotiques. Dans certaines formes d oesophagite de reflux à symptomatologie sévère ou à lésions endoscopiques sévères, on peut recourir à des doses doubles de celles citées plus haut. Leur administration au long cours est indiquée dans le traitement du reflux gastrooesophagien.

22 Effets secondaires Ces inhibiteurs sont en général très bien tolérés. Hypergastrinémie. Chez l animal, ces inhibiteurs administrés à haute dose et de façon prolongée provoquent une augmentation dose-dépendante de l incidence des tumeurs carcinoïdes de l estomac, effet éventuellement lié aux conséquences d une hypochlorhydrie prolongée et d une hypergastrinémie secondaire. Chez l homme, une augmentation du taux de gastrine est, également, observée après leur administration mais cette augmentation demeure, en général, relativement faible, (d un facteur de 2 à 4) et, pour l instant, aucun cas de tumeur carcinoïde n a été retrouvé chez des patients traités à long terme avec ces médicaments. Il est, néanmoins, conseillé si un traitement au long cours est instauré chez les malades de surveiller le taux de gastrine et de diminuer la dose de lansoprazole ou d oméprazole prescrite si ces taux de gastrine plasmatique dépassent 50 pg/ml. Autres effets Des douleurs abdominales, des nausées et des diarrhées ont été rapportées. Interactions médicamenteuses

23 Interaction avec le cytochrome P-450. Comme la cimétidine, ces inhibiteurs possèdent un noyau imidazole. On peut donc s attendre à ce qu ils interfèrent avec le métabolisme des médicaments liés à l activité du cytochrome P-450. Néanmoins, aux doses utilisées, tant l oméprazole que le lansoprazole sont des inhibiteurs faibles du cytochrome P-450 en comparaison de la cimétidine. Le pantoprazole ne présente, quant à lui, pas d'effet sur le cytochrome P-450. L oméprazole exerce un effet d induction faible sur la métabolisation de la warfarine. Par contre, il diminue la métabolisation de la phénythoïne et du diazépam (substrats du cytochrome P-450 2C19). Le lansoprazole modifie légèrement la métabolisation de la théophylline.

24 Les médicaments agissant essentiellement par une augmentation des mécanismes de protection de la muqueuse gastrique. 1 les composés dérivés du bismuth 2 le sucralfate 3 les analogues des prostaglandines

25 Les dérivés contenant du bismuth L utilisation de ces médicaments repose à la fois sur la capacité de cytoprotection induit par ceux-ci, mais également sur les effets antibactériens dirigés contre l Helicobacter pylori. L effet de cytoprotection est lié à la capacité de ces médicaments à augmenter la sécrétion de mucus et d HCO3 -, d inhiber l activité de la pepsine et d être responsable d une accumulation de cette substance, préférentiellement au niveau des cratères des ulcères. Parmi les dérivés du bismuth, existe le sous-citrate de bismuth sous forme colloïdale et le sous-salicylate de bismuth.

26 Caractéristiques pharmacocinétiques Le sous-citrate de bismuth est très peu soluble dans l eau et largement convertit en oxyde de bismuth insoluble, hydroxyde et oxychloryde dans l environnement acide de l estomac. Après ingestion, le salicylate est absorbé en grande quantité et plus de 90% est retrouvé tel quel dans les urines. Environ 1% de la dose orale de bismuth est absorbé, le reste est excrété sous forme de sels insolubles dans les selles. Le bismuth absorbé a une demi-vie plasmatique d environ 5 jours et est excrété dans la salive, les urines et la bile. Les doses recommandées dans le traitement des ulcères sont de 120 mg 4x/jour. Effets secondaires liés à l administration de dérivés de bismuth Les concentrations plasmatiques de bismuth augmentent lors d une administration chronique de ce médicament mais sans atteindre des taux toxiques. Néanmoins, une toxicité liée au bismuth avec ataxie, encéphalopathie et ostéodystrophie est possible en cas d administration d une dose anormalement élevée.

27 Le sucralfate Le sucralfate commercialisé en Belgique sous le nom d Ulcogant est une combinaison de dissacharide sulfaté et d hydroxyde d aluminium. Pour rappel, la couche de mucus qui couvre normalement la muqueuse gastrique et duodénale exerce un effet de défense cytoprotecteur contre la digestion peptique. Cette couche muqueuse retarde la diffusion vers la muqueuse à la fois d ion H+ et de protéine et, de ce fait, exerce un effet de défense contre l agression acide vis-àvis de la muqueuse. L effet d'inhibition exercé par le sucralfate sur l hydrolyse protéique liée à la pepsine constitue le motif d utilisation du sucralfate comme agent anti-ulcéreux. Propriétés pharmacologiques Le sucralfate adhère à l épithélium ulcéré pendant une durée de l ordre de 6-8h. Les doses recommandées sont de 1g 4x/jour.

28 Effets secondaires Le principal effet secondaire lié à la prise de sucralfate est une constipation liée à l ion aluminium survenant dans environ 2% des cas. Il peut également exister une sensation de bouche sèche. Le sucralfate peut adsorber de nombreux médicaments et réduire leur biodisponibilité tels les tétracyclines, la phénytoïne, la digoxine, la cimétidine, le kétoconazole et les fluoroquinolones.

29 Les analogues des prostaglandines Les prostaglandines E 2 et I 2 (PGE 2 et PGI 2 ) sont les prostaglandines prédominantes synthétisées au sein de la muqueuse gastrique. Elles sont capables d inhiber la sécrétion acide, stimuler la sécrétion de mucus et de bicarbonate. A l heure actuelle, seul le misoprostol, analogue synthétique de la prostaglandine E 1 est commercialisé en Belgique sous le nom de Cytotec. Cet analogue des prostaglandines agit à la fois en diminuant la sécrétion acide et en augmentant les capacités de défense de la muqueuse, notamment par une augmentation de la sécrétion du mucus et d HCO3 -. Indications La principale indication du misoprostol est celle d un agent cytoprotecteur chez les patients qui requièrent des traitements par un anti-inflammatoire non stéroïdien.

30 Effets secondaires Les doses recommandées du misoprostol, à savoir 4 x 0,2 mg/j, entraînent chez environ 30% des patients de la diarrhée. Des crampes abdominales peuvent également être observées. Le misoprostol, comme tous les analogues des prostaglandines est une substance potentiellement abortive et, de ce fait, ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou chez celles qui souhaitent le devenir.

31 Chapitre consacré aux laxatifs et aux antiémétiques Le flux de nourriture, déchets, électrolytes et eau à travers les intestins dépend d une balance entre les capacités d absorption et de sécrétion de l eau et des électrolytes par l épithélium intestinal et l existence d une motilité approprié tout au long du tractus gastro-intestinal. Normalement, il existe une absorption nette d eau au niveau intestinal en réponse à la pression osmotique, résultant de l absorption et de la sécrétion d ions et de l absorption des nutriments, en particulier les sucres et les amino-acides. Des mécanismes neuro-humoraux, des agents pathogènes et certains médicaments peuvent altérer tant la capture que les processus de sécrétion, ainsi que les gradients osmotiques pour les flux d eau. Ces modifications peuvent entraîner une absorption excessive ou une sécrétion nette d eau ce qui contribue à l apparition d une constipation ou d une diarrhée selon le mécanisme. Certains médicaments peuvent stimuler ou réduire la motilité intestinale et altérer le temps de transit des substances tout au long de l intestin. Comme il existe une relation entre le degré d absorption et le temps de transit, une altération de la motilité peut également contribuer à l apparition d une diarrhée ou d une constipation. La motilité gastro-intestinale est également une composante importante dans les phénomènes de vomissements et une vidange accélérée constitue un des mécanismes d action de certains agents antiémétiques. Les laxatifs et les anti-diarrhéiques font l objet de ce chapitre. Il est important de se rappeler que la diarrhée, comme la constipation, constituent des symptômes. Il est, dès lors, vital de poser un diagnostic correct afin, dans les cas nécessaires, de recourir à la thérapeutique visant à corriger la cause et non le symptôme.

32 1. Rappel élémentaire de physiologie Flux intestinal d eau et d électrolytes. Chez un individu normal, environ 9 litres de liquide entre dans l intestin grêle de façon journalière (ingestion de 2 litres; le reste provenant des sécrétions intestinales). L intestin grêle absorbe environ 80% de cette charge. Comme le tractus gastro-intestinal ne dispose pas de mécanismes de concentration important, l osmolalité du liquide qui traverse le jéjunum supérieur est fonction de celle du plasma de telle sorte que le liquide qui entre dans la portion moyenne de l intestin grêle correspond ± à une solution saline isotonique. Sept à 8 des 9 litres entrant dans l intestin sont absorbés par l iléon. Le côlon absorbe le liquide restant, de telle sorte qu environ 100 ml d eau seulement est présent dans les selles de façon journalière. L intestin grêle absorbe donc environ 8 litres par jour, ce qui correspond à ± 50% de ses capacités. Toute réduction dans les capacités d absorption de l intestin grêle a pour effet d augmenter la charge de liquide arrivant au niveau du côlon qui peut lui absorber jusqu à 4 à 5 litres d eau par jour. L arrivée au niveau du côlon de liquide en quantité supérieure à 4 ou 5 litres ou l arrivée dans le côlon de solutions modifiées osmotiquement va augmenter la quantité de liquide passant à travers le sphincter anal et induire de la diarrhée. Inversement, une réabsorption excessive d eau peut aboutir à un phénomène de constipation. Même s'il existe de nombreuses causes de diarrhées, le but du traitement symptomatique de celle-ci consiste à augmenter les capacités d absorption intestinale en eau en réduisant le contenu en électrolytes de la lumière digestive ou en diminuant la motilité intestinale. Le but du traitement de la constipation est, au contraire, d augmenter le contenu

33 d eau des selles et d augmenter la motilité intestinale. Avant d aborder, de façon spécifique, les agents laxatifs et anti-diarrhéiques, il convient de rappeler que de nombreux agents peuvent être responsables de l apparition de constipation ou de diarrhée. Parmi les agents responsables de constipation existent: - les analgésiques inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines - de nombreux anti-acides, en particulier ceux contenant du carbonate de calcium ou d hydroxyde d aluminium - les agents anti-cholinergiques - les agents anti-diarrhéiques - les antihistaminiques de type H1, présentant des effets anti-cholinergiques - les médicaments anti-parkinsoniens - les corticostéroïdes - la clonidine - les diurétiques capables de produire une hypokaliémie - les métaux lourds - les laxatifs pris de façon chronique - le lithium - les inhibiteurs de l aminooxydase (IMAO) - les relaxants musculaires - l octréotide - les opioïdes - le propranolol - les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines par leurs effets anticholinergiques - le verapamil

34 Parmi les médicaments capables d induire une diarrhée, existent de nombreux antibiotiques, en particulier - les sulfonamides, les tétracyclines et la plupart des antibiotiques à large spectre - les acides biliaires - les agonistes cholinergiques et les inhibiteurs des cholinestérases - les laxatifs - les agents procinétiques, tels le métoclopramide, la dompéridone et le cisapride - les prostaglandines et la quinidine.

35 Les laxatifs Les laxatifs ont pour effet d induire une défécation. Leur usage régulier repose très souvent sur une conception inadéquate de ce qui constitue une fréquence idéale (normale) du nombre de selles par jour. Ce phénomène est important à souligner car, très souvent, cette conception inadéquate aboutit à un usage chronique de laxatifs qui ont un effet pervers responsable de l induction progressive d une aggravation de la constipation. Il est, également, important de souligner le fait que la constipation n est pas une maladie mais un symptôme et qu il est donc important de rechercher la cause de la constipation. Enfin, l existence d une constipation en l absence de maladie endocrinienne, du système nerveux central, de l intestin ou de la prise de médicaments susceptibles d induire la constipation, doit faire l objet d un traitement consistant à augmenter l apport en eau et le contenu en fibres de l alimentation avant d envisager la prise de laxatifs. Mécanisme d action des laxatifs et classification Les mécanismes précis d action de nombreux laxatifs demeurent incertains. Trois mécanismes généraux d action de ceux-ci sont actuellement décrits : 1. Les laxatifs peuvent causer une rétention de liquide dans le côlon induisant une augmentation du contenu colique et facilitant le transit en raison de leur propriété hydrophylique ou osmotique. 2. Les laxatifs peuvent agir directement ou indirectement sur la muqueuse colique en diminuant l absorption nette d eau et de sel. 3. Les laxatifs peuvent augmenter la motilité intestinale causant, de ce fait, une diminution de l absorption de sel et d eau secondaire à la diminution du temps de

36 transit. Classification Les laxatifs peuvent être classés en fonction de leur mécanisme général d action. Ils peuvent aussi être classé en fonction de l effet produit aux dosages cliniques habituels. - Fibres alimentaires et laxatifs mécaniques Le moyen thérapeutique et prophylactique le plus satisfaisant pour traiter une constipation fonctionnelle est une alimentation riche en fibres. Les fibres alimentaires constituent un excellent moyen d'augmenter le bol fécal. A côté des fibres provenant de l alimentation, il existe des laxatifs mécaniques pouvant être utilisés pour augmenter l apport en fibre alimentaire. Ces laxatifs mécaniques comprennent les saccharides semi-synthétiques et naturels ainsi que des celluloses incluant le son de blé, le psilium, la méthylcellulose et le carboxyméthylcellulose et la résine synthétique. Ces substances sont administrés à la dose de 5 à 20 g/jour. Les fibres alimentaires ou les agents mécaniques apportent donc un supplément de fibres qui sont résistantes à la digestion par les sécrétions du tractus gastro-intestinal.

37 Effets secondaires Ceux-ci surviennent rarement. De temps à autre, sont observés une flatulence et des borborygmes intestinaux. Le sodium, le carboxyméthylcellulose, la cellulose et le psilium ne doivent pas être utilisés chez les gens ayant des problèmes de rétention sodée étant donné leur contenu relativement élevé en sodium. Il faut également tenir compte de leur capacité d adsorption de certains médicaments, tels que les glycosides cardiotoniques, les salicylates et la nitrofurantoïne. Ils peuvent être responsables d impaction et d obstruction intestinale, en particulier chez les patients présentant déjà des maladies gastro-intestinales, caractérisées par des ulcérations, des adhésions ou des sténoses.

38 Laxatifs salins et osmotiques Les laxatifs salins tels le MgSO4, le Mg(OH)2, le citrate de magnésium et les phosphates sodés agissent via une modification de pression osmotique ayant pour effet de retenir l eau au niveau du côlon. Leur temps de latence est de 6 à 8h lorsqu ils sont donnés à des doses faibles et de 3h lorsqu'ils sont donnés à des doses plus importantes. Ces laxatifs salins sont surtout utilisés avant une intervention chirurgicale, un examen radiologique du tube digestif ou une colonoscopie. Effets secondaires L effet secondaire principal est lié à la quantité de sel contenu dans ces laxatifs, avec une capacité d absorption du tube digestif qui est supérieur à 20% de la quantité administrée. Ceci peut induire des troubles ioniques, en particulier chez des patients insuffisants rénaux ou cardiaques. Laxatifs osmotiques Les laxatifs osmotiques sont des hydrates de carbone non absorbés, à savoir le lactulose, la glycérine, le sorbitol et le mannitol. Ils sont résistants à la digestion dans l intestin grêle. Leur effet principal est une augmentation de la pression osmotique liée à leur absorption faible ainsi que certains effets au niveau de la motilité digestive. - Le lactulose : comme traitement d entretien pour traiter la constipation, les doses vont varier entre 7 et 40 g par jour. Le lactulose comme le lactilol sont également

39 utilisés dans le traitement de l encéphalopathie hépatique. Les effets secondaires sont la survenue d une flatulence et de crampes abdominales. Laxatifs de type anthraquinones Il s agit de dérivés de la diphénylméthane et les anthraquinones. Il s agit de laxatifs d usage extrêmement courant et d'origine végétale. Ils induisent une augmentation de la quantité d eau et d électrolytes dans la lumière du côlon ainsi qu'un effet de stimulation de la motilité intestinale. Ils semblent inhiber la NaK+ ATPase intestinale. Les dérivés diphénylméthane Les laxatifs diphénylméthane primaires sont la phénolphtaléïne et le bisacodil. Leur effet est extrêmement variable d un individu à l autre. De ce fait, les doses recommandées afin de promouvoir un effet laxatif varient très fort d un individu à l autre et sont de l ordre de 200 à 300 mg pour la phénolphtaleïne et de 10 à 15 mg pour le bisacodil. L effet induit par ces laxatifs survient au bout de 6h. Tenant compte de leurs effets secondaires, leur administration pendant une durée de plus de 10 jours doit être formellement déconseillée. Les effets secondaires pouvant apparaître avec ces laxatifs sont, principalement, des troubles liquidiens et des électrolytes résultant d un effet laxatif trop important. Des réactions allergiques ont été rapportées avec la phénolphtaléïne. Afin d éviter une irritation gastrique, il convient d éviter l administration concomitante de médicaments alcalins, tels les anti-acides. Des crampes abdominales, des nausées et des vomissements peuvent également

40 être observés. Les dérivés anthraquinoniques sont des principes actifs contenus dans différentes plantes, tels la rhubarbe, le séné et le cascara. Ces plantes sont utilisées sous forme d extraits qui permettent de les administrer sous un volume faible. On a observé l apparition de tumeurs intestinales et hépatiques après administration chronique de ce type de substances chez l animal, motif pour lequel leur usage n est pas conseillé. Laxatifs de surface Il s agit d agents surfactants anioniques comprenant, notamment, l huile de castor. Ils agissent en modifiant le contenu des selles et la perméabilité intestinale. Huile minérale L huile minérale est une mixture d hydrocarbone aliphatique. Ce type de laxatif exerce un effet irritant sur la muqueuse intestinale et rectale. Son usage chronique peut induire une malabsorption des vitamines liposolubles.

41 Utilisation thérapeutique des laxatifs Chez l individu par ailleurs en bonne santé, le laxatif ne constitue qu une arme de dernier recours. Il est important, chez ce type de personnes, de recourir d abord à une alimentation riche en fibres avec un apport adéquat en liquide ainsi qu une activité physique adéquate. Le premier type de laxatif devant être utilisé consiste à augmenter l apport en fibres d abord par l alimentation, puis par les agents laxatifs ayant pour seul effet cette augmentation du contenu intestinal en fibres. Ce n est que par la suite, en cas d échec de toutes ces mesures, que des laxatifs de type stimulant peuvent être conseillés. Il est alors très important qu une dose minimale soit prescrite étant donné le risque d accoutumance à ceux-ci. Il est aussi très important, à ce stade, qu un diagnostic étiologique de la constipation soit établi avant tout usage chronique de laxatifs. On aura recours à l usage de laxatifs, mais de façon temporaire par la préparation d un examen endoscopique, radiologique ou intervention chirurgicale. Des laxatifs peuvent également être utiles dans le traitement des intoxications par voie orale.

42 Agents anti-diarrhéiques L utilisation d anti-diarrhéiques impose de connaître la cause de la diarrhée, ce qui permettra de prescrire de façon adéquate et judicieuse un anti-diarrhéique. Il est important de distinguer une diarrhée d origine infectieuse ou inflammatoire d une diarrhée d origine osmotique. Le traitement d une diarrhée d origine infectieuse implique la prescription d agents anti-infectieux, tandis qu une diarrhée liée à une maladie inflammatoire du tube digestif va d abord faire recourir à une prescription d agent anti-inflammatoire. Le traitement d une diarrhée osmotique implique d abord l éviction de l agent causal, telle que le lactose dans le cas d'une intolérance au lactose ou la correction du processus de malabsorption sous-jacente, telle qu une alimentation pauvre en gluten dans la maladie coeliaque. Enfin, le traitement d une diarrhée sécrétoire par exemple liée à un syndrome carcinoïde ou une diarrhée liée au sida doit faire recourir à une thérapeutique hormonale, tel que l administration d octréotide. La survenue d une diarrhée importante peut induire des pertes fécales excessives en liquides et en électrolytes. Dans certaines circonstances, en particulier lorsque la diarrhée est très importante, on aura recours à un traitement de la diarrhée non spécifique visant à réduire l inconfort lié à celle-ci. L apport de liquide et d'électrolytes peut aussi constituer une thérapeutique indispensable. Le risque principal d une diarrhée aiguë est la déshydratation. De ce fait, la thérapeutique qui favorise la réduction de la perte d eau liée à l émission de ces selles et à remplacer ces pertes en liquide et électrolytes. Une réhydratation orale doit donc être entamée immédiatement quelque soit la cause de la diarrhée. Les antagonistes des opioïdes que sont la lopéramide et le diphénoxylate constituent les anti-diarrhéiques les plus habituellement utilisés. Le sous-salicylate

43 de bismuth exerce également une certaine activité dans les diarrhées d intensité moyenne à modérée et peut également être utile dans la prophylaxie de la diarrhée des voyageurs causée par un grand nombre d agents infectieux. L octréotide est un analogue "stable" de la somatostatine qui diminue les effets sécrétoires de nombreuses hormones gastro-intestinales. De ce fait, l octréotide est utile dans le traitement de la diarrhée d origine multiple incluant notamment les diarrhées liées à un syndrome carcinoïde ou les diarrhées très importantes, réfractaires aux autres thérapeutiques. Opioïdes Les agonistes des opioïdes ont été utilisés pendant des années dans le traitement de la diarrhée. Actuellement, on leur préfère les opioïdes synthétiques que sont le diphénoxylate et le lopéramide. Ces agents synthétiques traversent peu la barrière hémato-encéphalique. De plus, ils produisent des effets anti-diarrhéiques à des doses rarement responsables de phénomènes secondaires centraux. Les opioïdes agonistes agissent par l intermédiaire de récepteurs µ et δ du système gastrointestinal modifiant la motilité du tube digestif et ses capacités sécrétoires. L activation des récepteurs µ peut conduire à une augmentation du tonus du sphincter rectal et à une diminution de la sécrétion intestinale; l activation des récepteurs δ permet une réduction de l activité sécrétoire. L activation de ces deux types de récepteurs permet d augmenter l absorption de NaCl et d eau au niveau de la muqueuse intestinale. Certains de ces effets sont liés à l action au niveau des récepteurs des neurones entériques, d autres sont liés à des effets directs au niveau des cellules épithéliales intestinales et musculaires lisses. Les opioïdes ont donc pour effet de ralentir le transit intestinal permettant d augmenter le temps nécessaire pour l absorption, de réduire la quantité de sécrétion et/ou de stimuler

44 l absorption de liquide. L effet obtenu est donc une réduction de la quantité de fluide présentée au niveau du côlon par l intestin grêle permettant de ne pas dépasser les capacités d absorption du côlon. -Le diphénoxylate (Reasec ) est un opioïde pipéridine dont la structure est proche de celle de la mépéridine. Après son administration orale, il existe une absorption intestinale susceptible de produire des effets systémiques lorsque des doses supérieures à celles recommandées sont ingérées (les doses recommandées sont de 5 à 20 mg/j). Afin d éviter un usage abusif, il est commercialisé en association au sulfate d atropine. Le lopéramide (Imodium ) Le lopéramide est un opioïde pipéridine, agissant principalement au niveau des récepteurs µ du tractus gastro-intestinal. Ce médicament est 40 à 50 fois plus puissant comme agent anti-diarrhéique que la morphine et pénètre peu au niveau du système nerveux central. Il agit rapidement. Les doses recommandées sont de 4 mg initialement, puis un prise de 2 mg après chaque émission de selle jusqu à 16 mg/j. Les contre-indications sont les recto-colites sévères étant donné que ces médicaments peuvent favoriser le développement d un mégacôlon toxique. Il existe également une contre-indication absolue chez les enfants de moins de 2 ans.

45 - L'octréotide Les actions de la somatostatine au niveau du tractus intestinal sont très nombreuses et comprennent, notamment, une inhibition de la sécrétion gastrique, de pepsinogène et endocrine ainsi qu'une inhibition de la sécrétion de bicarbonate et de liquide intestinal et une diminution de la contractilité du muscle lisse. Compte tenu de la durée de demi-vie plasmatique extrêmement courte de la somatostatine naturelle, un analogue synthétique appelé octréotide a été développé. Son temps de demi-vie est de 80 à 90 minutes et il peut être administré par voie parentérale ou sous-cutanée. L octréotide est efficace dans le traitement des symptômes des tumeurs gastro-intestinales, dans différents désordres de la motilité et pour traiter des diarrhées liées aux tumeurs gastro-intestinales ainsi que les diarrhées liées au SIDA. Les doses administrées doivent être déterminées en fonction de chaque individu. La dose initiale est de 2 x 50 µg/j à augmenter progressivement jusqu à 1500 µg/j. Effets secondaires Dans des traitements à court terme, ils sont peu importants et consistent en nausées.

46 Chapitre consacré aux agents procinétiques La motilité gastro-intestinale est un phénomène complexe dans lequel les structures neuromusculaires sont responsables du mouvement du contenu du tube digestif. Interviennent, dans ce processus, de nombreux éléments, tels les cellules musculaires lisses du tube digestif, les hormones circulantes et des médiateurs qui sont produits au niveau de la muqueuse digestive elle-même. Les symptômes gastro-intestinaux peuvent être secondaires à toute modification du transit digestif à quelque niveau que ce soit du tractus digestif. Le mécanisme responsable de ces deux phénomènes demeure encore, à l heure actuelle, mal défini. Les médicaments capables d augmenter la vitesse de transit du contenu du digestif sont appelés agents procinétiques. Les symptômes associés à une motilité gastro-intestinale pour laquelle ces agents peuvent être prescrits sont une sensation de satiété précoce, une perte d appétit, des nausées, régurgitations, vomissements, dyspepsie ou indigestion, distension abdominale, douleurs abdominales, constipation et pyrosis. Tenant compte des nombreuses indications potentielles, il est clair que ces médicaments sont fréquemment utilisés dans les pays occidentaux. Mécanisme d action On distingue, suivant le mécanisme d action, les agonistes cholinergiques directs, des procinétiques benzamides substitués, les agonistes dopaminergiques, les macrolides et les analogues de la GRH. 1. Les agonistes cholinergiques directes

47 Le béthanecol est l agoniste cholinergique le plus fréquemment prescrit. Il s agit d un dérivé ester de la choline qui agit principalement au niveau des récepteurs muscariniques avec très peu d effet sur les récepteurs nicotiniques. Il augmente l amplitude de contraction à travers tout le tube digestif en ce compris le sphincter oesophagien inférieur. Les agonistes stimulent aussi la sécrétion de salive et d acide gastrique. L importance de ces effets sécrétoires limite la place du béthanecol dans des désordres tels que le reflux gastro-oesophagien. Les effets secondaires résultent principalement dans l effet au niveau du système parasympathique, à savoir crampes abdominales, diarrhées, salivation excessive, flushing, bradycardie et troubles de la vision. 2. Procinétique benzamides substitués Il s agit de dérivés de l acide para-aminobenzoïque. Le métoclopramide commercialisé sous le nom de Dibertil, de Primperan, de Movistal ou de Metoclopramide et le cisapride commercialisé sous le nom de Prepulsid constituent les deux principaux médicaments de cette classe. Le métoclopramide est un dérivé soluble de l acide para-aminobenzoïque qui est commercialisé depuis plus de 20 ans en Europe. Il agit essentiellement au niveau des récepteurs 5 HT3 du plexus myentérique et au niveau des récepteurs dopaminergiques. Ces effets se situent au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur. Il existe également une action au niveau des récepteurs dopaminergiques centraux, d où un certain effet antiémétique.

48 Les effets secondaires sont rares et résident principalement au niveau du système nerveux central, sous forme d une anxiété modéré, d une dépression, de nervosité et d insomnie. Les effets extrapyramidaux tels une dyskinésie tardive peuvent être observés. Ces effets au niveau du système nerveux central sont plus souvent observés chez les enfants en bas âge et chez les personnes âgées. De la diarrhée, des crampes abdominales et d autres effets cholinergiques peuvent rarement être observés et s arrêtent spontanément à l arrêt de l administration du médicament. De rares cas de gynécomastie dû à un effet anti-dopaminergique périphérique et une augmentation de la sécrétion de prolactine ont également été décrits. Le cisapride est un dérivé benzamide qui augmente la motilité gastro-intestinale et la coordination intraduodénale. Contrairement au métoclopramide, il n exerce pas d effet au niveau des récepteurs dopaminergiques. Il est principalement utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, pour accélérer l évacuation gastrique dans les états de gastroparésie ainsi que dans certains cas de constipation, notamment la pseudo-obstruction. Les effets secondaires du cisapride sont liés à son activité, à savoir diarrhée, crampes abdominales et borborygmes. Métabolisme par le CYP3A ; délivrance uniquement hospitalière.

49 Antagonistes dopaminergiques La dompéridone commercialisée sous le nom de Motilium est un dérivé benzimidazole. C'est un antagoniste spécifique des effets inhibiteurs de la dopamine au niveau du tractus intestinal supérieur. Il n a pas d effet cholinergique. Il traverse peu la barrière hémato-encéphalique et agit principalement au niveau des récepteurs périphériques. Effets secondaires Il peut, comme le métoclopramide, exercer des effets secondaires au niveau du système nerveux central, mais de façon beaucoup plus exceptionnelle. Il augmente le taux de prolactine et peut donc de façon exceptionnelle être responsable de la survenue d une gynécomastie. Les macrolides Il a été démontré au cours de ces derniers années que l érythromycine peut être utilisée comme agent stimulant la motricité du tube digestif. Le mécanisme d action est un effet motiline-like. A l heure actuelle des dérivés ne possédant que cette activité sont développés, l érythromycine n étant pas reconnue dans cette indication d agent procinétique.

50 Acides biliaires Aspect physique Les acides biliaires et leur conjugués sont des composants essentiels de la bile. Les effets physiologiques des acides biliaires incluent: une induction du flux biliaire; une inhibition feed-back de la synthèse des acides biliaires; une modulation de la synthèse du cholestérol; et ils favorisent la sécrétion de cholestérol et la dispersion et l absorption des vitamines liposolubles et des lipides. Une fois sécrétés, les acides biliaires sont largement réabsorbés dans l iléon et recyclés par le cycle entérohépatique. De petites quantités d acides biliaires sont excrétées dans les selles. Lorsqu il existe un excès de sels biliaires atteignant le côlon, cela peut réduire l absorption nette d eau et causer de la diarrhée. Les acides biliaires sont formés au départ du cholestérol par toute une suite de réactions métaboliques, dont l'activité enzymatique limitante est assurée par la 7 α hydroxylase. L acide cholique, l acide chénodéoxycholique et l acide déoxycholique constituent 95% des acides biliaires de la bile. L acide litocholique et l acide ursodéoxycholique sont des constituants mineurs. Les acides biliaires existent sous forme de conjugués, la glycine et la taurine, sels qui sont appelés sels biliaires. L effet pharmacologique est un effet cholérétique propre aux acides biliaires. Usage thérapeutique: dissolution des calculs biliaires non calcifiés. L'acide ursodéoxycholique est également utilisé dans la cirrhose biliaire primitive et dans la cholangite sclérosante primitive.

51 Effets secondaires: diarrhée. L'acide chénodéoxycholique est tératogène.

52 Enzymes pancréatiques Les enzymes du pancréas sont commercialisées dans différentes préparations connues sous le nom de Viokase, Créon et Pancréase. Elles contiennent, principalement l amylase, les protéases et la lipase. Ces préparations sont employées dans le traitement des conditions caractérisées par une sécrétion insuffisante de ferments pancréatiques, par exemple, dans la pancréatite chronique et l insuffisance pancréatique. Dans ces conditions, leur rôle principal est de réduire la stéatorrhée liée à l insuffisance pancréatique et exercer un effet sur les douleurs d origine pancréatique. Un traitement comportant l administration d enzymes pancréatiques nécessite des doses relativement importantes, car même si les préparations sont à usage entérique, il existe une activation de ces enzymes par l acide gastrique et la pepsine. Les effets secondaires sont rares. A hautes doses, ils peuvent induire des nausées, de la diarrhée et une hyperuricémie.