Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens

Transcription

1 Pharmacologie Clinique des Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens Effets indésirables Aude FERRAN

2 Plan Toxicité digestive Ulcères» Physiopathologie : effets locaux et systémiques» Cas du cheval Augmentation de la perméabilité de l intestin grêle Toxicité rénale Toxicité hépatique Autres effets indésirables Toxicité cardio-vasculaire Troubles de l ossification Gestation Interactions médicamenteuses

3 Effets indésirables des AINS sur le tractus digestif

4 Toxicité digestive des AINS - Nausée / vomissement - Diarrhée - Anorexie - Douleur Pas toujours associés à la formation d un ulcère - Ulcères/ perforation : cavité buccale (VO), estomac, intestin Vomissements et diarrhées sont les principales causes d interruption de traitements chez le chien

5 Ulcère gastrique Symptômes: Hématémèse Anémie Mélena Peut être non douloureux (diagnostic difficile) Remarque : Chez le chien, les ulcères induits par les AINS sont principalement situés au niveau du duodénum proximal et pylore

6 Ulcère gastrique Normal Ulcère gastique Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

7 Facteurs de protection Couche de mucus HCl Pepsine Couche de Bicarbonate Prostaglandines Environnement neutre Cellules épitheliales Irrigation sanguine Turnover cellules Débit sanguin Production de Bicarbonate Muqueuse gastrique Production de prostaglandines (PGI2/PGE2) Production de Mucus

8 Facteurs de protection Couche de mucus AINS Irritation locale (voie orale ou bile (intestin)) Acide gastrique Pepsine Couche de Bicarbonate Prostaglandines Neutral environment Cellules épitheliales Irrigation sanguine Turnover cellules Débit sanguin Production de Bicarbonate Production de leucotriènes proinflammatoires Production de prostaglandines (PGI2/PGE2) AINS Action systémique Production de Mucus

9 Mécanismes des effets ulcérigènes 1 - effets locaux Irritation locale par les AINS eux-mêmes Destruction de Mucus Bicarbonates cellules épithéliales Possibles après VO : cavité buccale, estomac, intestin grêle Administration parentérale : intestin grêle et gros intestin (cf cycle entéro-hépatique)

10 Mécanismes des effets ulcérigènes 2 - effets systémiques Interférence des AINS avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique (inhibition de la synthèse des PG) Diminution de sécrétion du mucus gastrique sécrétion du bicarbonate multiplication des cellules de remplacement Accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires Possibles quelle que soit la voie d administration

11 Toxicité digestive des AINS Les effets digestifs sont liés à l inhibition de COX-1 (diminution de synthèse de PGE2 et PGI2) Hypothèse: Les COX-2 sélectifs seraient dénués d effets indésirables digestifs (approuvés à partir de 1998 chez l homme) = FAUX

12 Délai d apparition des ulcères Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Différences non significatives Ibuprofène Diclofenac Celecoxib ATTENTION: aspirine induit bien plus d ulcères que les autres AINS

13 Toxicité digestive des AINS Les COX-2 sélectifs inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères Diminution PGE2 Diminution VEGF Diminution de l angiogénese Ulcères iatrogènes possibles avec n importe quel AINS

14 Toxicité digestive des AINS Manque d études contrôlées comparant les principes actifs! Quelques exemples : Pour le méloxicam (COX-2 préférentiel), la fréquence des effets indésirables GI a conduit a une réduction de dose de 0.2 à 0.1 mg/kg Firocoxib, carprofène et etodolac ont même incidence de vomissement et anorexie. Moins de diarrhées pour firocoxib vs carprofène/etodolac. Pas de différences carprofène, méloxicam, kétoprofène Une autre étude a montré que le carprofène serait mieux toléré que etodolac, kétoprofène, flunixine

15 Les ulcères chez le cheval Grande fréquence des ulcères chez le cheval (66 % des chevaux et 80% des chevaux à l entraînement) Nombreux ulcères non liés à l usage des AINS AINS Ulcères Spontanés Zone glandulaire Zone non glandulaire + +++

16 Les zones muqueuses M. oesophagienne: non glandulaire M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus) M. Fundique ou peptique M. antrale

17 Les ulcères chez le cheval Ulcères du colon dorsal droit Très mauvais pronostic Colique, diarrhée Entéropathie avec perte de protéines (hypoalbuminémie) Principalement provoqués par une dose trop élevée de PBZ mais possible à doses normales Poulains Attention: plus sensibles aux ulcères Privilégier méloxicam et firocoxib

18 Prophylaxie et traitement des ulcères Information des propriétaires Précautions Donner l AINS avec les repas (limite l irritation locale) Respect du schéma posologique (la toxicité est dose-dépendante) Choix de l AINS Prophylaxie

19 Prophylaxie et traitement des ulcères Prostaglandine de substitution Misoprostol (2 à 5 µg/kg/8h) analogue de PGE1» Efficace mais mal toléré Blocage de la sécrétion acide Inhibiteurs pompe Na + /H +» Oméprazole (0.5 à 1 mg/j) surtout effet préventif Antagonistes des récepteurs H2» cimétidine : diminution de l acidité

20 Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d ischémie-reperfusion du grêle En cas d ischémie (chirurgie, coliques) de l intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l intestin COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière Les AINS inhibant COX-1 ralentiraient la cicatrisation de la muqueuse intestinale (ex : flunixine meglumine vs firocoxib/meloxicam)

21 Effets indésirables des AINS sur le rein

22 Les effets indésirables des AINS sur le rein Très rares chez les patients n ayant aucune pathologie avant traitement telle que Insuffisance rénale Insuffisance cardiaque Insuffisance hépatique Hypovolémie État pathologique d activation du SNS État pathologique d activation du Système rénine-angiotensine

23 Pathologie rénale Débit sanguin rénal Insuffisance hépatique Insuffisance cardiaque Utilisation de diurétiques Angiotensine II Vasoconstriction Diminution du débit Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-1 et cox-2

24 Diminution du débit Vasoconstriction Débit de filtration glomérulaire Maintien du débit Synthèse de PGE2 et PGI2 via cox-1 et cox-2 AINS Pas de différences de toxicité rénale entre COX-1 et COX-2 sélectifs

25 Autres effets sur le rein Synthèse de PGE2 et PGI2 Inhibition des effets de l ADH Inhibition de la réabsorption de Cl -

26 Synthèse de PGE2 et PGI2 AINS Inhibition des effets de l ADH Inhibition de la réabsorption de Cl - Rétention d eau et de Na + Rétention de K + (car moins de Na+ à réabsorber dans tube distal) Risque d œdème surtout si fluidothérapie riche en Na +

27 Les effets indésirables des AINS sur le rein Détérioration de la fonction rénale chez des patients Insuffisants rénaux Insuffisants cardiaques Insuffisants hépatiques Rétention eau/na+ (oedèmes) Hyperkaliémie Interactions médicamenteuses IECA Diurétiques diminution de leurs effets

28 AINS et circulation rénale Les néphropathies dues aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

29 Effets indésirables des AINS sur le foie

30 Toxicité hépatique Idiosyncratique (dose-indépendante) Possible pour tous les AINS Peu de données mais probablement très rare Intrinsèque (dose-dépendante) Surtout lors d intoxication (ingestion accidentelle) Pour les patients insuffisants hépatiques, le risque le plus important est une toxicité GI

31 Autres effets indésirables des AINS

32 Toxicité sur le cartilage ou l ossification Peu d études Il semble qu il y ait peu d impact (+ ou -) sur le cartilage d une articulation arthrosique Des données expérimentales suggèrent un retard d ossification MAIS pas de données cliniques fiables sur un retard d ossification lors de fractures chez animaux ou Homme (différents résultats avec différentes molécules)

33 Toxicité cardio-vasculaire Inhibition COX-1 Inhibition COX-2 Inhibition de la synthèse Thromboxane A2 Inhibition de la synthèse Prostacycline (PGI2) Diminution de la coagulation Augmentation de la coagulation

34 Toxicité cardio-vasculaire Toxicité des COXIBS (COX-2 sélectifs) chez l HOMME! Inhibition de PGI2 (antithrombotique) >>> inhibition TXA2 (prothrombotique) AUGMENTATION DU RISQUE DE THROMBOSE Problème majeur chez l homme Rien d équivalent en médecine vétérinaire car pas d infarctus du myocarde chez les animaux domestiques

35 Toxicité cardio-vasculaire Inhibition de l agrégation plaquettaire (cox-1) surtout aspirine car inhibition TXA2>>> PGI2 Fixation irréversible à COX Temps de saignement augmenté =Attention avant chirurgie Remarque : peut aussi être une indication

36 Toxicité lors de gestation Chez le fœtus, risques de: Fermeture du canal artériel Oligohydramnios Dysfonction rénale Chez la mère : Retard de mise-bas

37 Toxicité pour le consommateur Phénylbutazone : risque très rare d anémie aplastique chez l homme = interdite d utilisation chez les animaux de rente

38 Interactions médicamenteuses Les AINS peuvent s opposer à l action des diurétiques (furosémide, thiazidiques, spironolactone) des IECA (ne semblent pas augmenter la tox rénale mais attention à hyperkaliémie) des bêta-bloquants Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes Interaction avec les anticoagulants (augmentation du risque hémorragique) Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

39 Si effets indésirables, n administrer un nouvel AINS qu après disparition des symptômes de toxicité

40 Conclusion générale Choix de l AINS ne dépend pas de la puissance dépend (peu) des effets indésirables attendus Choix en fonction de AMM (espèce, voie, usage aigu ou chronique, ) Coût praticité