La dynamique de la recherche

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1 La dynamique de la recherche Rapport d activité 200

2 Sommaire Introduction P.4 Temps forts P.6 Quelques chiffres P.7 Les départements de recherche d Oniris P.8 -- Création -- Mission des départements dans la formation à et par la recherche -- Fonctionnement des départements Départements et unités de recherche P.9 Département Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Développement et Pathologie du Tissu Musculaire (DPTM) P.0 Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire (IECM) P.4 Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire (LIOAD) P.8 Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale (BBTOCex) P.22 Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle (PAPF) P.26 Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction (SSBR) P.0 Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée (AMaROC) P.4 Département Santé animale BIOagression, EPidémiologie et Analyse du Risque (BIOEPAR) P.6 Département ALIM-SCAN SEcurité des ALIments et Microbiologie P.40 LABoratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments (LABERCA) P.44 Sensométrie et Chimiométrie (USC) P.48 Nutrition et Endocrinologie (N&E) P.52 Département Procédés alimentaires, management et développement durable Procédés alimentaires (GEPEA) P.56 Gestion et Management (LARGECIA) P.60 Les moyens liés à la recherche P Les acteurs P Les sources de financement de la recherche P.6 La production scientifique P.64 La valorisation de la recherche en 200 P Jeunes entreprises innovantes à Oniris P Protection de la propriété intellectuelle et dépôt de brevet P.65 Une politique ambitieuse de plates-formes de recherche et de service P La plate-forme de biothérapie et de physiopathologie animale P Le Centre de Recherche et d Investigation Préclinique (CRIP) P La plate-forme de chimie analytique P La halle de technologie alimentaire et la connexion aux industries P La plate-forme environnementale vétérinaire P Le Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire et le développement de la «recherche P.68 clinique» La formation à et par la recherche P Le «passeport recherche» du cursus Oniris P.7 -- Les études doctorales à Oniris P.72 Les écoles doctorales régionales intégrées au Pôle de Recherche et de l Enseignement P.7 Supérieur (PRES) l UNAM -- Ecole doctorale Biologie Santé (Biologie, Médecine et Santé...) à Oniris P Ecole doctorale VENAM (Végétal, Environnement, Nutrition, Agro-alimentaire, Mer) à P.75 Oniris -- Ecole doctorale SPIGA (Sciences pour l Ingénieur, Géosciences, Architecture) à Oniris P Quelques chiffres concernant la formation doctorale à Oniris P.76 Membres du Conseil d Administration d Oniris (janvier 200) P.78 Membres du Conseil Scientifique d Oniris (mai 200) P.80

3 Introduction Oniris, l Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes-Atlantique, est un établissement public à caractère scientifique, culturel et professionnel, sous tutelle du Ministère chargé de l agriculture et de l alimentation, créé le er janvier 200 par fusion de l ENVN et de l ENITIAA. C est donc un établissement jeune, porteur d une volonté d innovation dans les champs d action illustrés par sa signature : «santé et alimentation au cœur de la vie». Dans les champs thématiques de la santé animale et humaine et de l alimentation, les choix d orientation et de structuration des activités de recherche et de développement prennent en compte des enjeux sociétaux, dans un cadre d ouverture et de compétitivité internationales. Ces choix sont aussi adaptés aux réalités socio-économiques de la région des Pays de la Loire et de la communauté urbaine de Nantes. A cet égard, en complément des stratégies nationales, les activités de recherche d Oniris se structurent autour de sa contribution, comme membre fondateur, au PRES régional L UNAM et au pôle STASAA Ouest. Les choix scientifiques d Oniris s expriment au travers d une double dynamique de structuration, décrite dans ce rapport, qui résulte de la création en 200 : de 4 départements de recherche, constitués de 4 UMR et unités propres. Cette structuration a été pilotée en fédérant ou en fusionnant des unités, de façon à augmenter les masses critiques. Ce souci de densification a toutefois été complété par une volonté de promouvoir une «émergence ciblée» ; la création d une unité de recherche nouvelle dans le domaine biomédical vient notamment d être soutenue, de 5 plateformes de recherche et de développement en lien avec des acteurs économiques. Cette double structuration se développe avec une volonté de diversification de la mixité avec les EPST (INRA, INSERM et CNRS) et l Université, de partenariats renforcés avec l Anses et d interactions très fortes avec des acteurs de la recherche privée et du secteur économique. Ce dispositif de recherche constitue l un des supports à une stratégie d enrichissement des missions de formation d Oniris, avec une intensification dès 200 de la formation des étudiants vétérinaires et ingénieurs par et à la recherche. Cette stratégie comporte deux niveaux successifs au service d objectifs complémentaires: la création du «passeport recherche». Celui-ci valide en fin d études des compétences acquises grâce à des actions réparties tout au long du cursus. L acquisition de ce «passeport recherche», supplément au diplôme, a pour objectif de renforcer une formation obligatoire par la recherche pour chaque étudiant. Partie intégrante des cursus, il devient donc l une des valeurs ajoutées des diplômes d Oniris sur le marché de l emploi des vétérinaires et des ingénieurs. Cet ancrage de la formation par la recherche dans les cursus poursuit aussi un deuxième objectif : motiver un nombre croissant d étudiants à entreprendre une formation doctorale. L objectif de tripler le nombre de doctorants d Oniris en 5 ans, donc d accroître sensiblement le nombre de dipômés visant des métiers liés à la recherche publique ou privée, s appuie sur l acquisition, par Oniris, d une co-accréditation à délivrer le doctorat dans trois écoles doctorales. La fin de l année 200 a été marquée par la préparation des unités de recherche d Oniris à leur première évaluation par l AERES. A l heure ou ces lignes sont écrites, les résultats de cette évaluation commencent à être connus et seront détaillés dans le rapport 20. Il est d ores et déjà significatif d indiquer que 2 de nos unités ont été évaluées A+ et 4 ont obtenu la note A. En 200, Oniris s est activement mobilisé autour de la dynamique structurante des investissements d avenir. Certaines de nos participations à des dossiers retenus lors de la première vague sont rapportées ici. D autres contributions à cet élan seront probablement apportées en 20. Au regard de ces éléments stratégiques, le bilan factuel et chiffré des activités de recherche d Oniris s avère d ores et déjà positif. Compte tenu de la jeunesse d Oniris, ce rapport recherche 200 doit être compris comme la description du socle, riche, structuré et dynamique, permettant d envisager avec ambition la contribution de notre établissement aux enjeux d avenir auxquels il est confronté. Professeur Pierre Saï Directeur Général 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

4 TEMPS FORTS Création d Oniris, l Ecole Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes-Atlantique QUELQUES CHIFFRES 0 Janvier 200 Fusion de l Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes et de l Ecole Nationale d Ingénieurs des Techniques et des Industries Agricoles et Alimentaires. 2 sites nantais : la Chantrerie et la Géraudière Janvier 200 Mise en place du nouveau Conseil d Administration d Oniris Nombre de personnels dédiés recherche (200) Nombre de contrats de recherche en cours en 200 Mai 200 Mise en place du conseil scientifique d Oniris Août 200 Mobilisation d Oniris autour de la dynamique «Investissements d avenir» Nombre de publications ( ) 686 Septembre 200 Création de 4 départements de recherche : Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Maîtrise de la santé des animaux et santé publique Sécurité et qualité de l aliment Procédés alimentaires, management et développement Décembre Nombre de thèses en cours en 200 Début de l évaluation AERES des unités de recherche d Oniris - Vague B Juin 20 ère thèse de doctorat de ème cycle délivrée par Oniris Septembre 20 Lancement du «Passeport Recherche» des étudiants 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

5 LES DEPARTEMENTS DE RECHERCHE D ONIRIS Création En complément de sa structuration en départements d enseignement, Oniris a adopté une structuration en départements de recherche, centrés sur 4 grandes thématiques de recherche. Lors du CA du 29 avril 200, 4 départements correspondant aux domaines thématiques d Oniris ont donc été constitués (ci-contre). Missions des départements Les départements de recherche assurent des missions complémentaires à celles des unités de recherche qui les constituent. Ils concourrent, de façon subsidiaire aux unités, à la politique de recherche et de formation à et par la recherche de l établissement. Un département de recherche porte un domaine thématique avec une masse critique suffisante. Il peut assurer dans l établissement une interface avec les EPST (INRA, INSERM, CNRS) ou l Université. Les départements favorisent les transversalités entre les unités constitutives, entre les départements de recherche, avec les département de formation ainsi qu avec le Centre Hospitalier Vétérinaire, la Halle de développement agroalimentaire et les plateformes de recherche. Les départements coordonnent les réponses aux appels d offres du Conseil Scientifique de l établissement et proposent un classement des dossiers dans le cadre des demandes d emplois, des projets de recherche, des allocations doctorales et post-doctorales Ils peuvent porter un projet scientifique en réponse à un appel d offre.... dans la formation à et par la recherche De façon complémentaire aux départements de formation, les départements de recherche participent à la formation par la recherche prévue dans les cursus vétérinaire et ingénieur, notamment à certaines actions visées dans le «passeport recherche» (décrit page 7). Les département de recherche proposent et assurent les enseignements réalisés dans le cadre des masters pour lesquels l établissement est co-habilité, ainsi que dans le cadre des écoles doctorales pour lesquelles l établissement est co-accrédité. Ils participent à l animation scientifique pour les doctorants de l établissement ainsi qu à la diffusion de l information scientifique et technique ; celles-ci sont organisées par la direction de la recherche et des études doctorales. Fonctionnement des départements Chaque département de recherche est dirigé par un responsable nommé par le directeur général d Oniris. Ce responsable élabore son programme d action, rend compte de ses résultats à la direction générale et représente le département dans les conseils et comités de l établissement en liaison avec ses missions. Un bureau du département est constitué des directeurs d unité et de représentants des unités constituant le département. DEPARTEMENTS ET UNITES DE RECHERCHE Département Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux - Responsable JM Bach Il s agit de développer des recherches sur la compréhension de la pathogénie des maladies animales et humaines et sur l évaluation de stratégies thérapeutiques, notamment cellulaires et géniques. A partir de modèles animaux, les équipes de recherche d Oniris contribuent à des enjeux de compréhension et de traitement innovant de maladies de l Homme, avec un objectif de partenariat structuré avec l Inserm et dans le cadre d interactions fortes avec les équipes de recherche du pôle Santé du PRES UNAM dont Oniris est membre fondateur. UMR Oniris/INRA DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire - Responsable MA Colle UMR Oniris/Université de Nantes et USC INRA IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire - Responsable JM Bach UMR Inserm/Université de Nantes/Oniris LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire - Responsable P Weiss UMR Inserm/Université d Angers/Oniris BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale - Responsable E Aguado UP PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle - Responsable JC Desfontis UP SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction - Responsable F Fieni UP AMaROC (partenariat renforcé avec l Inserm) : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée - Responsable J Abadie Département Santé animale - Responsable H Seegers En développant des recherches sur la biologie des agents pathogènes des animaux d élevage, l épidémiologie des maladies animales et les stratégies d aide à la décision en santé animale, les équipes de recherche contribuent, en lien étroit avec l INRA, à des enjeux de suffisance alimentaire, par la prévention et la gestion de crise de santé animale, et à la santé de l Homme par la prévention de risques biologiques ou chimiques entrant dans la chaîne alimentaire. UMR Oniris/INRA BIOEPAR : BIOagression, EPidémiologie et Analyse du Risque - Responsable H Seegers Département ALIM-SCAN - Responsable M Federighi Développant des recherches sur la sécurité chimique et microbiologique de l aliment, la qualité organoleptique des aliments et la nutrition humaine, les équipes de recherche d Oniris contribuent à produire les connaissances et méthodes permettant d assurer la production d aliments de bonne qualité sanitaire, nutritionnelle et sensorielle. UMR Oniris/INRA SECALIM : SEcurité des ALIments et Microbiologie - Responsable M Federighi UP sous contrat avec l INRA LABERCA : LABoratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments - Responsable B Le Bizec UP sous contrat avec l INRA Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie - Responsable EM Qannari UP N&E : Nutrition et Endocrinologie - Responsable P Nguyen Département Procédés alimentaires, management et développement durable - Responsable A Le Bail Développant des recherches sur les procédés agroalimentaires et l économie des industries agroalimentaires, les équipes de recherche d Oniris contribuent à la conception et l évaluation de procédés agro-alimentaires innovants et durables pour produire des aliments répondant à la fois aux stratégies industrielles et aux attentes du consommateur. UMR CNRS/Université de Nantes/Ecole des Mines/Oniris GEPEA : Procédés alimentaires - Responsable J Legrand UP LARGECIA : Gestion et Management - Responsable JM Ferrandi 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9

6 I Développement et Pathologie du Tissu Musculaire - Responsable MA Colle / Adjoint K Rouger Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L UMR 70 est une unité mixte de recherche INRA/Oniris. Elle appartient au département de Santé Animale de l INRA. Elle centre ses activités de recherche sur le développement de stratégies thérapeutiques pour lutter contre des maladies génétiques affectant le muscle (Dystrophie Musculaire de Duchenne) ou le système nerveux (leucodystrophie métachromatique, glycogénose de type II). Nos travaux de thérapie génique ou cellulaire sont développés sur des modèles animaux de grande taille (primates non-humains, chiens dystrophinopathes ) et ont pour objet de déterminer l efficacité et l innocuité de nos approches. Cette démarche globale de recherche translationnelle a pour finalité de démontrer la pertinence des stratégies envisagées et de mettre en place des études pré-cliniques essentielles au développement de thérapies innovantes chez l Homme. D autre part, sous l impulsion du Département Santé Animale de l INRA, l UMR a développé une cellule d expertise en Anatomie Pathologique, APEX, dont la mission principale a été d évaluer la physiopathologie d agents infectieux ou toxiques préalable au développement de stratégie préventive ou thérapeutique des maladies émergentes. COMPETENCES MULTIDISCIPLINAIRES : l UMR 70 est composée d une équipe associant biologiste cellulaire, microscopiste confocal, biochimiste, vétérinaire clinicien et pathologistes, qui lui permet de mener une recherche translationnelle de la démonstration de l efficacité et de l innocuité de la stratégie à la genèse des résultats nécessaires à la rédaction des documents réglementaires. DOMAINES D EXPERTISE Modèles animaux (chien, primate non humain, poisson zèbre...). Muscle et système nerveux. Analyse des tissus génétiquement modifiés. Administration et évaluation du transfert de cellules et de gènes médiés par des virus recombinants chez le gros animal (chien myopathe, primate non humain ). Evaluation phénotypique chez des animaux de grande taille. Conception de dossiers réglementaires précliniques préalables aux essais de phase I. Etudes toxipathologiques réglementaires. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Depuis 2008, l unité est labellisée par le GIS IBiSA en association structurelle à l unité de production de vecteurs viraux recombinants de l UMR 649 INSERM et au Centre de Boisbonne sous la forme d une plateforme «biothérapies et physiopathologie animale». Deux HDR ont été soutenues en 2009 (Marie-Anne Colle et Jack-Yves Deschamps). TEMPS FORTS Faits marquants scientifiques : Nos travaux ont fait la démonstration de la pertinence de l utilisation d une population de cellules souches adultes chez le chien myopathe pour la thérapie cellulaire de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. Ils représentent une avancée scientifique de er ordre en recherche transitionnelle et ouvrent des perspectives de traitement de la maladie génétique humaine la plus fréquente. Nos travaux ont démontrés l efficacité et l innocuité d une stratégie thérapeutique par transfert de gène intracérébral chez le chien MPSI, le chien MPSIIIB et chez le primate non humain en collaboration avec J-M. Heard de l Unité 622 INSERM, Institut Pasteur, Paris et P. Aubourg, UMR 745 IN- SERM, Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris. Deux essais cliniques de phase I/II chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type I et de type IIIB, ou de leucodystrophie métachromatique devraient être mis en place d ici 202. Nos travaux sur le chikungunya ont permis d identifier les macrophages comme jouant un rôle clé dans la pathogénie de cette maladie ré-émergente. Les résultats originaux parus dans JCI pourraient mener au développement de nouvelles stratégies prophylactiques ou thérapeutiques pour répondre à ce problème de santé publique. L unité a débuté une étude pré-clinique associant le Généthon (Evry), l Institut de Myologie (Paris) et l Inserm UMR 649 (Nantes) et dont le but est de développer un produit de thérapie génique par saut d exon de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. L efficacité de l administration loco-régionale d une séquence U7 snrna portée par un AAV a été prouvée chez le chien myopathe et a permis de définir les conditions thérapeutiques applicables à l enfant. Résumé du quadriennat Au cours des 4 dernières années, les activités de recherche de l unité ont été centrées sur des stratégies de thérapies génique et cellulaire mises en place dans des modèles animaux de maladies génétiques humaines. Elles concernent trois maladies : la dystrophie musculaire de Duchenne et 2 maladies de surcharge lysosomiale neurodégénératives (la mucopolysaccharidose de type I et la leucodystrophie métachromatique). Les problématiques soulevées par l unité sur les stratégies thérapeutiques de maladies génétiques ont évolué: i) scientifiquement les résultats obtenus en thérapie génique sur les maladies du système nerveux central ont permis de proposer une application thérapeutique directe chez l homme tandis que l isolement et la caractérisation d une population de cellules souches résidentes du muscle ouvre sur une perspective thérapeutique pour la plus fréquente des maladies musculaires humaines d origine génétique, la myopathie de Duchenne; A. Démonstration d une capacité de prolifération en suspension des cellules MuStem. B. Détection de dystrophine (marron) après injection intramusculaire de cellules MuStem codant la béta-galactosidase (bleu) chez le chien myopathe. C. Démonstration d une amélioration de l état clinique des chiens myopathes plusieurs mois après l administration de cellules MuStem par voie générale. L UMR a été renforcée par les recrutements d une ingénieure d étude, Candice Babarit en septembre 2009 et d un agent administratif mi-temps, Juliette Bordot en septembre 200 Représentation schématique de la diffusion du vecteur dans l hémisphère injecté du primate (A). Le gène thérapeutique (fluorescence verte) est détecté dans les lysosomes (fluorescence rouge; B) et s exprime principalement dans les neurones (immunoperoxydase; C). 0 Oniris - Rapport Recherche 200

7 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée ii) conceptuellement, l unité s est donnée comme objectif de générer des données précliniques qui sont requises par l AFSSAPS et l EMEA pour l accréditation d essai clinique. A cette fin l unité a progressivement amélioré la démarche d assurance qualité dans ses activités de recherche. Sous l impulsion du département de Santé Animale et afin d être réactifs face aux maladies émergentes, l unité a structuré et développé une cellules d expertise en anatomie pathologique qui développe des collaborations avec de nombreuses équipes scientifiques françaises et étrangères dans le domaine des modèles animaux autres que la souris, de la physiopathologie des maladies émergentes (Chikungunya, grippe aviaire notamment) ou des maladies environnementales (toxiques). Basé sur l expertise de vétérinaires pathologistes certifiés par le Collège Européen des Pathologistes Vétérinaires APEX propose des études de toxicologie pathologique réglementaires. COLLABORATIONS MAJEURES Ph. Moullier, INSERM UMR 649 (Nantes) P. Aubourg, INSERM UMR 745/service de neuropédiatrie et centre de référence des leucodystrophies Hôpital Bicêtre (Kremlin-Bicêtre) Y. Péréon, INSERM U95/service des explorations fonctionnelles et centre de référence des maladies neuromusculaires rares (Nantes) Y. Fromes et T. Voit, INSERM UMR S974-CNRS UMR s725, Institut de Myologie (Paris) B. Delorme, MacoPharma (Touvaux) P. Roques et R. Legrand, Institut des maladies émergentes et thérapies innovantes, CEA (Fontenay-aux-Roses) A. Suhrbier, laboratoire d Immunovirologie (Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia) N. Naffakh, CNRS URA 966, Institut Pasteur (Paris) D. Marc, P. Quéré, and F. Meurens, IASP, INRA (Tours) X. Cousin, IFREMER (L Houmeau) GENETHON (Evry) CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT 54 ACL dont 20 avec un membre de l UMR en er ou dernier nom Rate d un macaque infecté par le virus du Chikungunya. Quelques cellules montrent un marquage positif pour les antigènes du virus du Chikungunya (panel de gauche, marquage rouge), le double marquage immunofluorescent observé en microscopie confocale permet d identifier ces cellules (tête de flèche) comme étant des macrophages (panel de droite, marquage vert). Par hybridation in situ (encart), l identification de génomes viraux (marquage bleu) confirme la capacité réplicative du virus. Organisations de cours européens sur la pathologie des animaux de laboratoires (EuroPOLA 2006 et 2009) et pathologie toxicologique (EuroTOXPATH 2007) 7 Publications dans des revues à impact factor supérieur à 5 telles que Annals of Neurol, Mol Ther, JCI, Human molecular genetics, J Virol H-index de l unité en 200. Il était de 4 en ,6 = nombre moyen de publications par an et par équivalent temps Expression de Dystrophine tronquée après saut d exon (AAV8-U7 injecté par voie intraveineuse sous pression) ; plus de 80 % des fibres musculaires sont positives. Le projet d IHU de Nantes, impliquant Oniris parmi les institutions fondatrices, dans le cadre des Investissements d Avenir, sera financé partiellement par l ANR, dans la catégorie «Projets prometteurs», ce qui contribuera au renforcement et au développement d un Centre Européen de premier plan dans les Sciences de la Transplantation et de l Immunothérapie sur Nantes. Le projet «Strategies for improving or curing Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): joint program to go to the clinic» porté par l unité DPTM (PI : Karl Rouger / Yan Chérel) fait partie des projets retenus dans le nouveau périmètre. 2 Oniris - Rapport Recherche 200

8 I Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire - Responsable JM Bach Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L Unité d Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire (IECM) est une unité mixte de recherche (UMR_A 707, ) INRA (Département Santé Animale)/ Université (Faculté de Médecine)/Oniris (Département de Recherche Biomédicale). Depuis plus de 20 ans, l unité IECM développe des projets de recherche dans le domaine du diabète de type comprenant la production de connaissances des mécanismes physiopathologiques pertinents à l origine de la maladie, l identification de biomarqueurs cellulaires et moléculaires de sa progression et le développement d approches innovantes d immuno-interventions. Les projets de recherche de l unité s articulent autour de plusieurs axes : () Lymphocytes T CD8+ autoréactifs et leur immunomodulations, (2) Cellules dendritiques et tolérance immunitaire, () Modulation de la réponse auto-immune par le système nerveux sympathique et (4) Xénotransplantation d îlots pancréatiques. Aujourd hui, en parallèle de l étude de l implication des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le diabète de type, l unité s intéresse aux rôles de l immunité innée et des micro ARN (mirna) de cellules bêta pancréatiques dans la maladie. Outre des compétences en immunologie, biotechnologie, tests fonctionnels et approches intégratives, l intégration de chercheurs, vétérinaires et de cliniciens en médecine humaine au sein de l unité permet le transfert de nouveaux concepts vers la recherche clinique. Résumé du quadriennat Périmètre et stratégie récente L UMR_A 707 IECM développe des projets d avant-garde à l interface entre la recherche fondamentale et la recherche clinique dans le diabète de type, comprenant des études cliniques chez l Homme, sa participation au réseau GOFEDI dans l Ouest de la France, ainsi que des études précliniques. L enseignement et la formation d étudiants vétérinaires, de master et de doctorants sont fermement associés aux activités de recherche de notre groupe. L unité IECM est composée en 20 de 24 membres permanents (5,4 ETP). En 2008, faisant suite au recrutement d un enseignant-chercheur en anatomie pathologique (Oniris), l unité a débuté un nouveau travail collaboratif donnant lieu en 202 à l émergence d une nouvelle unité de recherche d Oniris sur l oncologie comparée et les cancers chez les animaux de compagnie (AMaROC). Cette nouvelle activité inclut personnels permanents de l unité IECM et vise plus particulièrement l étude des tumeurs mammaires, des mastocytomes et des lymphomes en partenariat avec le CHU vétérinaire d Oniris et l INSERM. Après de nombreux travaux menés par notre unité dans ce domaine dans les années 990, et dans le cadre du projet d Institut Hospitalo-Universitaire qui a été déposé par Nantes, l unité prend une part active dans le développement de programmes de recherche sur la xénotransplantation d îlots de porc dans le diabète de type et visant une application clinique dans les années à venir. Dans ce contexte, de nouveaux liens avec des centres européens ont été tissés (ITUN Nantes, France (JP Soulillou, G. Blancho, I. Anegon, S. Brouard) ; UCL, Louvain, Belgique (P. Gianello, D. Dufrane) ; Hôpital Universitaire de Padoue, Italie (E. Cozzi)). Pour la période , notre groupe de recherche devient une UMR_MA (ONIRIS, Université) USC INRA comptant 2,05 ETP ( HDR). TEMPS FORTS Modification de l organisation interne de l unité : concrétisation de l émergence du groupe «AMaROC». Nouveaux travaux de recherche : ITUN-INSERM U64 ; Institut du Thorax - INSERM U95. Collaborations ou partenariats importants : Interface système bêta 2 adrénergique et immunité ; Micro-ARN et diabète de type. Un chercheur post-doctorant recruté. Emergence collective d une nouvelle thématique : xénotransplantation dans le diabète de type (soutenue par la région Pays de la Loire). Programmes principaux de recherche L Unité IECM étudie les paramètres contrôlant l agression auto-immune complexe qui cible les cellules bêta sécrétant l insuline dans le pancréas. La destruction de ces cellules mène au diabète de type ou diabète auto-immun. Tout d abord, dans les modèles de diabète auto-immun (la souris non obese diabetic (NOD) ou des modèles murins transgéniques), ou chez l Homme, notre groupe examine le rôle des cellules T CD8+ autoréactives. Récemment, l unité a identifié chez la souris NOD, le premier épitope «diabétogène» de l auto-antigène GAD (Glutamic Acid Decarboxylase de 65 kda) et, chez l Homme, en collaboration avec l INSERM U580 (R. Mallone, P. van Endert) et l Institut Pasteur de Paris (Dr F. Lemonnier), plusieurs épitopes T CD8 dérivés des principaux auto-antigènes de cellule bêta (pré-proinsuline, GAD, IA-2). L utilisation d une approche originale utilisant l immunisation ADN de souris «humanisées» HLA-A*020 et testée pour la première fois en auto-immunité, a permis de prédire des épitopes candidats testés ensuite chez l Homme avec succès. Aujourd hui, en parallèle de l étude de l implication des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le diabète auto-immun, l unité s intéresse aux mécanismes de régulation de ces réponses T CD8+ agressives, en particulier le rôle de l immunité innée et des micro ARN (mirna) de cellules bêta pancréatiques dans les phases précoces de l agression des cellules insulinosécrétrices. L étude des profils périphériques et du rôle de mirna impliqués dans l induction ou la régulation de l auto-immunité devrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs de la maladie. L unité étudie également le rôle de certaines cellules immunitaires dans le contrôle de tolérance immunitaire contribuant ainsi à élucider les fonctions immunorégulatrices de cellules dendritiques, des granulocytes neutrophiles et des précurseurs de monocytes. Dans ce contexte, en collaboration avec l INSERM U64 (I. Anegon), nous avons montré récemment que l hème oxygenase- (HO-) et le monoxyde de carbone (CO) pourraient jouer un rôle central dans le contrôle de l inflammation menant au diabète de type, en inhibant l immunogénicité des cellules dendritiques. En 2009, le recrutement d un enseignant-chercheur en physiologie (Oniris) dans le cadre du remplacement d un collègue promu à l Ecole Vétérinaire de Lyon, a mené au développement d un projet innovateur à l interface du système nerveux autonome et du système immunitaire. Ce projet étudie le rôle des récepteurs bêta 2 adrénergiques dans le contrôle du diabète de type. 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

9 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Jusqu en 2008, l Unité IECM a aussi visé des approches de thérapie cellulaire notamment en étudiant la possibilité de dériver des cellules produisant de l insuline à partir de cellules souches hématopoïétiques ou de progéniteurs hépatiques. Mise en oeuvre Tous les programmes de recherche mentionnés ci-dessus impliquent des collaborations actives avec l INRA et des unités INSERM (Nantes, Paris, France), le réseau régional de recherche ImBio et un ancrage régional solide avec le Service d Endocrinologie du CHU de Nantes, l Université de Nantes et le PRES L UNAM, le Pôle de Compétence Ouest du Ministère de l Agriculture, et le pôle de compétitivité «Atlanpole Biothérapies». Pendant la période , l unité IECM a produit 2 articles publiés dans des revues internationales avec comités de lecture (Impact Factor moyen (JCR 2009, Thomson Reuter) 6,29 (2008), 5,65 (2009)) et 5 communications dans des congrès nationaux ou internationaux avec actes. Les membres de l unité IECM ont aussi signé productions scientifiques supplémentaires sous d autres affiliations. À côté de ses budgets institutionnels récurrents, les travaux de l unité IECM ont été soutenus par 7 subventions ou contrats de recherche (plus de euros entre ) obtenus auprès d organisations françaises ou américaines publiques ou privées et de l Industrie pharmaceutique. Sur le site d Oniris, l unité IECM prend activement part à la structuration et aux activités de plate-formes (animalerie «rongeurs», plateau fédératif de biologie moléculaire, centre de recherche et d investigations précliniques (CRIP)) et développe actuellement une nouvelle structure d immunomonitoring vétérinaire et préclinique étudiant le contrôle de réactions immunitaires chez l animal (plate-forme AnImMO au sein du CRIP). CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Doctorants présents en 200 Soutenances de thèses Masters accueillis 2 ACL 9 Communications =h-index de l unité 9 Contrats privés/publics (4 privés/5 publics) Enseignement et formation à et par la recherche De manière très complémentaire aux activités de recherche, les personnels de l Unité IECM sont responsables de la formation en biologie moléculaire et en physiologie des étudiants vétérinaires d ONIRIS et sont fortement impliqués dans le développement d une nouvelle spécialité d Ingénieur en biotechnologie de la santé. Ils s investissent vivement dans le master M2R BBRT co-accrédité par ONIRIS et l Université de Nantes (responsabilité d un des 2 modules obligatoires, jurys ) et dans les formations doctorales (responsabilité d module doctoral, responsabilité de la commission «formations» ). Enfin, entre 2006 et 200, nous avons dirigé plus de 2 stages de formation (M, M2R, vétérinaires ) et 4 membres de l Unité possédant leur HDR ont dirigés 6 doctorants. 2 Colloques : modérateur et co-organisateur Inserm- ateliers collèges vétérinaires (cardiologie, néphrologie, maladies métaboliques en 2007 et recherches sur le cancer en 2009) Pourcentage de réussite aux appels à projets Le projet d IHU de Nantes, impliquant Oniris parmi les institutions fondatrices, dans le cadre des Investissements d Avenir, sera financé partiellement par l ANR, dans la catégorie «Projets prometteurs», ce qui contribuera au renforcement et au développement d un Centre Européen de premier plan dans les Sciences de la Transplantation et de l Immunothérapie sur Nantes. Le projet «Xénotransplantation préclinique d îlots immunoprotégés dans le diabète de type I» porté par l unité IECM (PI : Jean-Marie Bach) et l unité INSERM U64 fait partie des projets retenus dans le nouveau périmètre. 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

10 I Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire - Responsable P Weiss Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L Unité mixte Inserm-Université UMR_S 79 ou Laboratoire d Ingénierie Ostéo- Articulaire et Dentaire (LIOAD), dirigée par le Pr Pierre WEISS, développe différents axes de recherche sur les biomatériaux et l ingénierie tissulaire dans l UFR Odontologie de Nantes. Cette Unité d environ 60 personnes, développe des stratégies d ingénierie tissulaire pour la régénération ostéo-articulaire. Une expertise historique, reconnue internationalement, se situe dans le domaine des biomatériaux de substitution osseuse (céramiques, ciments phosphocalciques et hydrogels). Ces biomatériaux développés au LIOAD, permettent, en association avec des substances actives (antibiotique, bisphosphonate, protéines), de régénérer des pertes osseuses dans le cadre notamment de l ostéoporose, en limitant la résorption osseuse. Depuis 2006, date de la création de l UMRS 79, un recentrage thématique a été opéré vers l ingénierie tissulaire et la thérapie cellulaire. Afin d alimenter les stratégies de médecine régénérative, une thématique fondamentale a également été développée visant à mieux comprendre le rôle du phosphate et de ses transporteurs dans la biologie du squelette. Des cellules ostéochondrogéniques (cellules souches mésenchymateuses adultes de la moelle osseuse et du tissu adipeux) plus ou moins différenciées ont été associées à des matrices synthétiques pour réaliser des greffes osseuses et cartilagineuses. Les indications cliniques sont, principalement, la régénération osseuse, lorsque les biomatériaux seuls ne sont pas suffisants. Cette stratégie est indiquée après extractions dentaires ou dans le cas des patients irradiés suite à un cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS). L unité s est également intéressée à la régénération des atteintes cartilagineuses (traumatologie, arthrose). Un nouvel intérêt s est porté en outre depuis peu sur la régénération du disque intervertébral dont l atteinte peut être à l origine de lombalgies. L unité monothématique s organise actuellement autour de 5 axes scientifiques : les matériaux d intérêts biologiques, le relargage de principes actifs, la physiopathologie des tissus squelettiques, l ingénierie tissulaire osseuse, l ingénierie tissulaire du cartilage. Ces axes permettent de cultiver une multidisciplinarité et la recherche translationnelle, depuis la conception de matériaux et la physiopathologie du squelette jusqu à la recherche clinique. Et axes thématiques : l axe BIOMAT qui a une forte activité de conception de biomatériaux pour la libération contrôlée de principes actifs en site osseux. L axe STEP qui s articule autour de deux thématiques : une thématique fondamentale qui concerne la physiopathologie des tissus squelettiques et une thématique translationnelle qui vise à développer l ingénierie tissulaire des cartilages. L axe ITO qui concerne l ingénierie tissulaire osseuse. TEMPS FORTS Projet région : Coordination du Projet BIOREGOS I et II (P. Weiss). PHRC entre le CHU de Nantes et de Rennes sur le traitement de l Ostéo-radio-nécrose par Ingénierie tissulaire. Intégration au réseau scientifique local et régional avec une participation active dans l Institut Fédératif de Recherche Thérapeutique (IFR26). Intégration dans le Centre d Investigation clinique (CIC) du CHU de Nantes. Participation active au pôle Atlanpole Biothérapie. Première équipe mondiale dans le domaine des biomatériaux phosphocalciques en termes de publications. Première équipe française sur les biomatériaux et l ingénierie tissulaire en termes de publications. Nombre de citations doublé depuis 2006 passant de 600 à 00 publications. Prix de thèse : en 2008 : Claire Vinatier (prix thèse de la Ville de Nantes) en 2009 : Serge Baroth (thèse remarquable de l école doctorale Biologie Santé) en 200 : Verena Schnitzler (pris EADS 200) Organisation de «Annual Scientific Meeting of the European Society for Biomaterials (ESB) 27/09-0/ Organisation de Bioceramics International Symposium for Bioceramic in Medicine : 2-26/ Organisation de l atelier INSERM en 2009, consacré à l ingénierie tissulaire et aux interactions cellules/tissus et biomatériaux. Membres de commissions Jérôme Guicheux est membre du Comité de rédaction de la revue consacrée à la Physiopathologies des tissus minéralisés : Journal of Bone and Mineral Research. Guy Daculsi est le secrétaire permanent de «International Ceramic Federation». Olivier Gauthier, résident de l European Veterinary Dental Society - OVDS - ( ) Résumé du quadriennat Dans le domaine des Matériaux d intérêt biologique, les principaux temps forts scientifiques de ces dernières années sont de plusieurs ordres. D un point de vue chimie des matériaux, l unité a pu progresser dans la fonctionnalisation des matériaux phosphocalciques (PCa) en améliorant les possibilités de dopage ionique de ces matériaux, notamment en incorporant des ions Na à l intérieur de la matrice phosphocalcique de façon à moduler le comportement in vivo de ces matériaux, notamment leur dégradabilité au contact des fluides biologiques, et leur résistance mécanique. D un point de vue structural, l organisation de ces matrices phosphocalciques, et en particulier leur degré d interconnection des pores qui les constituent est un facteur clé de leur réactivité in vivo. Dans ce domaine, ont été développés différents outils de modélisation des propriétés mécaniques de ces matrices PCa en fonction de leur structure poreuse, porosité qui est également un élément capital dans l optique de leur associer différentes molécules actives ou agents thérapeutiques. Cette porosité conditionne en partie les modalités d association et de relargage in vivo de ces principes actifs. L ensemble de ces aménagements rentre aujourd hui dans le cahier des charges de la synthèse chimique de ces matrices PCa en fonction des applications cliniques envisagées. Accompagnant l avènement de techniques chirurgicales de moins en moins invasives, un part importante du travail de l unité vise également le développement de substituts osseux PCa injectables, qu il s agisse de suspensions de particules de différentes tailles ou de véritables ciments PCa qui combinent à la fois une injectabilité compatible avec les techniques chirurgicales mini-invasives, une bioactivité préservée et des propriétés mécaniques renforcées du fait de leur capacité à durcir en quelques minutes au contact des fluides biologiques et à température corporelle. Ce type de matériaux connaît aujourd hui des phases de fonctionnalisation importante, et a donné naissance à des matériaux composites associant une trame phosphocalcique à un gel de cellulose auto-réticulant silanisé (Si-HMPC = hydroxy-propyl-méthylcellulose), capable de véhiculer et de délivrer in situ molécules actives et cellules, transformant ainsi ces matériaux PCa injectables en véritables systèmes de libération de principes actifs (drug delivery system). Ainsi la fonctionnalisation des composés phosphocalciques relève autant d améliorations physico-chimiques que biologiques. Au travers de modélisations chez l animal, le développement de ciments PCa apatitiques injectables a permis d explorer avec succès plusieurs domaines d applications thérapeutiques qui sont aujourd hui autant de perspectives cliniques.. Prévention et traitement de l ostéomyélite à S. aureus, grâce à un traitement local en site osseux associant un vecteur phosphocalcique et la vancomycine ou le linezolid. 2. La prise en charge de la douleur osseuse postopératoire, en 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9

11 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée associant un ciment osseux PCa avec un anesthésique local (bupivacaïne) utilisable lors de procédures de prélèvement d os autologue et de reconstruction osseuse.. Le renforcement préventif de sites osseux fragilisés par l ostéoporose et à haut risque de fractures, en associant un ciment PCa et différents inhibiteurs de la résorption osseuse de la famille des bisphosphonates. Cette approche locale innovante fait aujourd hui l objet d un essai clinique pilote chez l homme. L ensemble de ces travaux associant matériaux PCa composites et molécules actives s accompagne d aménagements physico-chimiques importants qui sont dictés par la nature des molécules associées et leur mode d association possible, en fonction des cinétiques de libération in vivo souhaitées. Dans ce cadre, de très étroites collaborations associent le LIOAD INSERM U 79, le CRIP d Oniris et le laboratoire CEISAM, UMR 620 CNRS de l Université de Nantes. De façon connexe et dans un domaine plus fondamental autour de la physiopathologie des tissus ostéoarticulaires, des travaux ont étudié l implication du phosphate inorganique (Pi) et de ses transporteurs (PiT) dans différentes situations pathologiques osseuses. De fortes concentrations locales en Pi stimulent l activité des ostéoblastes et des chondrocytes du cartilage de conjugaison via la régulation de certains gènes par la voie des ERK½ MAP kinases. Mais l activité du Pi ne peut être envisagée que dans le contexte plus global de l homéostasie phosphocalcique, notamment en site osseux où l omniprésence de calcium agirait comme un puissant stimulant des effets du Pi. De même, les composés PCa sur lesquels l unité travaille sont de potentielles sources d importantes quantités de calcium rendu disponible in situ, et le contrôle de la réactivité biologique de ces composés peut impacter considérablement les réactions biologiques qui se mettent en place in vivo lors de leur incorporation. Dans le domaine de l ingénierie tissulaire osseuse, plusieurs aspects ont été étudiés.. L amélioration de l ostéointégration d implants dentaires en titane à la surface desquels un revêtement PCa de quelques nanomètres permet une meilleure différenciation et adhésion de lignées cellulaires ostéoblastiques in vitro, susceptible de promouvoir l intégration osseuse de ces nouvelles préparations d implants. 2. L amélioration des propriétés biologiques des matériaux PCa, notamment en étudiant et améliorant leurs capacités à promouvoir l ostéoinduction, processus habituellement réservé aux facteurs de croissance ou à un greffon osseux comportant toutes les lignées cellulaires osseuses. Si nous avons pu montrer que certains matériaux PCa possèdent des propriétés intrinsèques d ostéoinduction dans certaines conditions d implantation et en fonction de leur caractéristiques physicochimiques et architecturales, leur association avec différentes populations cellulaires, notamment en environnement osseux hypotrophique (après irradiation carcinologique), apportent des perspectives très prometteuses pour la reconstruction maxillo-faciale après traitement chirurgical des cancers des VADS ou séquelles d ostéoradionécrose. Toutefois, et de façon surprenante, il ne semble pas que l utilisation de cellules souches mésenchymateuses, qu elles soient pré-différenciées vers un phénotype ostéoblastique ou non, apportent un bénéfice supérieur à l utilisation de moelle osseuse totale, suggérant ainsi qu un environnement cellulaire global (notamment la présence de cellules hématopoïétiques et les possibilités d une meilleure néo-angiogenèse) et non pas sectorisé semble le plus propice à une association avec ces matrices PCa. Plusieurs avancées importantes ont également été réalisées dans le domaine de l ingénierie du cartilage. L unité a concentré ses travaux sur l étude du cartilage articulaire et du disque intervertébral pour mieux en comprendre les processus de dégénérescence physiologique et pathologique et débuté une approche de thérapie cellulaire des pertes de substance du cartilage articulaire.. Ainsi, il a pu être montré qu il était possible d associer des cellules chondrocytaires issues du septum nasal (même type tissulaire que le cartilage articulaire) ou des cellules souches mésenchymateuses adultes issues du tissu adipeux après isolement et culture, avec un polymère cellulosique auto-réticulant silanisé (Si- HMPC) dans lequel les cellules conservent leur phénotype et sont capables de proliférer pour constituer un «construct» tri-dimensionnel susceptible de combler des pertes de substance cartilagineuse. 2. Injecté dans des défauts cartilagineux chez le lapin, un tel composite permet la restauration quasiment «ad integrum» du tissu cartilagineux primaire, en évitant la formation cicatricielle d un fibrocartilage dont l évolution arthrosique ultérieure est inévitable.. A la recherche d un modèle «gros animal» pour étudier ce type d approche de thérapie cellulaire, nous avons débuté d importants travaux cliniques qui visent à appliquer cette solution thérapeutique chez le cheval, où les lésions cartilagineuses spontanées dans le cadre de l ostéochondrose, représentent une véritable dominante CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Chapitres d ouvrages internationaux Projets européens du FP7 9 2 HDR soutenues Projets ANR dont 6 en cours Invitations à congrès internationaux 4 Bourses CIFRE pathologique qui ne trouve aujourd hui que des réponses imparfaites. 4. Il a également été montré que le phénotype des cellules du disque intervertébral, en particulier celles du noyau pulpeux (dont la dégénérescence est largement impliquée dans le processus de hernie discale), est très proche de celui des chondrocytes articulaires. 5. Le processus physiologique de vieillissement du disque intervertébral dans différents modèles animaux a été documenté, aux moyens de techniques d imagerie (IRM, SPECT) et d histologie et les modalités chirurgicales d induction d une dégénérescence discale contrôlée ont été étudiées. Si cette approche de thérapie cellulaire du cartilage semble prometteuse pour le cartilage articulaire, il reste à montrer son applicabilité dans le cadre d une approche régénérative du disque intervertébral. Publications dont 54 impliquant les membres Oniris 8,6 8 = IF moyen pour un IF moyen de la discipline de 2, 2 Soutenances de thèses Articles au top % en 2009 Brevets dont brevet international associant Oniris, l INSERM, le CNRS, et la Sté GRAFTYS 20 Oniris - Rapport Recherche 200 2

12 I Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie Expérimentale - Responsable E Aguado Présentation de l unité Résumé du quadriennat Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée L unité «Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux Chirurgie Expérimentale» (B.B.T.O.C.Ex.) travaille depuis 20 ans sur le Tissu Osseux et les Biomatériaux. Elle s est structurée en équipe de recherche, reconnue en Unité Propre de Soutien de Programme depuis 2000 et a tissé un réseau de collaborations, en particulier avec l Unité Inserm U922 d Angers dirigée par Daniel Chappard. Les grands axes de recherche de l unité sont le développement de biomatériaux fonctionnalisés et la modélisation. Axe Développement de biomatériaux fonctionnalisés Parmi les nombreuses voies de développement des biomatériaux osseux (amélioration de l ostéo-intégration, augmentation des propriétés mécaniques des céramiques phosphocalciques, maintien des biomatériaux in situ ), l unité a exploré des voies permettant d améliorer l ostéoconduction au contact des biomatériaux implantables en site osseux. Axe Modélisation Du fait de ses compétences vétérinaires, chirurgicales et cliniques, l unité a pu développer et étudier des modèles animaux, des concepts chirurgicaux et des problématiques transposables à la médecine et chirurgie orthopédique humaine. Il a ainsi pu être développé plusieurs modèles permettant d étudier les biomatériaux dans des défauts osseux. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT L activité de recherche dans le domaine des biomatériaux s inscrit dans une très forte synergie régionale. Une forte complémentarité s est dégagée au sein de la Région des Pays de la Loire, sur la thématique des Biomatériaux et du Tissu Osseux, labellisée par le MENRT et l INSERM depuis plusieurs années. Cette complémentarité s est traduite par un axe clairement défini et soutenu par la région dans le cadre du dernier CPER, et par la présence de l unité de recherche au sein du projet régional BIOREGOS, donnant lieu à un soutien financier par la région des Pays de la Loire mais également une thèse (Hervé Nyangoga ) avec l Unité INSERM 04 d Angers et une nouvelle thèse avec l U922 qui vient de débuter sur la qualité osseuse (Mambaye Ndiae) dans le cadre de BIOREGOS2. Brevet : Comblement osseux à forte résistance mécanique (/0/08). Participation au projet européen GAMBA (200). Organisation bisannuelle des Journées de Pathologie Osseuse d Angers. Intégration d un nouvel Enseignant-Chercheur dans l unité : Monsieur Claude Guintard. Membres de commissions Membre du comité d organisation du 20 ème European Conference on Biomatérials (Nantes 27 septembre- er octobre 2006). Membre du comité d organisation du Congrès Bioceramics 20 (Nantes, Octobre 2007). Monsieur E Aguado est expert auprès de l AERES. Monsieur E Aguado est expert auprès de l Agence Nationale de la Recherche. Madame H Libouban est membre du comité d éthique en expérimentation animale des Pays de la Loire depuis avril Partenariats importants Université Politechnika Bucarest/Université de New-York/Biomatlante/Baxter/Zimmer/ Linvatech/Inserm U95 d Angers/CHU de Rennes/Service Orthopédie Pitié Salpétrière (Paris)/CIC-IT802 Biomatériaux (Pessac). Axe Développement de biomatériaux fonctionnalisés Les biomatériaux phosphocalciques L unité a montré par une étude chez le Chien qu un revêtement sandwich de PCa sur une prothèse de hanche favorise une apposition osseuse précoce. Il avait été montré précédemment que la rugosité de surface des implants titane modifie l ostéointégration. Toutefois cette abrasion de surface, le plus souvent, réalisée avec des particules de silice ou d aluminium, peut être à l origine de relargage péri-implantaire d ions cytotoxiques. L unité a étudié chez l animal les effets d un sablage original utilisant des particules de BCP, afin d améliorer la biocompatibilité. Dans le cadre de la chirurgie la plus atraumatique possible, la chirurgie mini-invasive se développe et seuls des matériaux injectables s avèrent utilisables ; il a donc été développé des biomatériaux phosphocalciques injectables et les moyens d augmenter leur radio-opacité afin de contrôler leur mise en place sous amplificateur de luminance. Les biomatériaux polymères Certains implants mécaniques pourraient être substitués par des implants résorbables évitant ainsi sur le long terme, la fatigabilité de l implant, les phénomènes de réaction à corps étranger L unité a donc étudié dans 2 modèles animaux de biofonctionnalité un composite constitué de PL DLLA et de PCa. L ingénierie tissulaire comporte l utilisation de biomatériaux incorporant soit des cellules soit des protéines bioactives. Il a été étudié chez l animal l effet de l incorporation d un facteur de croissance à libération contrôlée dans un polymère: le fibroblast growth factor basique- FGF-2 immobilisé dans un polymère (phema) afin d améliorer la colonisation osseuse précoce. Les métaux La mise en forme des matériaux métalliques doit permettre de faciliter leur ostéointégration. Le prototypage rapide pour des implants titanes afin d améliorer l interconnectivité et donc l ostéoconduction a été réalisé en collaboration avec le CTTM. L unité a été l une des 5 équipes collaborant dans le projet «BIORIMP» (ANR «Recherche et Innovation Biotechnologiques»). Ce projet réunissant des entreprises privées et des partenaires académiques a permis le développement de technologies chirurgicales associant de nouvelles ostéosynthèses résorbables et des biomatériaux durcissant injectables innovants. 22 Oniris - Rapport Recherche 200 2

13 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Modélisation Anti-inflammatoires et chirurgie orthopédique. Les orthopédistes restent partagés quant à l utilisation d AINS en postopératoire car il a été montré qu ils pouvaient retarder la cicatrisation osseuse des fractures. Le kétoprofène est un AINS qui agit sur la voie des COX et 2 et il est utilisé, à ce titre, pour limiter l inflammation et la douleur. Dans un modèle d implantation chez les lagomorphes, l unité a montré que l utilisation de ketoprofène ne retardait pas la colonisation osseuse d un défaut de taille critique comblé par du b-tcp. Reprise de prothèse de hanche. L unité 922 développant des études chez l Homme concernant les produits d usure des prothèses, il apparaît important de pouvoir disposer d un modèle validé de cette problématique clinique (environ par an selon l ANAES). Il a ainsi été créé un modèle animal original mimant des problématiques des reprises de PTH. Ce modèle ovin permet ainsi d étudier l intérêt des biomatériaux dans cette indication. Il permettra aussi de tester l utilisation de médicaments destinés à s opposer à l ostéolyse périprothétique. Vertébroplastie et chirurgie vertébrale. L unité a créé un modèle chirurgical de vertébroplastie chez la Chèvre permettant d étudier l intérêt des biomatériaux dans cette indication. Un modèle chirurgical d arthrodèse vertébrale par cage de fusion chez la Chèvre permettant d évaluer la qualité de l arthrodèse et l intérêt des biomatériaux dans cette indication a aussi été développé. Os irradié. La cicatrisation osseuse après un traitement carcinologique par irradiation est inexistante du fait de la destruction des cellules de la moelle osseuse. L unité a donc développé un concept testé chez l animal consistant à séquencer les étapes chirurgicales : dans un premier temps, la résection osseuse, la mise en place de BCP in situ et une ostéosynthèse sont réalisées, dans un second temps la zone opératoire subit une irradiation fractionnée, puis dans un troisième temps de la moelle osseuse autologue est injectée sous amplificateur de brillance au sein du biomatériau. Ce concept a permis la repousse CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT 00 et la cicatrisation osseuse. Issue de ces travaux précliniques, une étude pilote chez l Homme a débuté en 2009 en ORL au CHU de Nantes et de Rennes. ACL dont 6 impliquant l équipe ONIRIS Young Investigation Award, 5th ECTS, Barcelone 2008 : H Marchand-Libouban 5 Thèses soutenues thèse en cours Qualité osseuse. La qualité osseuse est un axe nouveau apparu dans les thématiques de recherche de l unité 922 et nous avons proposé des modèles animaux originaux. L ostéoporose entraine une réduction de la masse osseuse avec des altérations de la microarchitecture. Parmi les facteurs étiologiques, la sédentarité ou l hypodynamie ont été reconnues depuis de nombreuses années. La plupart des modèles animaux reproduisant l hypodynamie consistent en des traitements chirurgicaux (sections tendineuses ou nerveuses), des immobilisations par plâtre ou suspension de l arrière train ou des modèles en microgravité chez des animaux quadrupèdes. Nous avons créé un modèle d hypoactivité chez le poulet (bipède) permettant d étudier non seulement la perte osseuse quantitativement, mais également qualitativement avec les modifications précoces des plaques et des travées osseuses au sein de l os trabéculaire. Qualité des biomatériaux phosphocalciques. Une limite d utilisation des biomatériaux phosphocalciques macroporeux est leur propriété mécanique initiale faible. Toutefois, la bioactivité est inversement proportionnelle à la résistance mécanique initiale, c est pourquoi l unité a développé et breveté un concept de haute ténacité réunissant différents biomatériaux. Travel award, 6th European Symposium on Calcified Tissues (ECTS), Vienne 2009 : H. Marchand-Libouban 6 Ouvrage scientifique impliquant l équipe ONIRIS Pourcentage des publications impliquant l équipe ONIRIS se situant dans la fourchette,0- en facteur d impact sur la thématique Biomatériaux 24 Oniris - Rapport Recherche

14 I Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle - Responsable JC Desfontis Présentation de l unité Résumé du quadriennat Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée L unité de Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle est une unité propre en soutien de programme du Ministère de l Agriculture, de l Alimentation, de la Pêche, de la Ruralité et de l aménagement du territoire (UPSP MA 504). Son activité est axée sur la recherche thérapeutique en physiopathologie cardiovasculaire humaine et animale. Les principaux axes de l unité sont les suivants : Axe : Récepteurs adrénergiques ß et hypertension artérielle essentielle Projet - Interactions des ß-bloquants vasodilatateurs avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine Projet 2- Autoimmunité dans l hypertension et dysfonctions macro et microcirculatoires Projet - Pharmacothérapie des récepteurs adrénergiques ß dans l hypertension artérielle et dans l insuffisance cardiaque : étude des effets hémodynamiques chroniques et des propriétés additionnelles de certains ß-bloquants vasodilatateurs Axe 2 : Stress oxydatif et hypertension artérielle essentielle Projet 4- Fonction endothéliale et propriétés anti-oxydantes de substances contenues dans des extraits végétaux Axe : Désordres vasculaires en physiopathologie équine Projet 5- Physiopathologie et pharmacothérapie des désordres vasculaires dans la fourbure équine : étude du stress oxydatif Projet 6- Prévalence, diagnostic et impact sur la performance de l hémorragie pulmonaire induite à l exercice chez le cheval Trotteur Français Axe 4 : Projet 7- Amélioration du traitement statistique des courbes concentration-réponse TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Accueil de janvier 2008 à décembre 200 d un Directeur de Recherche INSERM apportant la compétence pour l unité d une compétence à technique de mesure de la contraction cellulaire sur cardiomyocytes par vidéo-imaging. Cette collaboration a donné suite à l acquisition du système de mesure adéquat. Acquisition d un nouvel équipement Powerlab permettant l analyse des signaux de variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle (HRV). Obtention en 2009 de l organisation du ème congrès de l Européan Association of Veterinary Pharmacology and Toxicology à Nantes en 205 (congrès triannuel). Compétences sur les approches cardiovasculaires complémentaires permettant d acquérir une connaissance plus complète et de créer un flux de concepts de la cellule aux animaux intégrés. Une des principales forces dans ce domaine est l approche pharmacologique intégrée et l utilisation de modèles de maladies in vivo et in vitro. Compétences techniques et expertise en matière d expérimentation animale. Ces compétences nous permettent d utiliser la plateforme d imagerie d Oniris et de développer des opportunités de collaborations supplémentaires avec des partenariats académiques et privés. Développements statistiques spécifiques en pharmacologie quantitative permettant d augmenter la pertinence des résultats publiés et de proposer de nouveaux outils statistiques à d autres laboratoires souhaitant améliorer l analyse pharmacodynamiques de leurs résultats. Une bonne insertion régionale permettant la participation de l Unité aux programmes scientifiques régionaux. L unité est membre d un consortium de chimistes et de biologistes des Universités de Nantes et d Angers (PROVASC, financement par la Région des Pays de la Loire) qui travaillent de manière collective afin d identifier et d évaluer les propriétés anti-oxydantes des substances contenues dans les extraits de plantes. Organisation de formations continues à l expérimentation animale auprès des animaliers (niveau ), des techniciens (niveau 2) et des chercheurs (niveau ) à raison de 2 sessions de formation par an. Une session organisée une fois par an destinée aux doctorants. Organisation de formation continue à la chirurgie expérimentale sur Mammifères ( sessions par an) et sur Poissons. 200 : acquisition d un nouvel équipement de mesure du débit sanguin de l artère mésentérique et de l aorte ascendante (Transonic). Depuis 2009 : J.C. Desfontis est Vice-Président du Comité d Ethique en expérimentation animale des Pays de la Loire. Depuis 2008 : Organisation de formations auprès des membres des comités d éthique à raison d une session de formation par an. Formation organisée en relation avec le Groupe Interprofessionnel de Réflexion et de Communication sur la Recherche (GIRCOR). L unité a contribué à une meilleure connaissance du rôle du récepteur béta-adrénergique de faible affinité dans la fonction circulatoire ainsi qu au rôle interférent du système rénineangiotensine envers le système nerveux orthosympathique. La relaxation aortique induite par les récepteurs béta-ar est améliorée chez les animaux traités avec un antagoniste des récepteurs AT de l angiotensine. Nous avons également entamé l étude du rôle des auto-anticorps contre les récepteurs beta-adrénergiques (béta-aa) sur la réponse aux agonistes béta-ar. Dans les cardiomyocytes isolés de rat SHR (ou de rat WKY après incubation in vitro avec des béta-aa), la réponse inotrope positive de l isoprénaline est fortement atténuée, mais celle des agonistes du récepteur béta-adrénergique de faible affinité (pindolol, CGP 277) n est pas modifiée. Dans l hypertension artérielle, notre stratégie consiste à identifier les mécanismes d action et le rôle bénéfique potentiel des nouveaux béta-bloquants vasodilatateurs sur différents territoires vasculaires. Leur activité vasodilatatrice repose sur des mécanismes d action variés selon le béta-bloquant considéré tels que une activation des récepteurs béta- adrénergique de faible affinité, une activité anti-oxydante et/ou un antagonisme alpha-adrénergique. Contrairement à l altération observée dans l aorte thoracique, le CGP277 (un agoniste des récepteurs béta- adrénergiques de faible affinité avec des propriétés antagonistes béta et 2) conserve son activité vasodilatatrice dans les vaisseaux du train postérieur et dans les artères fémo- 26 Oniris - Rapport Recherche

15 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale rales isolées des rats SHR. Le CGP277 produit également un effet hypotenseur supérieur associé à une plus faible tachycardie chez les rats SHR conscients comparativement aux rats normotendus Wistar Kyoto (WKY). C est la première fois qu est rapporté l effet bénéfique potentiel d agoniste des récepteurs béta-adrénergique chez le rat SHR conscient, ce qui ouvre des perspectives intéressantes dans la stratégie thérapeutique de l utilisation des béta-bloquants vasodilatateurs dans l hypertension artérielle. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT ACL ACLN ASCL 6 Invitations à conférences 7 ACTI Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Dans le modèle expérimental de fourbure équine, nous avons montré que le lipopolysaccharide d Escherichia coli produit une altération de la relaxation bétaadrénergique dans les veines digitées de cheval par production de radicaux libres oxygénés montrant ainsi l intérêt d une approche thérapeutique anti-oxydante. 4 6 Masters accueillis et licences professionnelles Thèses soutenues 2 4 ACTN Ouvrages et 2 chapitres d ouvrages Du point de vue analytique, nous apportons une avancée majeure quant à l analyse statistique des résultats en pharmacologie expérimentale en proposant une nouvelle méthode de calcul et d analyse des paramètres des courbes concentration-réponse cumulative par le modèle des effets mixtes non linéaire. Doctorants 8 Thèse en co-tutelle avec l université du Liban ANR «MINI-PIG» en 2008 Subvention de la Société Française de l Hypertension Artérielle (SFHTA) 7 PNR INSERM en 2008 = h-index de l unité projet régional «PROVASC» ( ) 28 Oniris - Rapport Recherche

16 I Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction - Responsable F Fieni Présentation de l unité Résumé du quadriennat Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Dans l axe de la sécurité sanitaire, le projet scientifique de l unité a pour but d améliorer les connaissances et les modalités de contrôle de la diffusion des agents pathogènes par les biotechnologies de la reproduction appliquées aux gamètes et aux embryons. En raison du pouvoir de diffusion très important, aux seins des populations animales de différents pays voire de différents continents, de matériels biologiques par le commerce de la semence et des embryons les risques infectieux, liés aux biotechnologies de la reproduction, sont une préoccupation constante de l International Embryo Transfer Society (IETS). Deux voies d étude permettent de garantir la qualité sanitaire des biotechnologies de la reproduction. La première, consiste à apprécier le risque de transmission d agents pathogènes par la manipulation de gamètes ou d embryons provenant de femelles contaminées. La seconde, vise à éliminer tous les produits d origine biologique des protocoles de manipulation et de conservation des gamètes et des embryons. En conséquence l unité est constituée de deux équipes affines et complémentaires : Équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons et Équipe Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Nouvelles thématiques Équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons Thème contrôle : Le projet porte sur la caractérisation (biochimique et structurale) et la compréhension du mode de fonctionnement de bactériocines produites par des entérocoques (entérocines ) à activité antivirale. Équipe Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction Thème Facteurs de croissance embryonnaire : Effet de l association des facteurs de croissance et cytokines dans les milieux de récolte et de congélation des embryons de différentes espèces et l incidence sur la gestation. Nouveaux travaux de recherche Action : Orbivirus de la fièvre catarrhale et embryon caprin Action : Fièvre Q et embryon caprin Action LDL : Essais du remplacement des LDL par des liposomes de synthèse dans les dilueurs de congélation de la semence de taureau Mise en place d un laboratoire adapté à la manipulation de prélèvement potentiellement contaminé par des agents zoonotiques. Mise en délégation du Pr Francis Fieni au Californian National Primate Research Center, Infectious Diseases Unit UC DAVIS CA USA. Deux nouveaux enseignants chercheurs ont rejoint l unité : Djamel Drider microbiologiste et Lionel Martignat Biologiste moléculaire dont les compétences vont renforcer l équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons dans des approches de diagnostic et de contrôle. Accueil des Docteurs Ali al Ahmad et Al-Omar de la faculté Vétérinaire de Hama Syrie. Contractualisation de deux bourses CIFRE avec IMV Technology et avec Genes Diffusion. Brevet 2006 : Milieu synthétique de culture et/ou de conservation et/ou de transfert d embryon ou de cellules. Coopération scientifique Université Al-Baath à Homs Syrie UC DAVIS CA USA School of veterinary medicine California National primate Research Center Coopération de développement ACSAD Arab Centre For the Studies of Arid Zones and Dry Lands - The League of Arab States, Damascus, Syria Membres de commissions Lionel MARTIGNAT est membre de la commission sur l évolution de la spécialité Ingénieur Agroalimentaire et la création d une spécialité Ingénieur Biotehnologies de la Santé. Francis FIENI est membre du comité scientifique de la Cryobanque Nationale et du sous-comité de recherche du comité du consultatif santé et sécurité de l International Embryo Transfer Society (IETS) Dans une optique de sécurité sanitaire, ce programme de recherche avait pour but l amélioration des connaissances et des modalités de contrôle de la diffusion des agents pathogènes par les biotechnologies de la reproduction appliquées aux gamètes et aux embryons. Économiquement, les retombées de ce programme sont, d une part, l ouverture des barrières sanitaires qui s opposent à l exportation du matériel génétique et, d autre part, la commercialisation de milieux de culture et de cryoconservation des gamètes et/ou des embryons indemnes de tout risque de contamination biologique. Médicalement, ce programme (i) améliore les connaissances concernant les relations virus et bactéries/cellules embryonnaires totipotentes, (ii) apporte des informations dans le domaine de la pathologie comparée relatives aux interactions lentivirus/gamètes et embryon et herpès virus/gamète et embryon, (iii) contribue à l acquisition d information concernant des infections humaines majeures ou zoonotiques d actualités (lentivirus de l homme, Fièvre Q). Techniquement, ce programme contribue à l évolution des process de biotechnologie de la reproduction, améliore et garantit leur sécurité sanitaire. Méthodologiquement, ce programme permet l évolution des modèles d étude des risques sanitaires liés aux biotechnologies de la reproduction. Cette démarche a été menée par deux approches complémentaires :. Étude de la sécurité sanitaire des gamètes et des embryons. Lentivirus des petits ruminants - Notre équipe est la seule au niveau mondial à produire des résultats sur le risque de transmission du CAEV par la voie femelle. La production scientifique a permis l obtention des résultats majeurs relatifs à l insuffisance notoire de la sérologie pour détecter les chèvres indemnes de CAEV et à l existence d une infection de l appareil génital chez des porteurs sains, la sensibilité des cellules épithéliales et des blastocytes caprins à l infection CAEV, la confirmation de l absence de risques CAEV lors de production de chevreaux par transfert embryonnaires et d embryons par fécondation in vitro. Herpes virus équin - Notre équipe est la première et pratiquement la seule à avoir étudié le risque de transmission de l EHV via le sperme ou les embryons. Les résultats des diffé- 0 Oniris - Rapport Recherche 200

17 II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée rents essais montrent que le risque existe bien : Le virus peut être présent dans le sperme d étalons reproducteurs fertiles et ne manifestant pas de signes cliniques de la maladie, Il peut également être détecté dans les tissus testiculaires de jeunes étalons cliniquement sains. Les mesures sanitaires mises en place classiquement au niveau des embryons ne permettent pas d éliminer le portage viral par ces derniers. Coxiella burnetii - Nos premiers travaux ont démontré un véritable risque sanitaire lors de récolte d embryon chez des chèvres d élevage, risque dont l importance est augmentée par le contexte épidémiologique zoonotique actuel en Europe du nord. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Post-doctorants accueillis 27 ACL 2. Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction. Notre équipe est la première à avoir réussi l extraction des LDL du jaune d œuf par un procédé simple avec un degré de pureté de 97% (brevet). C est également notre équipe qui a déterminé la concentration optimale en LDL adapté à la congélation du sperme de taureau, de chien et d étalons. Nous sommes les seuls a avoir effectué des tests de fertilité in vitro et in vivo afin de valider l utilisation de ce nouveau dilueur par les centres d insémination artificielle. Notre équipe a étudié l effet des différents procédés de conservation des LDL (congélation, lyophilisation, irradiation) avant de réussir, par le biais de nos collaborations externes, avec les industriels, à mettre sur le marché, dans un premier temps le nouveau dilueur canin. Soutenances de thèse Ouvrage scientifique 5 7 Brevet : «Milieu synthétique de culture et/ou de conservation et/ou de transfert d embryon ou de cellules». Dépôt en Extension en doctorants Masters accueillis 7 2 Chercheurs invités 2 Oniris - Rapport Recherche 200

18 Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée - Responsable J Abadie Présentation de l unité Adossée au Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire (CHUV) et au Centre de Recherche et d Investigation Préclinique (CRIP) d Oniris, l unité propre de recherche «Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée» (AMaROC) émerge au sein d Oniris. Cette unité, très intégrée au tissu régional de recherche (CRCNA-U892, Institut de cancérologie de l Ouest, CHU de Nantes, Cyclotron Arronax ), a pour objectif de développer des études translationnelles sur le cancer chez les animaux de compagnie. Grâce à son réseau de collaborations et à sa recherche propre, AMaROC permet aux animaux de compagnie cancéreux de bénéficier de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques avec l idée que les chiens et les chats spontanément atteints de cancer, pourraient représenter d excellents modèles à fin de recherche préclinique, idéalement positionnés entre les modèles murins de cancers induits et la réalité clinique chez l homme. Les travaux de recherche de l unité visent à la caractérisation phénotypique, génotypique et fonctionnelle de cancers canins et félins, afin de contribuer au développement d approches thérapeutiques innovantes, susceptibles d être rapidement transférées en clinique humaine. Compte-tenu du contexte régional, des innovations thérapeutiques en médecine nucléaire seront particulièrement explorées. Les principales tumeurs investiguées présentent des similarités physiopathologiques évidentes avec les cancers humains et une probabilité suffisante de recrutement de cas vétérinaires. Il s agit prioritairement : des carcinomes mammaires, notamment le sous-type «triple négatif» diagnostiqué de façon prépondérante chez la chienne et chez la chatte et pour lequel il n existe actuellement pas de traitement pertinent chez la femme ; du lymphome B non Hodgkinien «diffus à grandes cellules» qui représente le modèle de référence pour des essais précliniques en radio-immunothérapie, en lien avec les perspectives de production de nouveaux radioéléments par le Cyclotron Arronax; des gliomes, mélanomes, sarcomes histiocytaires et ostéosarcomes, études en cours de développement et conduites en partenariat avec des équipes régionales. TEMPS FORTS 200 Participation de membres de l unité dans des conseils d orientation stratégiques : Conseil d administration du Cancéropôle Grand Ouest Conseil scientifique du Cancéropôle Grand Ouest Comité du pilotage du GIS Oniris-CLCC René Gauducheau Membre du bureau du Groupe d Etude en Oncologie de l Association Française des Vétérinaires pour Animaux de Compagnie (AFVAC) Identification sur liste d experts européens en anatomo-pathologie et en cancérologie vétérinaire CHIFFRES CLES Chercheur invité : Cécilia Hindorf (Suède), durée ans 2 45 Communications Doctorants en co-tutelle ( thèse soutenue), post-doctorant, 2 masters UMR A707 IECM J Abadie, MC C Ibisch, MC S Severe, IE-PhD Centre de Ressources Biologiques Animales (CRBA) F Nguyen, MC F Lezin, TR Laboratoire d Histopathologie Animale (LHA) J Abadie, MC F Nguyen, MC B Fernandez, TR Service de médecine interne D Fanuel, Pr C Ibisch, MC Plateforme d imagerie médicale C Hindorf, Pr 2 CHUV INSERM U892 - CRCNA Equipe 9a D Loussouarn, PH anatomopathologie Equipe 9b M Campone, PH CRLCC Equipe F Davodeau, CR Inserm Contrat d interface Membres associés AMaROC UPR émergente Recherche en oncologie comparée Publications internationales IF cumulés = 67 Citations dans des revues internationales = 49 4 Guides ou ouvrages professionnels Emergence d une unité propre de recherche par regroupement de compétences internes et externes : Oniris Nantes : 5 EC et chercheurs statutaires, 2 techniciens U892-CRCNA Nantes : 2 chercheurs associés et un contrat d interface Inserm-Oniris Autres collaborations ou partenariats importants : CNRS606- Université de Rennes (Collaborations en lien avec la Génétique du chien) LABERCA - Oniris Nantes (Projet «Contaminants de l environnement et biomarqueurs du cancer») LDHVet Oniris Nantes ( thèse en co-tutelle «Obésité et cancer») INSERM U646 Angers ( thèse en co-tutelle «Gliome») Réseau Gliome Grand Ouest (Cancéropôle Grand Ouest) Organisation ème colloque INSERM/ Ecoles Nationales Vétérinaires : cancers animaux spontanés (Nantes, Juin 2009) 2 contrats privés/publics (Pfizer-GSK 2008, Roche 2009) appel à projet accepté (INCa) : Etude moléculaire, phénotypique et fonctionnelle du cancer mammaire spontané canin et félin : validation de ce modèle comme pertinent et prédictif de la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de kinases utilisés en pathologie mammaire humaine. 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

19 I BIOagression, EPidémiologie et Analyse de Risque - Responsable H Seegers Présentation de l unité Résumé du quadriennat Dépt. Santé animale Unité BIOEPAR : BioAgression, Epidémiologie et Analyse du Risque Les recherches s inscrivent dans une finalité de gestion de la santé des animaux d élevage et de santé publique vétérinaire, en intégrant des enjeux de réduction de l usage d intrants médicamenteux et de préservation du bien-être animal. Les disciplines mobilisées sont l épidémiologie, la modélisation, l économie de la santé animale, la biologie des bioagresseurs et des interactions agresseurhôte, et la biologie des populations. Les questions scientifiques sont abordées à des échelles d intégration complémentaires. Ainsi, pour les agents pathogènes et les vecteurs, il s agit de décrire leur variabilité et l évolution de leurs populations dans l espace et dans le temps. A l échelle de l animal-hôte, les travaux visent la compréhension des mécanismes des interactions pathogène-vecteur-hôte. A l échelle des populations d animaux, le but est d identifier les déterminants des maladies, de comprendre la propagation des maladies, et d évaluer les moyens de les maîtriser. Enfin, au niveau des exploitations d élevage et des territoires, les recherches portent sur l évaluation économique des impacts et des stratégies de maîtrise de maladies endémiques et épidémiques. L unité regroupe 47 personnels permanents (Oniris & INRA) : 25 scientifiques et 22 personnels techniques et administratifs. L unité est organisée organisée en 4 équipes scientifiques : Epidémiologie observationnelle [EPID] ; Modélisation et décision [MODEC] ; Variabilité, infection et pathogénicité [VIP] ; Populations de vecteurs et de pathogènes [PVP]. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Congrès SVEPM à Nantes en mars 200 L unité a organisé, pour la première fois en France, à la Cité des congrès la conférence annuelle de la SVEPM (Society for Veterinary Epidemiology and Preventive Medicine) qui réunit environ 200 epidémiologistes européens. Workshop «Animal Health Economics» à Nantes en janvier 200 Ce workshop réunit régulièrement une trentaine de chercheurs et est organisé en alternance tous les ans aux Pays-Bas, au Danemark et en France. Il a été organisé par l unité à Oniris-Chantrerie en 200. European Association for Animal Production 200 Une maître de conférences de l unité assure la présidence de la Commission Animal Management and Health et participe à l organisation scientifique des conférences annuelles depuis 2008, dont celle de 200 tenue en Crète. Accueil de nouveaux scientifiques et progression de l accueil doctoral Un professeur, trois maîtres de conférences et une ingénieure de recherche ont rejoint l unité sur le quadriennal. Le nombre de doctorants accueillis a notablement progressé pour atteindre transversalement 4 en période de pointe, début 200. Soutenance de thèse en cotutelle en août 200 Une thèse en cotutelle a été soutenue conjointement devant l Université de Londres (rattachement du Royal Veterinary College) et l Université de Rennes (rattachement de l UMR avant la création de l Ecole doctorale Biologie-Santé et l accréditation d Oniris). Fusion de 2008, réorganisation des équipes et confirmation de la mixité Oniris-INRA L UMR actuelle est issue de la fusion volontaire en 2008 de unités pré-existantes. Celle-ci a été logiquement suivie par une réorganisation progressive du fonctionnement scientifique pour aboutir aux 4 équipes actuelles. Implantée sur le site d Oniris-Chantrerie, l unité fait aussi pleinement partie du département de Santé animale de l INRA. Elle a conforté au cours du quadriennal ses caractéristiques d UMR. Les ressources humaines, exprimées en équivalent temps plein, sont relativement équilibrées entre agents Oniris et agents INRA. Les scientifiques participent de manière croisée à des conseils et commissions. Mise en place de l UMT Maîtrise de la santé des troupeaux bovins depuis 2009 L UMT (unité mixte technologique) repose sur un partenariat de base contractualisé à moyen-terme entre l unité et l Institut de l Elevage. A cette base, s ajoute la collaboration d organisations professionnelles sur les régions Bretagne et Pays de la Loire : Groupements de Défense Sanitaire (GDS) et Groupements Techniques Vétérinaires (GTV). Les complémentarités confèrent à ce dispositif une cohérence et un potentiel originaux en France. Des ingénieurs et doctorants relevant des partenaires sont accueillis dans l unité. Collaboration consolidée avec la Chine Une collaboration très productive est poursuivie avec la Chine, et notamment l équipe Vector and Vector Borne Disease du Lanzhou Veterinary Research Institute. Une thèse a été soutenue dans ce cadre en Mobilité internationale Un professeur a effectué un séjour de longue durée à la Sveriges Lantbruksuniversitet à Uppsala (Suède) en Trois jeunes scientifiques ont séjourné dans des établissements européens : The University of Warwick et Scottish Agricultural College Edinburgh (Royaume-Uni), ainsi que Universiteit Utrecht (Pays-Bas). Sept thématiques ont fait l objet de travaux sur la période : caractérisation et étude de la variabilité de populations de pathogènes et tiques vectrices de pathogènes ; mécanismes fins impliqués dans des interactions hôte-pathogène-vecteur ou hôte-pathogène ; description des statuts de santé individuels et de troupeau et identification de facteurs-clés de l occurrence des maladies ou du portage de pathogènes ; production de connaissances-clefs pour la formulation de stratégies de maîtrise (effets des troubles de santé sur la productivité des animaux et efficacité observée d actions de maîtrise ; prise en compte du système de production en modélisation de la diffusion et de la persistance intra-troupeau des agents pathogènes ; modélisation en métapopulation pour comprendre la diffusion et de la persistance inter-troupeau des agents pathogènes ; efficacité économique de stratégies de maîtrise à des échelles d exploitation d élevage ou région. Les systèmes d élevage envisagés concernent les bovins, porcins, poissons, et de volailles et aussi certaines interactions avec la faune sauvage. Les agents pathogènes et maladies associées étudiés sont multiples (protozoaires, bactéries et virus). Certains patho-systèmes etudiés possèdent une valeur modèle et une partie des approches méthodologiques ont une valeur générique (modélisation, surtout). Les collaborations scientifiques se sont principalement développées en intra-inra, avec le CIRAD et l AFSSA/ANSES, ainsi qu avec des équipes du Royaume Uni, des Pays-Bas, du Danemark et de Suède, ainsi que de Chine. Le déjà fort et varié réseau de partenariat avec les acteurs socio-professionnels a été étendu, avec des organisations d éleveurs et de vétérinaires, notamment de l Ouest de la France, avec des instituts techniques et des entreprises. Certains partenariats avec la DGAl ont également pu se concrétiser. Les compétences et savoir-faire méthodologiques de l unité se sont développés au cours du quadriennal, notamment sur plusieurs champs. Pour l étude de pathogènes et vecteurs et en infectiologie on peut citer : l élevage protégé de tiques, l infection expérimentale des tiques (acquisition and transmission of pathogens), l isolement et culture des hemoprotozoaires, l infection contrôlée de truites, ainsi que l augmenation des 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

20 II Dépt. Santé animale Unité BIOEPAR : BioAgression, Epidémiologie et Analyse du Risque collections du genre Babesia et de bactéries ichtyopathogènes (Aeromonas, Yersinia ruckeri, Flavobacterium psychrophilum). En épidémiologie au sens large les avancées ont concerné les méthodes d étude (développement d un monitoring des hyperthermies des bovins par un bolus intra-ruminal), certaines méthodes statistiques (modèles de régression à structure complexe, statistiques spatiotemporelles, méthodes bayésiennes) et la modélisation dynamique (approches en métapopulation, modèles de reseaux, modèles stochastiques, impact des hypothèses markoviennes, analyse de sensibilité de résultats dynamiques ). En économie de la santé animale, des couplages originaux de modèles épidémiologiques et économiques ont été développés. Les productions marquantes en matière de nouvelles connaissances de 2006 à 200 ont notamment concerné les domaines suivants : Pathogènes et vecteurs phylogeographie de la tique Ixodes ricinus les régions palearctiques ; caractérisation des espèces de Babesia zoonotiques des Cervidés ; Infectiologie lien entre la sensibilité in vitro des erythrocytes et la sensibilité in vivo de l animal à l infection par les espèces du genre Babesia ayant le mouton comme hôte naturel ; mise en évidence d un plasmide de résistance aux antibiotiques chez Aeromonas bestiarum ; Epidémiologie descriptive et analytique évaluation épidémiologique de tests vis-à-vis de l infection par Coxiella burnetii, et par le Respiratory Syncytial Virus, chez les bovins ; caractérisation des variations de réponses aux tests sérologiques et de culture pour Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis chez les caprins ; estimation de paramètres de transmission pour Coxiella burnetii ; évaluation de l efficacité d un vaccin inactivé monovalent phase pour Coxiella burnetii ; identification et la quantification de facteurs de risque pour les infections intramammaires en période de tarissement chez les vaches laitières ; identification et la quantification de facteurs de risque pour les maladies repiratoires des bovins jeunes ; Modélisation et analyse de risque dynamique des populations d Ixodes ricinus sur les patures ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par le BVDV en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par Coxiella burnetii en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise du portage salmonellique en troupeau porcin ; caracterisation de la structure de contact générée par les mouvements de bovins en France ; analyse de risque quantitative pour le portage de dangers bactériens pour l homme par les carcasses de porcs ; Impact zootechnique et économie de la santé animale quantification des effets de l infection par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis sur la production et la fertilité des vaches laitières ; évaluation de l impact zootechnique et économique des maladies respiratoires chez les bovins ; CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Mémoires de masters, d ingénieurs ou pour le diplôme vétérinaire soutenus sur la base de l accueil dans l unité Thèses soutenues Réponses à projets «Investissements d avenir» déposées Appels à projets réussis Participation à projets européens (FP7-«PIROVAC», FP7-«EDENEXT», EMIDA-«EARLYDETEC») Coordination d projet ANR («ACDUQ») et participation à 2 autres («AVITER», «EVALFQVOL») Coordination d projet PSDR Grand Ouest («SANCRE») Participation à projet Région Pays de la Loire «AISQAL» = h-index de l unité 4 scientifiques de l unité sont à plus de 5 Coordonnateur sur l appel «Bioinformatique» et participant sur l appel «Institut Carnot» Participation au projet de LABEX «SAFSI» (Sustainable AgriFood System Institute) déposé en Chapitres ou ouvrages rédigés analyse coûts-bénéfices de l usage des fluoroquinolones vs d autres antibiotiques en production de poulet de chair ; impact des décisions individuelles d éleveurs d entrer ou pas dans un programme de certification ou de vaccination sur la prévalence régionale d une maladie Affiches Articles en revues internationales à comité de lecture dont 65% dans des revues appartenant au premier quartile des catégories ISI. Un article de l unité est cité plus de 20 fois. S y ajoutent 5 articles en revues françaises à comité de lecture Invitations à des conférences Communications dans des congrès avec actes complets Communications orales 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9