UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ********************* ANNEE 2007 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Florence THEIL épouse GOGUEL-NYEGAARD Née le 24 août 1977 à Paris EVOLUTION QUALITATIVE DES MEDICAMENTS INCRIMINES DANS LES INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES SUR UNE PERIODE DE 10 ANS DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE M. Frédérik STAIKOWSKI LA BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

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3 REMERCIEMENTS Je remercie les membres du jury. Je remercie tout particulièrement mon directeur de thèse, Monsieur le docteur Frédérik Staikowsky pour la patience, la gentillesse, l aide précieuse et le soutien qu il m a accordés dans la réalisation de cette thèse. 3

4 Je dédie cette thèse A Sébastien, A Alice et Basile, A mes parents, A mon frère Jean-Philippe, A ma famille, A mes amis chers. 4

5 TABLE DES MATIERES I. INTRODUCTION p.6 II. MATERIEL ET METHODE p.7 III. RESULTATS p.8 III.1 - Données générales p.8 III.2 - Patients p.8 III.2.1 Sexe p.8 III Age p.8 III.3 Médicaments p.8 III Données générales p.8 III Les psychotropes p.11 III Les antalgiques p.13 III.4 - Morbidité et mortalité p.14 IV. DISCUSSION p.15 IV.1 - Epidémiologie des IMV en France p.15 IV.2 - Principaux incriminés dans les IMV, les psychotropes p.15 IV Définition et législation p.15 IV Prescription et consommation des psychotropes en France p.16 IV Les barbituriques p.18 IV Les benzodiazépines p.19 IV Les antidépresseurs p.22 IV Les molécules apparentées aux benzodiazépines p.24 IV Les neuroleptiques p.25 IV.3 - Les antalgiques p.25 IV Une évolution globalement stable dans les intoxications p.25 IV Place des médicaments obtenus sans ordonnance p.26 IV Très nette augmentation des antalgiques de niveaux 2 et 3 p.28 5

6 IV.4 - Comparaison avec l évolution des IMV en Europe et aux Etats-Unis p.29 IV Impact de santé publique p.29 IV Exemple de l évolution générale des IMV au Royaume-Uni p.30 IV Emergence et augmentation des IMV aux antidépresseurs p.31 IV Place des médicaments obtenus sans ordonnance p.32 IV Différentes mesures de santé publique afin d enrayer le fléau p.34 IV Autres facteurs influençant à la baisse l évolution des IMV p.38 V. CONCLUSION p.41 6

7 I. INTRODUCTION L évolution qualitative des intoxications médicamenteuses volontaires en France est une question qui a fait l objet de peu de travaux. Or à travers l étude analytique des médicaments ingérés volontairement de façon abusive par les patients, c est aussi l étude de l évolution des prescriptions médicamenteuses, notamment par les médecins généralistes, l étude des impacts que cela provoque au niveau de la santé publique et l étude des mesures prises ou à prendre pour essayer de limiter au maximum les effets négatifs de certaines prescriptions qualifiées parfois d abusives à l échelle nationale qui en découlent. L étude consiste à comparer rétrospectivement toutes les intoxications médicamenteuses volontaires (IMV) se présentant au service des urgences de l hôpital Bichat à Paris 18 ème et de l hôpital Tenon à Paris 20 ème sur 2 périodes de 12 mois, en pour le SAU de Bichat et en pour celui de Tenon (soit respectivement, pour la première et la deuxième période, 804 et 830 épisodes d IMV). Comparer l évolution des IMV en France à celle d autres pays, européens et Etats- Unis, permet d une part de situer les habitudes de prescriptions de la France par rapport aux autres pays, les différences concernant la mise en vente de certaines molécules - sur prescriptions ou non, en officine ou dans les supermarchés - et les conséquences que cela peut avoir sur les intoxications volontaires mais aussi d observer les mesures de santé publique que certains de ces derniers ont pris afin de tenter d enrayer l impact croissant qu ont les IMV au niveau des populations. L objectif de ce travail est donc au travers de l analyse des données de notre étude, d établir si le profil des médicaments incriminés dans les IMV s est modifié, de comprendre les facteurs influençant cette modification, de pointer les effets négatifs des habitudes et des conditions de prescriptions et de délivrance des médicaments en France mais aussi dans d autres pays, afin d envisager les meilleures mesures visant à réduire au maximum l impact économique, médical et social de ce fléau. 7

8 II. MATERIEL ET METHODE Les données ont été recueillies à partir de dossiers médicaux sur une période de 12 mois dans deux hôpitaux parisiens : l hôpital Bichat pour la période (P1 ou première période) [53] et l hôpital Tenon pour celle de (P2 ou deuxième période). Les IMV étaient définies comme une ingestion intentionnelle et abusive (au-delà de la posologie autorisée en une prise) de médicaments ; les erreurs thérapeutiques, les intoxications accidentelles ou survenues chez des enfants de moins de 15 ans étaient exclues. Les données recueillies concernaient le patient (âge, sexe) et le type des médicaments supposés ingérés. Les molécules ont été classées en fonction de leur propriété thérapeutique principale. Les résultats sont exprimés en moyenne +/- DS. Le test du chi² avec correction de Yates était utilisé pour l évaluation des données qualitatives et le test de Mann-Whitney pour celle des données quantitatives. Le test de Kruskall-Wallis a permit de réaliser les comparaisons multigroupes. Un p>0.05 a été considéré comme non significatif (NS). 8

9 III. RESULTATS III.1 - Données générales Pour chaque période étudiée, respectivement P1 et P2, 742 et 727 patients ont consulté au Service d Accueil des Urgences médicales pour intoxication médicamenteuse volontaire. Compte tenu des récidives, la comparaison a porté sur 804 (P1) et 830 (P2) épisodes d intoxications médicamenteuses. III.2 - Patients III.2.1 Sexe On note une forte prédominance féminine qui se retrouve dans les deux périodes étudiées (P1 : 66.3%, P2 : 68.7% ; NS). III Age L âge moyen des patients est sensiblement identique (P1 : / ans, extrêmes ans ; P2 : / ans, extrêmes ans ; NS). Les IMV au cours de ces deux périodes étaient essentiellement le fait de patients jeunes puisque deux tiers d entre eux avaient moins de 45 ans. III.3 Médicaments III Données générales Au moins 1261 et 1535 médicaments ont été incriminés pour respectivement P1 et P2. Le nombre moyen de médicaments par épisode était de /- 1.1 pour P1 et /- 1.1 pour P2 (NS) dont pour ces deux périodes un maximum de 8 principes actifs ingérés au cours d une IMV. Dans la moitié des cas, les intoxications étaient monomédicamenteuses (P1 : 52.2 % ; P2 : 50.1 % ; NS), bimédicamenteuses dans presque un quart des cas (P1 : 20.8 %, P2 : 24.2 % ; NS). A noter, une ingestion concomitante d alcool signalée chez un tiers des patients pour ces deux périodes (P1 : 33 %, P2 : 34 % ; NS). 9

10 Tableau I : Intoxication médicamenteuses volontaires Résultats généraux N épisodes % consultants ,9 % N patients N femmes N hommes âge moyen (68,7 %) 232 (31,3 %) 36,9 ± 13,5 (15 91 ans) (66,3 %) 245 (33,7 %) 33,3 ± 11,9 ans (15 92 ans) N total de médicaments connus N moyen par épisode 1 médicament 2 médicaments 3 médicaments 4 médicaments 5 médicaments 6 médicaments 7 médicaments 8 médicaments Totalement ou en partie non connu 1,87 ± 1,14 (1 8) 416 (50,1 %) 201 (24,2 %) 109 (13,1 %) 56 (6,7 %) 17 (2 %) 5 (0,6 %) 2 (0,2 %) 1 (0,1 %) 23 (2,8 %) 1,70 ± 1,07 (1 8) 420 (52,2 %) 167 (20,8 %) 79 (9,8 %) 25 (3,1 %) 16 (2 %) 7 (0,9 %) (11,2 %) Alcool 283 (34,1 %) 265 (33 %) 10

11 La fréquence des médicaments incriminés est répertoriée par familles pharmacologiques dans le tableau II. Pour les deux périodes, les psychotropes, prédominant largement (P1 : 77.7 %, P2 : 77.3 % ; NS), et les antalgiques (P1 : 5.7 %, P2 : 6.8 % ; NS) sont les deux premières familles incriminées dans les IMV. Les anti-infectieux, les médicaments cardio-vasculaires, les anti-histaminiques H1 ainsi que les autres familles telles que antidiabétiques, oligo-éléments, antispasmodiques, antitussifs et vitamines n ont significativement pas évolués au cours des 10 ans d intervalle. Les différences significatives entre les 2 périodes concernaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens plus souvent cités en (P1 : 1.3 %, P2 : 2.7 %) et les anti-épileptiques bien moins souvent décelés au cours de cette période (P1 : 2.9 %, P2 : 0.9 %). Tableau II : Profil évolutif des familles pharmacologiques dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Familles pharmacologiques P1 P Psychotropes 980 (77,7 %) 1187 (77,3 %) Antalgiques 72 (5,7 %) 105 (6,8 %) Anti-inflammatoires 17 (1,3 %) 42 (2,7 %) * Anti-infectieux 27 (2,1 %) 28 (1,8 %) Médicaments cardio-vasculaires 32 (2,5 %) 29 (1,9 %) Antihistaminiques H1 15 (1,2 %) 23 (1,5 %) Antiépileptiques 37 (2,9 %) 14 (0,9 %) ** Autres 1 81 (6,4 %) 107 (7 %) p < 0.05 ; ** p < 0.01 ; 1 : antidiabétiques, oligo-éléments, antispasmodiques, vitamines, antitussifs 11

12 III Les psychotropes Au sein des psychotropes (tableau III), les benzodiazépines occupaient une place prédominante en mais leur part diminuait significativement 10 ans plus tard. Il en va de même de l intoxication par les carbamates dont la proportion a significativement diminué alors que parallèlement, celle des antidépresseurs et des hypnotiques apparentés aux benzodiazépines (cyclopyrrolones, imidazopyridines) augmentait. Parmi les benzodiazépines, le bromazépan restait la molécule la plus mentionnée, représentant un tiers d entre elles au cours des deux périodes ; les quatre molécules suivantes différaient selon les périodes avec par ordre de fréquence décroissant flunitrazépam, clorazépate dipotassique, lorazépam et diazépam pour P1, alprazolam, prazépam, clorazépate dipotassique et diazépam pour P2. Concernant les antidépresseurs, leur profil se modifiait significativement entre P1 et P2 avec une diminution des dérivés tricycliques et une augmentation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Les molécules les plus citées étaient par ordre de fréquence décroissant fluoxétine, amitriptyline et clomipramine pour P1, paroxétine, fluoxétine et miansérine pour P2. La nette augmentation des antidépresseurs sérotoninergiques au cours de ces 10 ans d intervalle (P1 : 31.2 %, P2 : 70.7 %) est marquée par l apparition de nouvelles molécules qui n étaient incriminées dans aucune IMV en Ainsi, si au cours de la première période fluoxétine (75.9 %) et fluvoxamine (24.1 %) représentaient à eux seuls les ISRS, ces derniers constituaient au cours de la deuxième période la classe d antidépresseurs cités largement majoritaire avec par ordre décroissant paroxétine, fluoxétine, citalopram, venlafaxine, sertraline, mirtazapine, milnacipran, la fluvoxamine ayant disparu des données. 12

13 Tableau III : Profil évolutif des psychotropes dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Psychotropes P1 P Benzodiazépines 659 (67,2 %) 649 (54,7 %) ** Bromazépam 200 (30,3 %) 229 (35,3 %) Flunitrazépam 102 (15,5 %) 7 (1,1 %) ** Clorazépate dipotassique 81 (12,3 %) 50 (7,7 %) ** Lorazépam 75 (11,4 %) 35 (5,1 %) ** Diazépam 43 (6,5 %) 47 (7,2 %) Alprazolam 37 (5,6 %) 111 (17,1 %) ** Prazépam 34 (5,2 %) 51 (7,9 %) Clonazépam 4 (0,6 %) 31 (4,8 %) ** Antidépresseurs 93 (9,5 %) 181 (15,2 %) ** Imipraminiques 40 (43 %) 26 (14,4 %) ** Quadricycliques 14 (15 %) 22 (12,1 %) Sérotoninergiques 29 (31,2 %) 128 (70,7 %) ** Autres 10 (10,7 %) 5 (2,8 %) * Apparentés aux benzodiazépines 79 (8,1 %) 164 (13,8 %) ** Neuroleptiques 57 (5,8 %) 87 (7,3 %) Carbamates seuls ou associés 57 (5,8 %) 45 (3,8 %) * Lithium 0 (0 %) 4 (0,3 %) Autres 35 (3,6 %) 57 (4,8 %) * p < 0.05 ; ** p <

14 III Les antalgiques La proportion globale des antalgiques (tableau IV) ne se modifiait significativement pas avec le temps. Le paracétamol, seul ou associé à d autres molécules, prédominait à chaque fois (P1 : 68 %, P2 : 63.8 % ; NS). Toutefois, entre les deux périodes, la part des dérivés morphiniques s amplifiait significativement (P1 : 2.7 %, P2 : 21.9 %). Tableau IV : Profil évolutif des antalgiques dans les intoxications médicamenteuses volontaires sur une période de 10 ans. Antalgiques P1 P Paracétamol seul 23 (31,9 %) 29 (27,6 %) Paracétamol et autre principe actif Codéine Codéine et caféine Propoxyphène Propoxyphène et caféine Caféine Caféine et opium Chlorphénamine ou pseudoéphédrine 26 (36,1 %) 4 (15,4 %) 2 (7,7 %) 12 (46,1 %) 2 (7,7 %) 0 (0 %) 3 (11,5 %) 3 (11,5 %) 38 (36,2 %) 7 (18,4 %) 2 (5,3 %) 25 (65,8 %) 2 (5,3 %) 1 (2,7 %) 0 (0 %) 1 (2,7 %) Salicylés 13 (18 %) 9 (8,6 %) Morphiniques 2 (2,7 %) 23 (21,9 %) ** Propoxyphène seul 5 (6,9 %) 4 (3,8 %) Autres Glafénine Caféine et noramidopyrine Codéine * p < 0.05 ; ** p < (4,2 %) 2 (66,7 %) 1 (33,3 %) 0 (0 %) 2 (1,9 %) 0 (0 %) 1 (50 %) 1 (50 %) 14

15 III.4 - Morbidité et mortalité Les taux d admission en réanimation diminuaient (P1 : 7.6 % et P2 : 3.7 % de l ensembles des patients ; p < 0.01) et la mortalité était nulle durant les deux périodes étudiées. 15

16 IV. DISCUSSION IV.1 - Epidémiologie des intoxications médicamenteuses volontaires en France Au cours des trois dernières décennies, le nombre des intoxications médicamenteuses volontaires a augmenté régulièrement, en particulier chez les adultes. Parallèlement, leur gravité a diminué en raison de l évolution de la composition chimique des médicaments les plus employés et des progrès de traitements symptomatiques, en particulier de la réanimation. En France avant 1970, l incidence des IMV chez les adolescents et les adultes était estimée à pour habitants par an ; dans les années quatre-vingt, elle passait à pour habitants par an [53, 7, 30]. Dans une étude réalisée dans l agglomération de Nancy, elle s élevait à 5 pour habitants en 1992 [28]. Relativement peu d études ont porté sur l évolution qualitative des substances pharmaceutiques ingérées au cours des IMV en France. Or il est intéressant de constater une modification dans le temps de la proportion des médicaments incriminés. Cette modification porte à la fois sur l imputabilité des familles pharmacologiques, les psychotropes ayant toujours été majoritairement utilisés, mais aussi sur le profil qualitatif des différentes molécules au sein de ces familles. IV.2 - Principaux incriminés dans les intoxications volontaires, les psychotropes IV Définition et législation Les psychotropes forment un ensemble hétérogène de molécules qui ont comme point commun de proposer une réponse chimique à un trouble psychiatrique identifié. Ils ont une action exclusivement symptomatique et font partie de la prise en charge thérapeutique psychiatrique sans pour autant la résumer. Les progrès obtenus ces dernières années vont dans le sens d une meilleure tolérance apparente et permettent une plus grande maniabilité en faisant toutefois courir le risque d une banalisation dans leur utilisation. 16

17 Pour encadrer les substances médicamenteuses à risques, la France a sa propre réglementation dite des "substances vénéneuses", issue d'une loi de Cette réglementation a pris ensuite en compte les conventions internationales élaborées notamment par les Nations Unies. C'est ce qui explique la coexistence, dans le Code de la santé publique, de la classification française d'origine (listes I, II et des stupéfiants) et de la notion de "médicaments psychotropes", termes issus de la Convention internationale de Vienne du 21 février 1971 sur les substances psychotropes [47]. En pratique, l'ensemble des médicaments psychotropes commercialisés en France est aujourd'hui inscrit sur la liste I des substances vénéneuses, c'est-à-dire considérées comme toxiques et accessibles seulement sur prescription non renouvelable (sauf mention expresse du prescripteur), avec des durées de prescription différentes pour les anxiolytiques et les hypnotiques. Mais au regard de la Convention de Vienne, qui a pour but d établir un système de contrôle du commerce licite de stupéfiants et qui oblige les États parties à prendre toutes les mesures législatives et administratives pour limiter exclusivement la production, la fabrication, l'exportation, l'importation, la distribution, le commerce, l'emploi et la possession de stupéfiants à des fins médicales et scientifiques, ces substances sont classées en 4 tableaux en fonction des risques particuliers qu'elles font courir. Le tableau I comporte les psychotropes dont l'usage est totalement prohibé, sauf à des fins de recherche très contrôlée (on y trouve par exemple des hallucinogènes et la plupart des dérivés du tétrahydrocannabinol). Le tableau II comporte les dérivés amphétaminiques. Au tableau III figure la plupart des barbituriques et des médicaments couramment utilisés, tels que la buprénorphine (Subutex ) ou le flunitrazépam (Rohypnol ). Enfin, le tableau IV regroupe les benzodiazépines et d'autres substances largement utilisées en médecine, mais susceptibles de créer des phénomènes de dépendance. IV Prescription et consommation des psychotropes en France La France est l un des pays en Europe les plus consommateurs de médicaments et les psychotropes (environ 6 % des ventes du marché total des médicaments) ne dérogent pas à cette règle. La prescription de médicaments psychotropes a suscité de nombreuses études ces quinze dernières années jusqu à l inquiétude des pouvoirs publics. C est ainsi qu en 1995, le ministère de la santé a demandé au Pr. Edouard Zarifian une mission 17

18 d analyse sur la prescription et l utilisation des psychotropes en France. Ce rapport révèle notamment qu après une consultation de 8 à 15 minutes, des «médicaments de l âme» sont prescrits (à 83 % par des généralistes), médicaments qui seront ensuite pris par les consultants pendant une moyenne de 7 ans ½, du fait d'une accoutumance entraînant des prescriptions successives par divers praticiens [62]. En 2000, près d un quart de la population protégée par le régime général d assurance maladie (24.5 %) a bénéficié du remboursement d un médicament psychotrope [31]. La consommation de cette famille pharmacologique concerne plus fréquemment les femmes que les hommes : 25.3 % des femmes et 14.1 % des hommes ont eu recours à un ou plusieurs psychotropes au cours de l année Ces taux augmentent chez les ans : environ une femme sur trois a consommé des médicaments psychotropes au cours des douze derniers mois contre un homme sur cinq [40]. Les ventes de ces médicaments ont augmenté de 7 % en quantité et de 52.9 % en valeur entre 1991 et 1997 [3]. L évolution de la consommation des psychotropes est très différente d une classe thérapeutique à l autre, les quatre grandes classes étant les anxiolytiques, les hypnotiques, les antidépresseurs et les neuroleptiques. La consommation des tranquillisants et des hypnotiques (en volume d unités de vente) est restée relativement stable en France depuis le milieu des années quatre-vingt jusqu au début des années quatre-vingt-dix, après une longue période de croissance régulière. La consommation d antidépresseurs a en revanche fortement augmenté au cours de la dernière décennie, largement liée à la mise sur le marché d un nouveau type d antidépresseurs, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Ainsi, d après l Observatoire National des Prescriptions et Consommations des Médicaments, entre 1991 et 1997, la tendance des ventes est décroissante pour les anxiolytiques (- 9.9 %), stable pour les neuroleptiques (+ 2 %), croissante pour les hypnotiques et sédatifs ( %) et surtout les antidépresseurs connaissent une forte croissance de 42.5 % en quantité et de 97.1 % en valeur. Ils représentent la part la plus importante des ventes de psychotropes en terme de chiffre d affaires (50.9 %) et ce fait est surtout dû aux ISRS. L analyse qualitative actuelle de la consommation des classes thérapeutiques au sein des psychotropes montre que l usage des tranquillisants (anxiolytiques) et des somni- 18

19 fères (hypnotiques) reste le plus fréquent : 20.3 % des femmes et 11.7 % des hommes déclarent en avoir consommé dans l année [40]. Leur consommation régulière (usage de somnifère ou de tranquillisant dans la semaine) concerne 12 % des femmes et 6.1 % des hommes. Au deuxième rang on trouve les antidépresseurs qui devancent désormais les hypnotiques : 12.4 % des femmes et 6 % des hommes déclarent y avoir eu recours au cours de l année. En analysant la consommation des psychotropes par tranches d âge, on constate son augmentation avec l âge, passant pour les antidépresseurs de 6.6 % entre 18 et 25 ans à 11.3 % chez les plus de 55 ans et de 9.3 % à 22.6 % pour les tranquillisants et les somnifères [40]. Les résultats de cette analyse vont dans le sens des conclusions de l étude évaluant la population de bénéficiaires du régime général d assurance maladie ayant été remboursés de médicaments psychotropes en France métropolitaine en 2000 [31]. Cependant, cette progression avec l âge n était pas constatée en 1994 par Edouard Zarifian. Il retrouvait une nette prédominance des consommateurs d antidépresseurs parmi les ans (30.9 %) et une faible variation des prescriptions d hypnotiques avec l âge [61]. Cette évolution de la prescription avec l âge a sans doute été induite par la mise à disposition de nouvelles molécules mieux tolérées. Un tel niveau de consommation à un âge avancé est préoccupant, du fait du risque accru des interactions médicamenteuses redoutées dans les polymédicamentations des sujets âgés, mais aussi du fait des effets secondaires, notamment du risque de chutes, de troubles confusionnels ou délirants plus souvent observés chez le sujet âgé sous psychotrope. Dans les trois quarts des cas, les médicaments psychotropes ont été prescrits par un médecin (généraliste ou spécialiste). Ils peuvent aussi provenir des restes d une ancienne prescription pour soi (12.1 %), ou pour quelqu un de la famille (4.7 %), ou avoir été prescrit par un pharmacien (7.3 %), et sont plus rarement obtenus auprès de quelqu un d autre (2.2 %) [40]. IV Les barbituriques Dans les années soixante, l intoxication barbiturique était le mode d intoxication volontaire médicamenteuse le plus répandu, responsable de 2 % de mortalité par coma et dépression respiratoire en 1969 et d une grande morbidité avec une gravité globale de l intoxication représentée par un tiers des patients admis dans un état 19

20 comateux [39]. Presque 10 ans plus tard, en 1977, on constatait une diminution de 10 % des intoxications barbituriques par rapport à l ensemble des IMV. Cette baisse significative s explique par la mise en place dans un premier temps, de différentes mesures sanitaires concernant cette classe médicamenteuse qui ont permit une décroissance de ces intoxications non dénuées de risques vitaux majeurs. Ainsi, la prescription et la consommation des barbituriques hypnotiques sont étroitement réglementées internationalement mais aussi nationalement puisque depuis 1985 ces substances sont inscrites en France sur la liste des stupéfiants, représentant la troisième liste de médicaments considérés comme substances vénéneuses (ils doivent être stockés dans une armoire à pharmacie fermée à clé et sont prescrits sur une ordonnance sécurisée). Cette inscription a lieu sur arrêté des ministres chargés de la Santé, de l Industrie et de l Agriculture. Le directeur général de l Agence des produits de santé fait une proposition mais n en décide pas [47]. L inscription sur cette liste entraîne des contraintes spécifiques pour les différents acteurs de la chaîne de soins, et pour les producteurs. D autre part, la diminution des intoxications barbituriques, signalée à cette époque par différents auteurs [39] s est fait au profit d une nette augmentation des intoxications par les tranquillisants et notamment les benzodiazépines. IV Les benzodiazépines En effet, l usage des barbituriques en tant qu hypnotiques s est restreint pour laisser la place à d autres psychotropes, les benzodiazépines, découverts au début des années soixante, qui ont connu un développement considérable du fait d un usage plus courant en thérapeutique ambulatoire à visée hypnotique et tranquillisante. Cela a permit, en plus de l amélioration de la prise en charge médicale et notamment des techniques réanimatoires, une très nette régression de la mortalité et de la morbidité des IMV par leur plus grande sécurité à dose massive. Leur percée au cours du temps a supplanté la prédominance des barbituriques dans les IMV. Dans notre étude, le groupe des benzodiazépines était largement prédominant en puisqu il représentait 67.2 % des psychotropes soient % de la totalité des médicaments ingérés lors des IMV. C est un peu plus que ce qui a été recensé au cours d une étude concernant les IMV reçues dans une unité d accueil des urgences à 20

21 Poitiers durant l année 1994 : les benzodiazépines représentaient % des intoxications ou 53 % des psychotropes, là aussi largement majoritaires puisqu à l origine de % des IMV [7]. Ainsi à Poitiers en 1994 on trouvait comme substances ingérées par ordre décroissant : bromazépam, lorazépam, méprobamate, zopiclone, clorazépate dipotassique, fluoxétine, alprazolam et zolpidem. Par rapport aux autres études identiques réalisées dans la même ville depuis 1988, il existe une diminution de l utilisation du flunitrazépam et du prazépam, et à l inverse, une forte augmentation de l emploi de zopiclone, fluoxétine et zolpidem [7]. Ces constatations vont dans le sens des premières de notre étude. L évolution qualitative des médicaments ingérés a continué de se faire vers une quasi disparition du flunitrazépam, une augmentation de l alprazolam. Tout comme pour les barbituriques, l évolution qualitative de la consommation - et donc de l intoxication - des substances constituant les benzodiazépines sur ces dernières années peut être attribuée à différentes mesures prises par les autorités sanitaires. En effet, la sécurité d emploi des benzodiazépines fait, depuis de nombreuses années, l objet d une attention particulière des autorités sanitaires françaises, motivant l application de plusieurs mesures prises successivement afin d en améliorer le bon usage, de maîtriser la consommation et d éviter l usage détourné [2]. En premier lieu des mesures prises concernant les benzodiazépines hypnotiques à fort dosage ont été prises. Ainsi, le Rohypnol* 2mg a été retiré du marché en 1996 et le Lysanxia* 40mg déremboursé en Cela peut expliquer en partie la diminution de l ingestion volontaire du flunitrazépam et du prazépam dans les IMV. Les autres benzodiazépines ont été maintenues sur le marché avec des modifications de leur autorisation de mise sur le marché (AMM), et restent sous surveillance intensive par le réseau des centres d évaluation et d information sur la pharmacodépendance. En 1991, la durée maximale de prescription des hypnotiques a été limitée à 4 semaines et celles des anxiolytiques à 12 semaines. Ces produits sont tous inscrits sur la liste I des substances vénéneuses. La prescription des médicaments inscrits sur la liste des stupéfiants dont font partie de nombreuses benzodiazépines hypnotiques a fait l objet d une modification de sa réglementation en 1999 [46]. Les conséquences sont à ce jour : la disparition du carnet à souches remplacé par l ordonnance sécurisée, et une harmonisation de principe de la 21

22 durée maximale de prescription à 28 jours, avec plusieurs exceptions de prescription de 7 jours, de 14 jours, de fractionnements de la dispensation concernant certaines spécialités avec un chevauchement interdit. Au début de l année 2000, la rubrique «Précautions d emploi» du résumé des caractéristiques du produit des benzodiazépines a été modifiée pour informer sur le risque de passage à l acte suicidaire lorsque ces médicaments sont prescrits seuls chez les patients dépressifs [2]. Par ailleurs, en raison du risque d abus et d usage détourné par les toxicomanes et de son implication dans les situations de soumission chimique, le Rohypnol* 1mg a fait l objet de mesures spécifiques : restriction d indication thérapeutique aux «troubles sévères du sommeil» en 1996, modification de la formule en février 1998, réduction de la taille du conditionnement en février 1999 (suppression des boîtes de 20 comprimés remplacées par des boîtes de 14 et 7 comprimés). Ces décisions ont eu pour résultat une diminution très sensibles de la consommation de Rohypnol* 1mg qui a diminué de 40% entre 1997 et 1999 [2]. Puis dorénavant, les conditions de prescription et de délivrance des stupéfiants lui seront appliquées avec inscription en toutes lettres de la spécialité sur une ordonnance sécurisée, durée maximale de prescription limitée à 14 jours avec une délivrance fractionnée de 7 jours. Toutefois, il semblerait qu il reste des progrès à faire dans la formation continue des médecins prescripteurs et dans le suivi de leurs prescriptions puisque les remboursements uniques, qui devraient être la règle pour les anxiolytiques et les hypnotiques, concernaient seulement deux personnes sur cinq en Au moins 40 % des assurés du régime général ont eu quatre remboursements et plus durant cette année pour ces deux classes médicamenteuses, ce qui est en contradiction avec les recommandations médicales et les références médicales opposables [31]. D autre part, l évolution de la consommation des anxiolytiques croit très régulièrement avec l âge or les troubles anxieux sont moins fréquents que chez le sujet jeune [10]. En pratique libérale, ce sont les consommateurs d anxiolytiques et d hypnotiques qui ont le recours le plus faible au suivi par un psychiatre [131] ; constatation faite aussi par E. Zarifian pour qui 85 % des prescripteurs d hypnotiques étaient des généralistes [61]. 22

23 Cependant, si les benzodiazépines constituent une classe médicamenteuse très fortement prescrite et consommée par la population, elle ne voit pas ses indicateurs de consommation croître contrairement aux antidépresseurs. IV Les antidépresseurs Au cours des 10 dernières années, les indicateurs de consommation sont restés relativement stables pour les anxiolytiques et les hypnotiques, ce qui n est pas le cas des antidépresseurs, occupant une place prépondérante dans les ventes, conséquence d une augmentation de leurs prescriptions et de leurs consommations en France depuis 10 ans (en 1987, 2 % de la population générale déclare consommer des antidépresseurs et 3.5 % en 1996) [3]. Ceci pourrait être expliqué par une augmentation de la fréquence des troubles dépressifs, notamment de la dépression caractérisée ou dépression majeure, motivant la prescription d antidépresseurs. Elles seraient le fait de troubles dépressifs plus précoces chez les adolescents et les jeunes adultes, de même que les femmes présenteraient deux fois plus de dépression caractérisées que les hommes. D où peut-être la prédominance féminine dans les IMV constatée dans toutes les études à ce sujet (entre deux tiers et trois quarts des sujets sous antidépresseurs sont des femmes). Toutefois, le taux de consommateurs d antidépresseurs mesuré (9.7 %) est bien supérieur au taux de prévalence de la dépression estimée en France entre 4.7 % et 5.9 % [31, 3]. Dans notre étude, on constate entre la première et la deuxième période une augmentation de l intoxication par les antidépresseurs avec une très nette ascension des sérotoninergiques tels que paroxétine, citalopram, venlafaxine faisant multiplier par trois la présence des ISRS dans les intoxications alors que les tricycliques voyaient la leur divisée par trois. Les mêmes chiffres sont constatés dans une analyse rétrospective entre janvier 1997 et décembre 1999 des appels reçus pour intoxication volontaire au centre 15 de la Vienne : les antidépresseurs sérotoninergiques étaient en cause dans 10.2 % des cas (dans notre étude, P2 : 10.7 %), dans 5.7 % des cas pour les antidépresseurs tricycliques (dans notre étude, P2 : 4.12 %) [30]. 23

24 Le principal prescripteur de cette classe médicamenteuse est le médecin généraliste. Il est à l origine de 70 % à 85 % des prescriptions, que ce soit en initiation ou en renouvellement. Et ce d autant plus pour les ISRS que pour les tricycliques. Le suivi spécialisé était de 17 % avec les antidépresseurs d après E. Zarifian [61]. Les ventes d ISRS ont augmenté de 7.6 millions d unités en 1991 à 24.2 millions en 1997 [3]. Ils sont désormais les antidépresseurs les plus vendus avec 50.9 % des ventes, cette évolution s étant faite au détriment des autres sous-classes d antidépresseurs. Ainsi, les imipraminiques et les ISRS représentaient respectivement 39.7 % et 24.6 % des ventes en 1991, puis 24.6 % et 50.9 % en 1997 [3]. Ce phénomène pourrait être comparer à la croissance importante qu ont connus les benzodiazépines dans les années soixante et soixante-dix. Or plus d un tiers des prescriptions d antidépresseurs se font en dehors des indications de l AMM et la tendance est vers une aggravation de ces données (35 % en 1994 et 46 % en 1996) [3]. D autre part, les deux-tiers des patients sous antidépresseurs prennent simultanément un autre psychotrope, les anxiolytiques occupant la première place et étant co-prescrits dans la moitié de ces prescriptions. La part des remboursements uniques par l Assurance Maladie c est à dire un seul remboursement identifié dans les douze mois au cours de l année 2000 était de 39.4 % pour les anxiolytiques, 37.4 % pour les hypnotiques et de 29.1 % pour les antidépresseurs. La part représentée par ces remboursements uniques dans chacune des classes thérapeutiques diminuait selon la classe d âge. Pour l ensemble des psychotropes, le taux annuel d au moins quatre remboursement dans une même classe thérapeutique était de 11.2 % (anxiolytiques 7 %, antidépresseurs 4.9 %, hypnotiques 3.7 %) [31]. Or 53.2 % des IMV dans l étude de Poitiers comprenaient au moins deux médicaments [7] et près d un quart d entres elles étaient bimédicamenteuses dans notre étude. De plus, dans 60 % à 70 % des cas la durée du traitement par antidépresseur est supérieure ou égale à 6 mois et dans 50 % des cas elle est supérieure à un an alors que les recommandations préconisent qu il n y a pas lieu de poursuivre ce type de traitement plus de 6 mois, après l obtention de la rémission complète de l épisode dépressif [2]. Ceci peut augmenter le risque d abus et surtout de dépendance. 24

25 IV Les molécules apparentées aux benzodiazépines Parmi les psychotropes, on note dans notre étude, une nette augmentation des molécules apparentées aux benzodiazépines qui passent de 8.1 % à 13.8 % en dix ans dans les IMV. Le zolpidem en premier, puis la zopiclone ont connu une croissance importante dans les intoxications volontaires superposable à celle de leur prescription et de leur consommation. C est aussi ce qui est constaté dans l étude de Poitiers [7] qui constate depuis 1988 une forte augmentation de l emploi de l Imovane* et du Stilnox* dans les IMV. En 1998, 4.4 % des spécialités retrouvées dans les intoxications étaient la zopiclone, et 2.8 % le zolpidem, chiffres inférieurs à ceux de notre étude en , respectivement de 8 % et 11.3 %. En France, lorsque ces deux hypnotiques ont été mis sur le marché à la fin des années 1980, ils ont simplement été inscrits sur la liste I des substances vénéneuses. L arrêté du 25 février 1999 modifiant l'arrêté du 22 février 1990 fixant la liste des substances psychotropes (paru dans le Journal Officiel du 3 mars 1999) a inscrit la zopiclone et le zolpidem sur la liste des psychotropes commercialisés en France, mais dans une annexe spéciale, non rattachée à un tableau de la Convention de Vienne. Cependant, le zolpidem a été inscrit par les Nations-Unies sur la liste des psychotropes sous contrôle international. L'OMS a considéré que la fréquence des cas d'abus et de dépendance avec le zolpidem utilisé comme médicament, de même que le risque d'abus, paraissent similaires à ceux encourus avec les benzodiazépines hypnotiques. Il a donc été recommandé d'inscrire le zolpidem au tableau IV de la Convention de Vienne. Et par un arrêté du 15 juillet 2002, le zolpidem a été déplacé de l'annexe spéciale de la liste des médicaments psychotropes commercialisés en France à la partie de cette liste correspondant au tableau IV de la Convention de Vienne. Le Stilnox*, seule spécialité à base de zolpidem commercialisée actuellement en France, conserve le même statut de médicament sur prescription et non renouvelable. Mais le classement international de ce psychotrope avec les benzodiazépines ne peut qu'inciter à la vigilance. À ce jour, la zopiclone (Imovane* ou autre) n'a pas encore fait l'objet du même classement malgré la notification de phénomènes analogues [48]. 25

26 IV Les neuroleptiques D autre part, concernant les neuroleptiques - quatrième classe principale médicamenteuse des psychotropes il n existe pas d évolution significative dans les IMV dans l intervalle des dix ans de notre étude (P1 : 5.8 %, P2 : 7.3 % ; chiffres qui se rapprochent de ceux de l étude de Poitiers soient 4.74 % des psychotropes [7]). Entre 1990 et 1994, le marché des neuroleptiques est resté stable [31]. Le taux de consommateurs réguliers était de 0.7 %. L importance des effets secondaires ne favorisait pas les débordements de prescriptions hors des indications thérapeutiques reconnues. Le taux de consommateurs en 2000 était voisin de 3 % [31]. L apparition de produits comme l olanzapine ou la risperdone, passés respectivement de 0% à 35 % et de 0 % à 20 % dans les IMV imputant les neuroleptiques dans notre étude, peut expliquer cette augmentation. Cette évolution était déjà envisagée en 1998 par E. Zarifian qui évoquait «des neuroleptiques de dernière génération, rebaptisés antipsychotiques, et dont la modicité des effets secondaires apparents permettra des prescriptions extensives en dehors du cadre strict des schizophrénies» [61]. IV.3 - Les antalgiques IV Une évolution globalement stable dans les intoxications La deuxième famille pharmacologique incriminée dans les IMV est celle des antalgiques. Elle occupe ce rang dans les différentes études, et ce depuis plus de dix ans [53, 28, 7, 30]. Il n existe pas d évolution significative, les mêmes chiffres étant retrouvés dans les différentes études, à plusieurs années d intervalle (autour de 6 %). Toutefois, le profil qualitatif s est quelque peu modifié en dix ans. Le paracétamol, seul ou associé, reste en tête mais on constate une augmentation nette des morphiniques qui passent de 2.7 % à 21.9 % dans notre étude entre P1 et P2 supplantant ainsi les salicylés à la deuxième place. Autres classe médicamenteuse à évoluer de façon significative : les antiinflammatoires non stéroïdiens qui passent de 1.3 % à 2.7 % en dix ans dans les IMV. 26

27 IV Place des médicaments obtenus sans ordonnance Si le paracétamol occupe la première place, cela peut être en partie expliqué par le fait que 10 % de l ensemble de la consommation pharmaceutique française concerne des médicaments non prescrits. Cette proportion n a pas cessé de baisser depuis les années soixante où elle était de 50 %. Cela concerne 75 % des français qui y ont recours, pour la majorité des femmes mais il est vrai que ce sont souvent elles qui achètent des médicaments pour les autres membres de la famille. Avec l âge, la consommation de médicaments obtenus sans ordonnance augmente puis diminue chez les personnes âgées qui du fait d une polymédicamententation, doivent faire attention aux interactions médicamenteuses [8]. Le paracétamol est fortement représenté parmi les médicaments achetés sans ordonnance. Toutefois, la consommation française de médicaments non prescrits représente seulement un tiers de la consommation à prescription facultative, ce qui concerne des antalgiques tel que le paracétamol. Il faut rappeler que parmi les médicaments ayant obtenu de l Afssaps une autorisation de mise sur le marché, deux groupes se distinguent. Le premier concernent les médicaments sur liste ou éthiques qui ne peuvent être acquis qu avec une ordonnance. Ils constituent 52 % des ventes en volume. Le deuxième groupe est constitué des médicaments hors liste ou en vente libre dont l acquisition ne nécessite pas une prescription. Ils constituent l automédication potentielle et représentent 48 % des ventes en volume. L existence de la possibilité de remboursement par la sécurité sociale influe sur la consommation de produits sans ordonnance. Il apparaît en effet que seulement 11 % des médicaments qui sont remboursés quand ils sont prescrits sont achetés sans ordonnance, alors que c est le cas de 87 % des produits non remboursables. Un autre élément est à prendre en compte c est que dans la mesure où la publicité est interdite pour les médicaments remboursables, que la prescription soit obligatoire ou non, le grand public connaît mal ces produits et ne les achète donc souvent qu à l initiative de leur médecin. Bien que la part des médicaments non prescrits dans la consommation pharmaceutique française soit relativement restreinte, elle représente quand même 13 milliards de francs [8], ce qui en fait un segment du marché non négligeable dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé. Il est possible que ces médi- 27

28 caments prennent une importance croissante dans le système de soins, avec d une part l augmentation de l information et de l éducation des patients via les sites internet, et d autre part la tendance actuelle des laboratoires pharmaceutiques à faire passer certains de leurs produits en «Over the counter» (OTC) soit «au delà du comptoir», ce qui ne correspond à aucune réalité en France puisque la vente au consommateur en officine passe obligatoirement par l intermédiaire d un pharmacien. Comme le stipule le code de la santé publique (art R ) : «le pharmacien a un devoir particulier de conseil lorsqu il est amené à délivrer un médicament qui ne requiert pas une prescription médicale. Il doit par des conseils appropriés et dans le domaine de ses compétences, participer au soutien apporté au patient» [44]. Le consommateur n ayant pas accès librement au médicament, l emploi du terme OTC est donc abusif pour le médicament français. Ceci dit, même si l automédication échappe à l analyse de l assurance maladie, celle ci ne saurait rester indifférente au problème de société, qui concerne la consommation de médicaments et le développement de l industrie pharmaceutique. Les campagnes d information de la CNAM au cours des années 1991, 1992 et 1993 : «un médicament ça ne se prend pas à la légère» en sont le témoin. Les guides des médicaments de l automédication à la disposition du public sont destinés précisément à l information des risques potentiels, ce qui ne manque pas d intérêt en santé publique. La maîtrise médicalisée des dépenses de santé passe par les référentiels de bonne pratique. Il est bien évident que l automédication ne saurait être étrangère aux préoccupations de la santé publique lorsqu on sait que tout médicament constitue un risque potentiel et qu il faut savoir en appréhender la survenue : l automédication ne peut donc s envisager que dans des conditions précises concernant des troubles temporaires, de durée limitée, justifiant des mesures de prudence avec observation attentive au moindre signe d alarme ou de doute quant à la survenue de manifestations d intolérance ou de posologie de médicaments non respectée [44]. D autre part, la Santé Publique nécessite une éducation sanitaire permanente, s adressant à tous les professionnels soignants mais nécessite également la rigueur des responsables de l industrie pharmaceutique en particulier dans la délivrance des AMM qui doivent tenir compte, en cas d automédication, des conditions d utilisation des produits utilisés sans prescription médicale : conditionnements appropriés, règles strictes 28

29 d information, analyse critique et prudence dans la diffusion de toute publicité autorisée, organisation d une évaluation systématique en pharmacologie appliquée. IV Très nette augmentation des antalgiques de niveaux 2 et 3 Les antalgiques de niveau 2 connaissent depuis 1996 une augmentation élevée et stable (+ 8 % par an). Quant aux opioïdes forts par voie orale, antalgiques de niveau 3, après avoir connu une diminution de 8,3 % en 1997 du fait de la mise sur le marché du Durogesic* en patch, connaissent depuis 1998 une augmentation significative puisque leur vente a grimpé de 15,6 % en 1999 et de 20,1 % en 2000 [62] et ce, pour plusieurs raisons. Tout d abord, la mise sur le marché d une nouvelle molécule, le Tramadol, qui constitue une réponse encourageante à la prise en charge de la douleur, prescrite seule ou en association avec le paracétamol. Ensuite, la mise en place par Bernard Kouchner, Secrétaire d Etat à la Santé à l époque, du plan de lutte contre la douleur sur trois ans ( ). Ce plan s'appuie sur la réflexion engagée depuis plusieurs années par les pouvoirs publics en faveur du développement d une prise en charge globale du patient à toutes les étapes des processus de santé. Le fameux slogan «la douleur n est plus une fatalité» marque la prise de conscience collective des professionnels de santé et des patients. On constate alors une plus grande facilité des prescripteurs à passer à une prise en charge antalgique de niveau 2 lorsque cela leur paraît nécessaire [61]. Des médecins mieux formés face à des patients plus informés, l escalade thérapeutique est plus aisée, et semble t-il plus maîtrisée. En légitimant l augmentation des prescriptions antalgiques, le plan de lutte contre la douleur a permit une prise en charge thérapeutique plus importante. Ainsi, l évolution comparée des consommations d antalgiques de niveaux 1, 2 et 3 rapportée à celle de l ensemble des médicaments par voie orale en France révèle une augmentation de la prise en charge de la douleur, quelles que soient sa forme et son intensité. En conséquence, la vente des antalgiques par voie orale est en constante augmentation depuis 1996 et se situe très au dessus des variations du total des marchés des médicaments par voie orale. 29

30 Cette tendance à la hausse risque de s accroître de plus en plus puisque l amélioration de la prise en charge médicale de la douleur dépend d une part, d une plus grande facilité de prescription, d autre part d une meilleure accessibilité des médicaments analgésiques dans les pharmacies et enfin d une volonté et/ou possibilité par les laboratoires pharmaceutiques d accorder une part croissante à l analgésie. Or, c est précisément dans ce but que le rapport de l évaluation du plan triennal de lutte contre la douleur a émit certaines propositions, à savoir : améliorer l accès aux opioïdes dans les officines de ville et dans les services hospitaliers, et poursuivre la réflexion sur la prescription des opioïdes en médecine de ville, surtout autour des freins liés aux représentations du produit et aux difficultés d utilisations de cette classe médicamenteuse. Ainsi, on peut s attendre à continuer de constater l augmentation de l incrimination des opiacés dans les intoxications médicamenteuses volontaires. IV.4 - Comparaison avec l évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en Europe et aux Etats-Unis IV Impact de santé publique Les intoxications médicamenteuses volontaires sont responsables de admissions à Oxford en Ce chiffre résulte d une augmentation de 108 % sur les quatre précédentes années [6, 20]. Cette tendance à la hausse n a eu de cesse d être confirmée jusqu en Leur sévérité diminue toutefois, du fait de la place de plus en plus importante qu occupent les antidépresseurs IRSS [13]. Les intoxications au paracétamol ont été responsables de 270 décès en 1993 au Royaume-Uni [20] et est responsable de 48 % des admissions pour empoisonnement en Elles représentent ainsi le plus grand nombre de consultations d urgence auprès du Centre National d Information sur les Poisons [13]. Idem aux Etats-Unis. Utilisé seul ou en combinaison à d autres molécules, le paracétamol y est impliqué dans intoxications en 2000 [37]. C est la principale cause de transplantation hépatique dans ce pays. L un des pays qui connaît une des plus basses prévalences d intoxications médicamenteuses, à savoir la Grèce, enregistre tout de même un taux de 8.5 % du total des ad- 30

31 missions hospitalières en 2001 [56]. Et cette proportion est en augmentation depuis au moins les années quatre-vingt. Si les principaux médicaments incriminés sont dans ce pays les benzodiazépines, puis l aspirine et le paracétamol, la proportion des antidépresseurs y est aussi croissante. La part représentée par les psychotropes dans les IMV est encore dans certains pays à l instar de la France très majoritaire. C est le cas de la Finlande et de l Espagne qui semblent avoir un profil d évolution des IMV superposable au notre [29, 43] bien que l Espagne connaisse des taux plus faibles qu en France, probablement parce que la prescription de psychotropes y est moins importante [9]. IV Exemple de l évolution générale des IMV au Royaume-Uni Au Royaume-Uni, les antalgiques, dont surtout le paracétamol, sont les principaux médicaments incriminés dans les intoxications médicamenteuses volontaires. Déjà, dans les années soixante-dix, les intoxications volontaires par paracétamol étaient communes : c était le motif principal d admission aux urgences pour les femmes, et le deuxième pour les hommes. Cette évolution a été croissante avec une augmentation de 14,3 % en 1976 à 42 % en 1990 [20]. Cette tendance s est confirmée les années suivantes (augmentation de 12,1 % des intoxications volontaires par paracétamol entre 1987 et 1993 [6]). Les intoxications par antalgiques non opiacés ont connu cette même tendance alors que celles incriminant les psychotropes ont chuté pendant cette période (diminution de 20 %), résultant d une réduction de leurs prescriptions médicamenteuses [20]. Cette baisse s est confirmée les années suivantes bien que moins marquée (moins 4,5 % entre 1987 et 1993). Les benzodiazépines, qui ont pris la place des barbituriques, ont certes diminués pendant cette période, mais restent responsables de 3 intoxications volontaires sur 10. Les intoxications dues aux antidépresseurs ont été en très légère augmentation jusqu à la fin des années quatre-vingt pour connaître une croissance plus marquée dès le début des années quatre-vingt-dix (hausse de 6,3 % au début des années quatre-vingt dix) [6]. La hausse des intoxications incriminant les antidépresseurs est quasi parallèle à celle de leurs prescriptions entre 1995 et 1997 [57]. 31