Métabolisme des acides gras oméga-3 : différences entre hommes et femmes

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1 Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) Article original Métabolisme des acides gras oméga-3 : différences entre hommes et femmes Gender-related differences in omega-3 metabolism Jean-Marc Alessandri a,, Audrey Extier a, Pierre Astorg a, Monique Lavialle a, Noëmie Simon b, Philippe Guesnet a a UR 909, unité de nutrition et régulation lipidique des fonctions cérébrales (Nurélice), Inra, bâtiment 230, Jouy-en-Josas, France b Organisation nationale interprofessionnelle des graines et fruits oléagineux (Onidol), 12, avenue George-V, Paris, France Reçu le 6 janvier 2009 ; accepté le 30 mars 2009 Disponible sur Internet le 21 juin 2009 Résumé Les acides gras polyinsaturés à 18 atomes de carbone des séries oméga-6 et oméga-3 sont obligatoirement apportés par l alimentation. Ces précurseurs essentiels sont transformés par l organisme en dérivés à longue chaîne nécessaires au bon fonctionnement des membranes cellulaires, respectivement en acide arachidonique et en acide docosahexaénoïque (DHA). Leur formation fait intervenir une succession de désaturations et d élongations, qui se déroulent principalement dans le foie et qui mettent en jeu les voies de régulation de l expression des gènes du métabolisme lipidique. Les données de la littérature indiquent que le dimorphisme sexuel influe sur ces voies de régulation. Le précurseur de la série oméga-3, l acide a-linolénique, est majoritairement oxydé en acétyl-coa par la voie mitochondriale, tandis que seule une fraction minoritaire est convertie en DHA. Les proportions destinées à l oxydation et à la conversion sont, respectivement, moins élevées et plus élevées chez les femmes que chez les hommes. Dans des conditions nutritionnelles équivalentes, la teneur en DHA des lipides circulants est généralement plus élevée chez les femmes et d autant plus chez celles qui prennent des traitements estrogéniques. L ensemble des données suggère que le statut en hormones stéroïdes est l un des acteurs de la régulation de l expression des gènes du métabolisme lipidique Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Acide docosahexaénoïque ; Dimorphisme sexuel ; Désaturase ; Hormones stéroïdes Abstract The polyunsaturated fatty acids made of 18 atoms of carbon from the omega-6 and omega-3 series are necessarily supplied by food. These essential precursors are converted into long-chain derivatives which are major functional components of membrane cells, the arachidonic and docosahexaenoic acids (DHA), respectively. The conversion pathway involves successive reactions of desaturations and elongations, taking place mainly in the liver, which genes are regulated through the action of cognate transcription factors. We review litterature data on the influence of sexual dimorphism on the regulation pathway of omega-3 metabolism. It is shown that a-linolenic acid, the essential precursor of omega-3 series, is mainly oxidised to acetyl-coa in mitochondries while only a minor fraction is converted to DHA through endoplasmic reticulum and peroxisomal processing. The metabolic parts intended for oxidation and conversion are, respectively, lower and higher in women than in men. In standard nutritional conditions, the DHA content in blood lipids is generally higher in women, especially in those having estrogenic treatments. As a whole, the published data support the hypothesis that the steroid hormonal status impacts on the signaling pathway that regulates the gene expression of lipid metabolism Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Docosahexaenoic acid; Sexual dimorphism; Desaturase; Steroid hormones 1. Introduction Auteur correspondant. Adresse Jean-Marc.Alessandri@jouy.inra.fr (J.-M. Alessandri). Le principal acide gras polyinsaturé oméga-3 consommé dans les pays occidentaux, dont la France, est l acide alphalinolénique /$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.nupar

2 56 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) (ALA, 18:3n-3), le précurseur métabolique essentiel de cette série. Cet acide gras d origine végétale n est pas un constituant majeur des membranes biologiques ; il est surtout stocké dans les triglycérides de réserve ou oxydé par la voie mitochondriale. Seule une petite proportion est convertie en dérivés à 20 et 22 atomes de carbone, principalement en acide eicosapentaénoïque (20:5n-3, EPA), acide docosapentaénoïque (22:5n-3, DPA) et acide docosahexaénoïque (DHA, 22:6n-3). Ces produits du métabolisme animal, abondants dans les huiles et graisses des poissons et des animaux marins, possèdent de nombreuses propriétés biologiques liées à leur rôle structural et à la capacité de leurs dérivés oxygénés de s opposer aux processus inflammatoires. Ces dérivés sont principalement les eicosanoïdes et les résolvines issus de l EPA et les docosanoïdes issus du DHA. Le DHA, contrairement à l EPA, est aussi l un des constituants fondamentaux des cellules cérébrales et rétiniennes, caractéristique conservée tout au long de l évolution des vertébrés. Les modèles animaux de carence totale et chronique en acides gras polyinsaturés, développés chez des rongeurs et des primates, ont amplement démontré que la chute de la teneur en DHA dans les membranes du système nerveux central s accompagne d importantes perturbations fonctionnelles affectant la vision et les capacités d apprentissage [1]. Les conséquences délétères des carences sévères illustrent le rôle primordial que joue la voie de conversion des acides gras polyinsaturés sur le fonctionnement du système nerveux. La plupart des expérimentations ayant été conduite sur des animaux mâles, les différences métaboliques spécifiquement liées au dimorphisme sexuel ont été assez peu étudiées. Depuis quelques années, des données d études cliniques ou épidémiologiques indiquent que les hommes et les femmes n ont pas la même capacité de conversion métabolique des oméga-3. Cet article propose une synthèse des données récentes qui suggèrent que le statut en hormones stéroïdes est l un des déterminants du devenir des oméga-3 dans l organisme. 2. La conversion, une voie quantitativement mineure du devenir métabolique de l ALA Bien qu il y ait assez peu d information concernant l absorption spécifique de l ALA par l intestin humain, on estime que la biodisponibilité de l ALA ingéré sous forme de triglycérides est d un niveau aussi élevé que celle de l acide oléique et de l acide linoléique. L absorption intestinale de l ALA mesurée chez des patients ayant subi une iléostomie et ayant ingéré 100 g d huile de lin reste même très efficace, puisqu elle a été estimée à plus de 95 %, aussi bien chez des hommes que chez des femmes [2]. Après l absorption, les routes métaboliques conduisent l ALA vers le stockage dans les triglycérides et esters de cholestérol contenus dans les adipocytes. Les bilans métaboliques que nous avons réalisés chez le rat mâle en croissance indiquent ainsi qu environ 20 % de l ALA ingéré sont déposés tels quels dans les triglycérides de réserve [3]. En utilisant une dose unique (20 mg) d ALA deutéré chez le rat mâle, Lin et Salem ont montré que 75 % de l ALA deutéré encore présent après 25 jours sous cette forme (soit environ 3,2 mg) sont stockés dans le tissu adipeux, les 25 % restants étant répartis à parts égales dans les muscles et la peau [4]. Le tissu adipeux représente normalement 15 % de la masse corporelle chez les hommes et 23 % chez les femmes. Parmi les acides gras oméga-3, l ALA est de loin la forme préférentielle de stockage dans les adipocytes, bien qu il représente par luimême moins de 1 % en poids des acides gras totaux du tissu adipeux, soit environ 0,7 %. Un homme pesant 80 kilos retiendrait ainsi dans sa masse adipeuse environ 84 g d ALA, et une femme de 65 kilos environ 105 g. La masse de DHA contenue dans le tissu adipeux est en moyenne sept fois moins importante que celle de l ALA, soit 12 g chez l homme et 15 g chez la femme ; bien évidemment, ces proportions dépendent fortement des habitudes alimentaires : la consommation habituelle de poissons gras favorise la mise en réserve du DHA mais pas celle de l ALA, tandis que les réserves en ALA sont en grande partie liées à la consommation d huiles et de graisses végétales. Ces réserves sont rapidement mobilisables en cas de besoins accrus en DHA [5] et/ou en ALA [6]. La lipase hormonosensible, qui réalise à l état de jeûne l hydrolyse des triglycérides des adipocytes, les acides gras étant transférés dans la circulation sanguine sous forme non-estérifiée, est sélective vis-à-vis des triglycérides contenant l ALA [6]. L ALA véhiculé dans la circulation est capté par les différents tissus et dégradé par la voie de -oxydation mitochondriale en acétylcoa à des fins énergétiques ou anaboliques, ou converti, principalement dans le foie, en EPA et en DHA. Les acides gras à très longue chaîne peuvent être partiellement oxydés dans les péroxysomes, mais cette voie ne serait pas empruntée par l ALA. Dans l étude de Lin et Salem, la proportion d ALA deutéré qui était dégradée par la voie catabolique mitochondriale (ou excrétée) représentait plus de 78 % de la dose ingérée, l excédent étant soit déposé dans les tissus (16 %) soit converti en acides gras plus longs et plus insaturés (6 %) [4]. 3. La -oxydation mitochondriale permet le recyclage des atomes de carbone L hydrolyse complète d une molécule d ALA est produite par huit cycles de -oxydation (Fig. 1). Avant de pénétrer dans la mitochondrie, la molécule d ALA est activée en dérivé thioester du Coenzyme A (acylcoa). La translocation de l acylcoa à travers la double membrane mitochondriale est couplée à l échange du Coenzyme A avec une molécule de carnitine, puis à l échange inverse à l intérieur de la mitochondrie générant un nouveau thioester du Coenzyme A et d ALA. Chaque cycle produit une molécule de FADH 2 (acylcoa-déshydrogénase), consomme une molécule d eau (enoylcoa-hydratase), produit une molécule de NADH (hydroxy-acylcoa-déshydrogénase) et libère une molécule d acétylcoa ( -céto-thiolase). L ALA est ainsi décomposé successivement jusqu au butyrate (4:0), lequel est finalement clivé en deux acétylcoa (soit neuf molécules d acétylcoa produites au total). L acétylcoa peut être converti en acétoacétate et corps cétoniques qui sont exportés vers les tissus (muscles, reins, cerveau), ou entrer dans le cycle de Krebs, qui génère deux molécules de CO 2 par tour et 12 molécules d ATP via la chaîne respiratoire. Le citrate formé par condensation de l acétylcoa avec l oxaloacétate peut être exporté hors des mitochondries et libéré dans le

3 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) Fig. 1. Illustration du devenir métabolique de l ALA dans les différents tissus (foie, muscle, tissu adipeux). La conversion de l ALA en dérivés à longue chaîne, principalement en 20:5n-3 (EPA) et en 22:5n-3 (DPA), s effectue dans le réticulum endoplasmique jusqu au 24:6n-3 (THA), rétroconverti en 22:6n-3 (DHA) dans les péroxysomes. Le DHA peut être rétroconverti en 20:5n-3, processus qui serait inhibé par les traitements hormonaux substitutifs (THS) [56]. Les principaux dérivés de l ALA issus de la -oxydation mitochondriale sont l acétylcoa (AcCoA), l acétoacétate (corps cétoniques) et le CO 2. La voie lipogénique cytosolique conduit à partir de l acétylcoa, via le malonylcoa, au 16:0, allongé en 18:0 (élongase 6). La 9-désaturase produit le 16:1n-7 et le 18:1n-9 dans le réticulum endoplasmique. La voie lipogénique conduit aussi à l acéto-acétylcoa (thiolase), au mévalonate (HMG-CoA synthase et HMG-CoA-reductase), au squalène, et au cholestérol. Chez les hommes, l ingestion d une dose unique de traceur isotopique sous forme d ALA marqué au 13 C, a conduit au marquage du CO 2 expiré, du 16:0, du 18:0, du 16:1n-7, du 18:1n-9, de l EPA et du DPA. Chez les femmes, le marquage a été principalement redistribué dans le CO 2, le 16:0 des triglycérides et des phospholipides, l EPA, le DPA et le DHA [9-12]. cytosol l acétylcoa qui devient accessible à des enzymes lipogéniques (Fig. 1). Les molécules nouvellement synthétisées à partir de l acétylcoa sont principalement des acides gras saturés (voie de la fatty acid synthase [FAS]) ou du cholestérol (voie de l HMG-CoA reductase). La FAS produit l acide palmitique (16:0), lui-même substrat de l élongase Elovl6 qui forme l acide stéarique (18:0) ; le 16:0 et le 18:0 sont les substrats de la 9-désaturase, produisant respectivement le 16:1n-7 (acide palmitoléique) et le 18:1n-9 (acide oléique). Une partie importante des atomes de carbones issus de la -oxydation des acides gras polyinsaturés à 18 atomes de carbone (18:2n-6 et 18:3n-3) est donc recyclée pour produire des acides gras saturés et mono-insaturés ainsi que du cholestérol [7]. Au final, le recyclage des atomes de carbone de l ALA représente une voie quantitativement beaucoup plus importante que sa conversion en DHA. Il est à noter que le DHA et le DPA peuvent être rétroconvertis en EPA par un cycle d oxydation dans les mitochondries ou dans les péroxysomes [8]. La rétroconversion du DHA nécessite cependant la migration de la première double liaison de la position 4 à la position 3 avant d entrer dans le cycle de -oxydation (ce qui nécessite une oxydation, une réduction et une isomérisation) ce qui expliquerait que, contrairement à l ALA, le DHA est préférentiellement incorporé dans les phospholipides membranaires plutôt que d être -oxydé [8]. Chez l homme, il a été estimé que 0,5 à 4 % du DHA exogène

4 58 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) (proportionnellement à la quantité ingérée) sont rétroconvertis en EPA [9]. 4. Voie mitochondriale et dimorphisme sexuel Le recyclage des atomes de carbone de l ALA utilisés pour la néosynthèse d acides gras saturés et mono-insaturés fut quantifié pour la première fois chez des sujets masculins et féminins par Burdge et Wooton [10]. Ces volontaires (six hommes et six femmes) avaient ingéré au cours d un repas 700 mg d ALA marqué par l isotope 13 C mélangés à une émulsion. La répartition du 13 C incorporé dans le 16:0, le 16:1n-7, le 18:0 et le 18:1n-9 contenus dans la phosphatidylcholine et les triglycérides du plasma fut suivie jusqu au retour de l isotope au niveau basal, soit pendant trois semaines. L aire sous chaque pic permet de calculer l enrichissement isotopique de chaque acide gras par rapport au rendement total d incorporation dans les lipides du plasma. Le 13 C était majoritairement incorporé dans le 16:0, qui contenait à lui seul 61 % du marquage des acides gras de la phosphatidylcholine chez les hommes, et 55 % chez les femmes. L apparition du pic d enrichissement isotopique du 16:0 était plus précoce chez les hommes, soit 24 heures au lieu de 48 heures chez les femmes. De plus, les autres acides gras (16:1n-7, 18:0 et 18:1n-9) présentaient également un enrichissement isotopique significatif dans les triglycérides (inférieur à celui du 16:0), mais uniquement chez les hommes. Ainsi, la quantité totale d isotope incorporé dans les acides gras saturés et mono-insaturés de la phosphatidylcholine et des triglycérides du plasma était respectivement 1,25 et six fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Au total, le recyclage de l ALA dans les acides gras saturés et mono-insaturés du plasma, était plus élevé de 20 % chez les sujets masculins, ce qui était par ailleurs corrélé à leur proportion plus élevée de 13 CO 2 expiré, soit 33 % de la dose administrée comparés à 22 % chez les femmes [10-12] (Fig. 2). Cette oxydation de l ALA plus importante chez les hommes peut s expliquer par la différence de masse musculaire, et par la différence d utilisation énergétique des lipides qui est moins élevée que celle des glucides chez les femmes [13]. En outre, une étude comparative d utilisation oxydative des différents acides gras réalisée chez des hommes a montré que, parmi les acides gras à 18 atomes de carbone, l ALA est le plus fortement oxydé, contrairement au 18:2n-6 (acide linoléique, LA) qui est relativement préservé de la voie catabolique [14]. Chez les hommes, une plus grande proportion des atomes de carbone apportés par l ALA est donc susceptible d être oxydée et utilisée à des fins énergétiques ou pour la synthèse de nouvelles molécules lipidiques. Chez les femmes, une part plus importante serait disponible pour le stockage dans les lipides de réserve ou pour la conversion en dérivés à plus longue chaîne. 5. La voie de conversion des acides gras polyinsaturés : un processus à deux compartiments Au début des années 1990, les travaux d Howard Sprecher ont transformé notre compréhension du métabolisme des acides gras polyinsaturés à très longue chaîne dont est issu le DHA (et son équivalent de la série n-6, le 22:5n-6). Il était admis jusqu alors Fig. 2. Répartition du marquage isotopique issu de l ALA, dans le CO 2 (expiré en 24 heures) et dans les principaux dérivés à longue chaîne, EPA, DPA et DHA, présents dans les lipides sanguins (cumul sur 21 jours). Adapté de Burdge et al. [11,12]. que la dernière étape de la chaîne de conversion consistait en l introduction d une double liaison en position 4 dudpa. Cette déshydrogénation générait théoriquement le DHA, dont la double liaison la plus proche de la fonction carboxylique est située entre les carbones 4 et 5. L enzyme supposée introduire cette dernière double liaison, mais qui n avait jamais été isolée, fût dénommée «4-désaturase». Les travaux de Sprecher montrèrent que le DPA est en fait allongé en acide gras à très longue chaîne, le 24:5n-3 (acide tétracosapentaénoïque [TPA]), lequel n est pas un substrat des acylcoa-acylases et n est pas incorporé dans les phospholipides membranaires [15,16]. À la suite des allongements successifs de l EPA en DPA, puis en TPA, la double liaison la plus proche de la fonction carboxylique du TPA se retrouve située en position 9. Le segment saturé de la chaîne compris entre les carbones 1à9duTPAestlemême que celui qui est reconnu par la 6-désaturase sur l ALA. D Andréa et al. ont démontré à l aide d un modèle cellulaire que l enzyme est capable d agir sur l un ou l autre des deux acides gras [17], ce qui explique que le TPA et l ALA se comportent in vitro comme deux substrats compétiteurs [18]. La désaturation du TPA en position 6 produit l un des acides gras les plus longs et les plus insaturés, le 24:6n-3 (acide tétracosahexaénoïque [THA]). L ensemble des élongations et désaturations se déroule dans le réseau membranaire du reticulum endoplasmique, mais l étape finale de la synthèse du DHA nécessite le transfert de l acylcoa du THA dans un compartiment subcellulaire, les péroxysomes (Fig. 1). Ces organites assurent l oxydation d un grand nombre de molécules lipidiques, dont les stéroïdes, les acides gras saturés à très longue chaîne (24:0, 26:0...), les acides gras ramifiés (acides phytanique et pristanique), les acides dicarboxyliques et le THA. Contrairement aux mitochondries, les péroxysomes utilisent l oxygène moléculaire via l acylcoa-oxydase pour extraire deux atomes d hydrogène et

5 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) produire l enoylcoa, lequel est ensuite hydraté en position 3, puis successivement déshydrogéné en 3-hydroxy-acylCoA et 3-céto-acylCoA par un système enzymatique multifonctionnel la D-bifunctional protein (DBP), appelée aussi multifunctional protein-2 (MFP2). Le dérivé 3-céto-acylCoA est ensuite clivé au niveau de la liaison thioester (cétothiolase, ou sterol carrier protein X [SCPX]), libérant l acétylcoa et l acylcoa raccourci de deux atomes de carbone, c est-à-dire le DHA. Le rôle essentiel de la voie de -oxydation péroxysomale dans la synthèse finale de DHA chez l homme fut particulièrement bien mise en évidence au début des années 2000, par les équipes de Reddy, Spector et Wanders, d une part, et de Watkins et Moser, d autre part. Ces chercheurs purent mesurer la capacité de synthèse du DHA à partir de l ALA, par des fibroblastes en culture provenant de patients atteints de maladies métaboliques d origine génétique qui affectent les fonctions de -oxydation mitochondriale ou péroxysomale (peroxisomal diseases) dont font partie la maladie de Refsum, la maladie de Zellweger, la chondrodysplasie et l adrénoleucodystrophie liée au chromosome X. Ces travaux montrèrent que, parmi les différentes mutations qui affectent les fonctions de -oxydation, seules la déficience en acylcoa-oxydase ou la déficience en DBP provoquent la perte de la capacité de synthèse du DHA [19,20]. Dans le cas de ces deux mutations, les membranes des fibroblastes exposés à l ALA accumulaient le THA, mais pas le DHA. Dans les conditions physiologiques normales, la destinée métabolique du THA synthétisé dans le reticulum endoplasmique n est pas d être incorporé dans les membranes, mais de migrer vers les péroxysomes pour y être raccourci en DHA (Fig. 1). Les molécules de DHA ainsi formées, qui ne constituent pas un bon substrat pour le système de -oxydation peroxysomale, suivent ensuite la route inverse pour être estérifiées dans les lysophospholipides qui servent à la formation des membranes [21,22]. 6. Estimations du taux de conversion chez l homme : influence des facteurs nutritionnels Une vingtaine d études visant à déterminer la proportion d ALA convertie en dérivés à longue chaîne ont été conduites chez des humains adultes volontaires sains non végétariens. Elles sont conçues sur le principe de l ingestion d une dose d ALA (de 50 mg à plus de 3 g), sous forme d acide gras libre ou d esters éthyliques ou méthyliques, ou de triglycérides, dont une partie des molécules est marquée avec un isotope stable (deutérium ou 13 C). L apparition du marqueur dans les principaux dérivés de l ALA (EPA, DPA et DHA) est suivie sur plusieurs jours dans les lipides du plasma sanguin. Plusieurs modèles mathématiques sont utilisés pour exprimer le taux de conversion, soit en pourcentage de la dose ingérée, soit en pourcentage de métabolites intermédiaires produits à chaque étape de la voie de conversion. Le principal facteur confondant de ce type d étude provient du statut nutritionnel des sujets. Le statut en acides gras varie en fonction des habitudes alimentaires, qu il est nécessaire de standardiser avant toute évaluation. Dans une étude réalisée chez des sujets masculins, Emken et al. ont ainsi montré que la consommation de DHA préalable à l ingestion de la dose d ALA, influe fortement sur le taux de conversion [23]. Avec la consommation de DHA la plus élevée (soit 6,5 g par jour pendant 90 jours), les auteurs ont constaté que la synthèse d EPA et de DHA à partir de l ALA était diminuée de, respectivement, 76 et 88 % par rapport aux niveaux de consommation les plus faibles (< 0,1 g/j) [23]. Si la consommation de DHA préformé réduit sa synthèse à partir de son précurseur, qu en est-il de la consommation du précurseur lui-même? Les études de supplémentation en ALA montrent clairement que chez l homme, l accroissement de l ingestion d ALA (jusqu à une dizaine de gramme par jour pendant plusieurs semaines) ne conduit pas à l augmentation de la concentration de DHA dans les lipides circulants, mais essentiellement à celle des principaux intermédiaires de la voie de conversion, l EPA et le DPA [24]. Des études d intervention conduites dans des groupes mixtes d hommes et de femmes ont aussi montré que la supplémentation en ALA (huile de lin ou de noix) entraîne au bout de quelques semaines une augmentation de l ALA, de l EPA, voire du DPA dans les lipides du plasma, des plaquettes, des érythrocytes [25-29], ainsi que du lait chez la femme allaitante [30], sans que la teneur en DHA soit augmentée. Une étude a comparé l effet de la supplémentation en ALA sur les acides gras du plasma chez les hommes et les femmes [31]. Il a été observé après quatre semaines une forte incorporation de l ALA dans les esters de cholestérol du plasma, plus marquée chez les hommes que chez les femmes, ainsi qu une augmentation non significative du DHA chez les femmes [31]. Dans une étude réalisée en 2003 chez des hommes âgés d une cinquantaine d années, Burdge et al. ont trouvé que dans un intervalle de 48 heures après l ingestion d une dose de 700 mg d ALA marqué au 13 C, le taux de répartition isotopique dans les dérivés à longue chaîne véhiculés par les lipides du plasma était de 2,8 % pour l EPA, 1,2 % pour le DPA et seulement 0,04 % pour le DHA [32]. Chez quatre des sujets dont le régime avait préalablement été enrichi en ALA à raison de 10 g/j pendant huit semaines, les concentrations en EPA et en DPA des triglycérides du plasma avaient bien augmenté (respectivement d un facteur 4 et d un facteur 2) à l issue des huit semaines, mais la répartition isotopique dans les dérivés à longue chaîne marqués dans les 48 heures suivant l ingestion des 700 mg d ALA était identique à celle précédant la supplémentation [32]. Pour leur part, Vermunt et al. ont constaté que la consommation quotidienne par un groupe mixte d hommes et de femmes de 8 g d ALA pendant une période pré-expérimentale de six semaines, se traduisait par la réduction de 50 à 60 % du marquage de l EPA, du DPA et du DHA dans les lipides totaux du plasma récoltés pendant les deux semaines suivant l ingestion d une dose isotopique de 45 mg d ALA [33]. Le groupe de référence avait reçu 8 g/j d acide oléique pendant la même période. Ces études réalisées dans des conditions différentes conduisent unanimement à la conclusion que le marquage isotopique de l EPA, du DPA et du DHA n augmente pas, ou même qu il diminue, lorsque les sujets sont préalablement soumis à un régime riche en ALA. La balance entre les acides gras oméga-6 et oméga-3 de l aliment interfère aussi avec l efficacité de conversion, comme l ont montré Emken et al. chez des hommes qui avaient ingéré pendant 12 jours un régime apportant quotidiennement soit 15 g (régime de référence) soit

6 60 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) gdeLA[34]. Chez les hommes ayant consommé 30 g/j de LA, la concentration des dérivés à longue chaîne de l ALA marqués dans les lipides totaux du plasma était diminuée de 64 % par rapport au régime de référence [34]. La méthode isotopique, qui reste la seule accessible en études cliniques, peut donc conduire à des résultats très hétérogènes dans la détermination du taux de conversion de l ALA en DHA, lequel est naturellement influencé par de nombreux autres facteurs : la quantité de traceur ingérée et la cinétique du suivi, la composition lipidique de l émulsion utilisée pour solubiliser la dose isotopique, ainsi que l âge et le sexe des sujets. Il est donc indispensable que les études comparatives entre hommes et femmes soient effectuées «à l état d équilibre», sur la base d apports nutritionnels semblables. 7. Taux de conversion mesuré chez les femmes et chez les hommes Burdge et al. ont effectué dans des conditions identiques la mesure du taux de conversion chez de jeunes hommes [11] et des jeunes femmes [12], ayant reçu une dose de 700 mg d ALA non estérifié et marqué au 13 C. Dans le plasma des hommes, le marquage isotopique est apparu dans un intervalle de sept jours pour l EPA (8 % de la dose) et de 14 jours pour le DPA (8 % également), principalement dans la phosphatidylcholine [11]. Sur un suivi de 21 jours, aucun marquage isotopique du DHA n est apparu dans les différentes fractions lipidiques du plasma, triglycérides, phosphatidylcholine et acides gras non estérifiés, indiquant clairement que chez ces sujets masculins, les principaux produits de la voie de conversion étaient l EPA et le DPA, mais pas le DHA [11] (Fig. 2). Le même type d expérimentation effectuée chez des femmes a conduit à un rendement de récupération isotopique dans l ensemble des fractions lipidiques de 21 % sous forme d EPA, 6 % sous forme de DPA et 9 % sous forme de DHA [12] (Fig. 2). L ALA marqué restait majoritairement associé aux esters de cholestérol, tandis que le marquage isotopique du DPA et du DHA apparaissait de façon prédominante dans la phosphatidylcholine du plasma (l EPA étant réparti de façon équivalente dans les deux fractions), ce qui pourrait correspondre à une redistribution tissulaire ciblée du DHA nouvellement synthétisé. Il est à noter que certaines des femmes de cette étude étaient utilisatrices de contraceptifs oraux sous forme d estrogènes synthétiques (17- -ethynyl-estradiol), ce qui est également susceptible d avoir une influence sur la conversion de l ALA, comme nous allons le voir plus loin. 8. Statut sanguin et tissulaire en acides gras oméga-3 : différences entre hommes et femmes Un taux de conversion de l ALA en DHA, qui est nettement plus élevé chez les femmes lorsqu il est mesuré à l état d équilibre dans un intervalle de temps donné, a-t-il un réel impact sur le statut en oméga-3 des populations féminines et masculines? Le Tableau 1 résume les études ayant examiné les différences entre femmes et hommes. La plupart ont utilisé des fractions lipidiques ou les lipides totaux du plasma ou du sérum, reflétant les apports récents en acides gras polyinsaturés [35 48]. Quelques-unes ont mesuré ces différences dans les acides gras du tissu adipeux, qui reflètent les apports d une période plus longue [42 45]. Dans tous les cas, l âge des sujets est à peu près le même dans les deux sexes, ce qui est un facteur important, car les teneurs sanguines et/ou tissulaires en acides gras oméga-3 augmentent avec l âge [37]. Douze études sur 15 ont trouvé une teneur en DHA significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes ; dans les trois autres études, la différence allait dans le même sens mais elle n était pas significative, vraisemblablement en raison de la faiblesse des effectifs [42,43]. La différence liée au sexe était trouvée aussi bien dans les fractions lipidiques les plus riches en DHA (phospholipides totaux ou phosphatidylcholines du plasma ou du sérum) que dans les fractions où sa concentration est habituellement faible (esters de cholestérol ou triglycérides du plasma ou du sérum, tissu adipeux). L amplitude de la différence était variable : elle pouvait atteindre + 71 % chez les femmes dans l étude de Bakewell et al. [36], mais elle était en général plus modeste. L écart était le plus souvent compris entre 3 et 13 % dans les études basées sur les lipides sanguins, et entre 11 à 24 % dans celles utilisant le tissu adipeux. Dans les huit études basées sur un échantillon de population d au moins 500 sujets, la différence relative en faveur des femmes se situait entre 3 et 17 % [35,37 39,41,44,46 48]. On notera que les différences hommes femmes les plus importantes ont été observées avec des sujets jeunes (18 35 ans) [36], alors que les autres études portaient sur des sujets plus âgés (au moins 41 ans en moyenne, et souvent plus de 50 ans). Il est également intéressant de noter que dans la plupart des cas, il n a pas été observé de différence systématique entre les sexes pour les concentrations d ALA, d EPA et de DPA. Les concentrations en EPA étaient parfois plus élevées chez les hommes [37,39,47], celles de DPA parfois plus élevées chez les femmes [42,44,48]. Il est essentiel de déterminer dans quelle mesure les différences constatées sur les teneurs sanguines ou tissulaires peuvent être dues à des différences d apports. On sait, en effet, que l un des déterminants importants de la teneur en DHA du sang ou des tissus est l apport en DHA lui-même [35,39,40]. La plupart de ces études ont administré des questionnaires alimentaires, permettant d estimer les niveaux d apports en acides gras oméga-3 en pourcentage de l apport énergétique ou de l apport lipidique. Un apport plus élevé en DHA chez les femmes pourrait expliquer dans certains cas les niveaux plus élevés de DHA dans le sang ou les tissus [41], mais ce n est pas le cas pour la majorité des études [39,40,43,44], où les apports étaient les mêmes dans les deux sexes, voire moindres chez les femmes. L étude de Giltay et al. est la plus probante, car elle a été faite sur des volontaires jeunes (âge moyen 23 ans) soumis à un régime contrôlé pendant trois semaines avant la prise de sang [49]. Le régime, à faible teneur en acides gras oméga-3 à longue chaîne (sans poisson) était le même pour les deux sexes, garantissant des apports identiques, en pourcentage de l énergie, en acides gras à longue chaîne chez tous les sujets. Dans ces conditions, la teneur en DHA des esters de cholestérol était plus élevée de 15 % en moyenne chez les femmes [49]. En résumé, dans des conditions d apports variables en acides gras oméga-3 à longue chaîne, les femmes accumulent davan-

7 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) Tableau 1 Teneurs des lipides sanguins ou tissulaires en AGPI n-3: différences entre hommes et femmes a. Pays Sujets Âge moyen Questionnaire alimentaire Fraction lipidique Différences hommes femmes H > F H < F DHA : rapport F/H Références p < 0,05 p < 0,05 Teneurs Apports b Finlande États-Unis Pays-Bas Japon Royaume- Uni Danemark Royaume- Uni Pays-Bas Royaume- Uni Royaume- Uni Grèce (Crète) Suède Australie Nouvelle- Zélande France 1929 F 2185 H 63 F 23 H 41 F 41 H F 1712 H F d 19 H d F H F H F H F H F 13 H 71 F 59 H 295 F 554 H 2391 F 2048 H 1547 F 1246 H 257 F 276 H Tissu adipeux sous-cutané DHA, DPA 1,17 c [44] Sem & Tissu adipeux DHA 1,24 c 1,28 [45] Pesée sous-cutané Sem & EC serum DHA 1,10 c [46] Pesée PL serum DHA 1,10 c TG serum (DHA : ns) 1,08 (ns) QF EC plasma DHA 1,05 c 1,43 [41] PL plasma DHA 1,04 c Enr (3 j) Tissu adipeux (DHA : ns) 1,24 (ns) 0,72 [43] sous-cutané DPA Sem & LT plasma DHA 1,13 c 0,98 [40] Pesée QF PL plasma DHA 1,08 c [38] C EC plasma DHA 1,15 c 1,00 [49] QF & Sem PL plasma QF EC plasma TG plasma AGNE plasma PC plasma LT plasma Tissu adipeux sous-cutané DPA DHA ALA DPA (DHA : ns) DHA DHA DHA, EPA 1,03 c [48] 1,5 (ns) 1,71 c 1,62 c 1,31 c 1,42 c 1,32 [36] 1,11 (ns) [42] (DHA : ns) DPA EC sérum EPA (DHA : ns) 1,04 (ns) [47] QF PL plasma EPA DHA, ALA Rappel EC plasma EPA DHA de 24 h PL plasma EPA, DHA DPA 15 Enr (24 h) 1,03 c 1,00 [39] 1,04 c [37] 1,06 c LT plasma DHA 1,06 c 1,09 [35] LT : lipides totaux ; EC : esters de cholestérol ; TG : triglycérides ; AGNE : acides gras non estérifiés ; PL : phospholipides ; PC : phosphatidylcholine ; ALA acide -linolénique ; EPA : acide eicosapentaénoïque ; DPA : acide docosapentaénoïque ; DHA : acide docosahexaénoïque ; C : régime contrôlé sans poisson ; Enr : enregistrements (jours/heures) ; Sem & P : semainier avec pesée ; QF : questionnaire de fréquence ; ns : non significatif. a Comparaisons sur la base du pourcentage de chaque acide gras dans le total des acides gras de la fraction considérée. b Sur la base des apports exprimés en pourcentage de l apport énergétique ou en pourcentage de l apport en lipides. c Différence significative p < 0,05. d Étude réalisée chez des sujets obèses. tage de DHA que les hommes dans les lipides sanguins, indiquant une synthèse endogène plus active à partir des précurseurs comme le suggère les mesures du taux de conversion fondées sur la méthode du traceur isotopique. 9. Influence du statut hormonal sur les teneurs sanguines en acides gras polyinsaturés Une différence de statut en acides gras entre les sexes suggère une influence des hormones sexuelles, mais n en fournit pas la preuve. Des travaux se sont intéressés plus directement à l influence du statut hormonal des sujets sur leur statut en acides gras. Des études déjà anciennes ont montré que la ménopause induit une diminution de la teneur en acide arachidonique dans les lipides du plasma [50], et que le traitement par des estrogènes de femmes ménopausées ou ovariectomisées entraînait une augmentation du 20:3n-6 et de l acide arachidonique dans les phospholipides du sérum [51 53]. L influence du statut hormonal sur les acides gras polyinsaturés des séries oméga- 6 et oméga-3 a été mise en évidence dans des travaux plus récents.

8 62 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) Chez des jeunes femmes soumises pendant trois semaines à un régime contrôlé à basse teneur en acides gras oméga-3 à longue chaîne, les teneurs des esters de cholestérol du plasma en 18:2n-6 et en 18:3n-6 étaient plus basses, et celles en 20:3n-6 et en DHA plus élevées, chez celles qui prenaient habituellement des contraceptifs oraux comparativement à celles qui n en prenaient pas [49]. De même, chez des femmes prenant ou non des suppléments d huile de foie de morue (avec de grandes différences d apports en acides gras oméga-3), la teneur des érythrocytes en DHA était plus élevée chez celles qui prenaient des contraceptifs [54]. Chez des femmes ménopausées prenant un traitement hormonal substitutif (THS, œstrogène seul ou associé à un progestatif), les teneurs des phospholipides du plasma en 20:3n-6 et en 22:5n-6 étaient plus élevées, et la teneur en DPA était plus basse, que chez les femmes non traitées [55,56]. De plus, le THS pourrait influer sur la réponse à une supplémentation en acides gras oméga-3 à longue chaîne : chez des femmes ménopausées recevant pendant quatre semaines un supplément de 2,8 g/jour de DHA, celles qui prenaient un THS avaient une moindre augmentation de l EPA dans les phospholipides du plasma, reflétant une diminution (de 42 %) de la rétroconversion du DHA en EPA, par rapport à celles qui n en prenaient pas [56]. Dans des études d intervention contrôlées, le THS administré à des femmes ménopausées pendant trois à 12 mois entraînait une augmentation de l acide arachidonique et du rapport entre cet acide gras et son précurseur (18:2n-6) dans les esters du cholestérol du plasma [57], ou une augmentation de l EPA et du DHA dans les lipides totaux [58], comparativement aux femmes recevant un placebo. Dans une étude d intervention randomisée chez des femmes ménopausées, les effets du raloxifène, un modulateur du récepteur des estrogènes, ont été comparés à ceux du THS ou d un placebo [59]. Le raloxifène a des effets organe-spécifiques : anti-estrogéniques sur l utérus et la glande mammaire, pro-estrogéniques dans d autres organes comme l os ou le foie. Comme le THS, le raloxifène augmentait l AA et le DHA dans les esters du cholestérol après six ou 24 mois de traitement [59]. Enfin, les effets d interventions hormonales plus spécifiques ont été évalués chez des sujets transsexuels. Chez des transsexuels homme femme soumis à des traitements hormonaux pendant quatre ou 12 mois, le traitement combiné éthinyl estradiol per os + acétate de cyprotérone (antiandrogène) a fait augmenter d environ 40 % le DHA dans les esters de cholestérol du plasma, alors que le traitement combiné estradiol sous-cutané + acétate de cyprotérone ou l acétate de cyprotérone seul n a pas eu d effet [49]. Chez des transsexuelles femme homme ovariectomisées, les injections intramusculaires de testostérone pendant quatre ou 12 mois ont entraîné la diminution d environ 20 % de l EPA et du DHA dans les esters de cholestérol, ainsi qu une diminution concomitante (d environ %, non significatif) de l estradiol plasmatique, les deux évolutions étant significativement corrélées [49]. Globalement, il apparaît que les traitements par des estrogènes naturels ou de synthèse augmentent les teneurs circulantes d acides gras polyinsaturés à longue chaîne, notamment de DHA, indiquant une activation des voies de biosynthèse, et suggérant aussi une inhibition de la rétroconversion du DHA en EPA. 10. Mécanismes d action génomique pouvant expliquer les différences métaboliques entre hommes et femmes Les études d Igarashi ont démontré que chez le rat mâle, la conversion de l ALA en dérivés à longue chaîne est un processus étroitement régulé, stimulé par les situations de déficience en acides gras oméga-3 [60] et freiné en cas d excès [61]. La modulation de l expression des 5- et 6-désaturases, et aussi des élongases, permettrait d ajuster le niveau d insaturation des membranes à l afflux d acides gras saturés ou d acides gras polyinsaturés [62]. Les différences de statut lipidique liées au dimorphisme sexuel traduisent-elles également une régulation différentielle de l expression des désaturases? Les 5- et 6-désaturases sont généralement considérées comme les enzymes limitantes de la voie de conversion des acides gras polyinsaturés. Chez les mammifères, ces enzymes sont transcrites dans de nombreux tissus, dont le foie et le cerveau [61,63 65]. Si les acides gras saturés et polyinsaturés sont des régulateurs majeurs de l expression des désaturases, des données indiquent qu elles sont également sensibles au statut hormonal. Il a été notamment montré que la diminution de l insulinémie induite chez le rat par la streptozotocine (modèle de diabète de type I) entraînait une diminution de l expression ARNm de la 6-désaturase hépatique et qu un traitement à l insuline la restaurait, indiquant que le gène peut répondre de façon directe ou indirecte à la signalisation insulinique [66,67]. Plusieurs études menées chez l animal, ou sur des modèles in vitro ont en outre suggéré que l expression et/ou l activité des 5 et 6-désaturases sont régulées par les hormones stéroïdes [68]. Nous avons récemment mis en évidence chez le rat en croissance, et soumis à une situation de réplétion du statut en acides gras oméga-3, que l expression ARNm des 5- et 6- désaturases hépatiques était de deux à quatre fois plus élevée chez les jeunes femelles arrivées à maturité sexuelle que chez les mâles du même âge [65]. L expression protéique était également plus élevée de 50 % chez les femelles, dont la teneur en DHA était au final de 15 à 40 % plus élevée dans les phospholipides du foie et du plasma comparativement aux mâles [65]. Une étude similaire a également montré que l expression de la 5-désaturase était plus élevée dans le foie des rats femelles [69]. Quelques études ont examiné l effet de traitements hormonaux de courte durée (inférieure à deux jours) sur les activités des désaturases. Les résultats indiquaient que le 17 -estradiol et la testostérone administrés chez des mâles diminuaient tous les deux l activité des 5 et 6-désaturases mesurées in vitro sur les acides gras oméga-6 et que la progestérone n avait pas d effet [70,71]. Les gènes des 5- et 6-désaturases humaines, respectivement FADS1 et FADS2, sont situés sur le chromosome 11. Leur proximité et leur orientation en sens inverse suggèrent que des éléments de régulation communs pourraient être situés entre les promoteurs des deux gènes [63,64,72]. Il est établi que les 5 et 6-désaturases sont régulées à la fois par des facteurs de transcription de la voie lipogénique, tel que sterolregulatory element binding protein-1c (SREBP1c) et par ceux de la voie oxydative, tel que peroxisome proliferator activatedreceptor α (PPAR ) [62]. Le gène SREBP1c est exprimé dans

9 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) de nombreux organes, dont le foie dans lequel il régule un grand nombre de gènes lipogéniques. La protéine est synthétisée sous la forme d un précurseur inactif, associé dans le réticulum endoplasmique à la protéine-escorte SCAP, elle-même combinée en présence de stérols au corépresseur Insig-1 [73]. L activation post-traductionnelle de SREBP1c nécessite la dissociation de Insig-1, le transfert médié par Scap de SREBP1c vers l appareil de Golgi, et la libération de la forme mature de SREBP1c par un clivage protéolytique. Cette maturation est notamment inhibée par les acides gras polyinsaturés qui stabilisent Insig- 1 et empêchent sa dégradation par le protéasome, s opposant ainsi indirectement à l action lipogénique de SREBP1c [73].La protéine SREBP1c mature peut entrer dans le noyau pour se fixer sur des éléments de réponse aux stérols (SRE) situés dans la région promotrice de gènes lipogéniques activant ainsi leur transcription. Des SRE ont aussi été identifiés dans la région promotrice du gène humain de la 6-désaturase [74]. L activation des 5 et 6-désaturases par SREBP1c a été mise en évidence par l utilisation de modèles de souris mâles KO pour le gène ou au contraire le surexprimant [75]. Or il a été montré que l expression ARNm de SREBP1c, et de certains de ses gènes cibles, est plus élevée dans le foie des femelles que celui des mâles [76]. La prise en compte de ces différentes données conduit à l hypothèse que SREBP1c pourrait être impliqué dans une régulation différentielle des désaturases en relation avec le dimorphisme sexuel et/ou le statut hormonal. L expression ARNm des 5- et 6-désaturases hépatiques reste cependant élevée à jeun, alors que celle de SREBP1c chute [75]. Cette divergence suggère une stabilisation accrue de l ARNm des désaturases, et/ou l intervention d une autre voie de régulation, probablement celle impliquant PPAR. Ce récepteur nucléaire sensible à de nombreuses molécules lipidiques est exprimé dans les tissus du catabolisme lipidique, dont le foie, où il régule, en formant un hétérodimère avec le retinoid X receptor (RXR), l expression de protéines permettant le trafic intracellulaire des lipides et celle d enzymes impliquées dans l oxydation mitochondriale et péroxysomale des acides gras [77]. L hétérodimère PPAR-RXR, activé par les ligands respectifs des deux partenaires, se lie à des éléments de réponse aux proliférateurs de péroxysomes (PPRE) localisés dans la région promotrice des gènes cibles. Chez les rongeurs mâles, il a été montré que le traitement par des agonistes de PPAR, tels que les fibrates, augmentait l expression ARNm des 5- et 6-désaturases [75,78], indiquant que ces gènes clés de la voie de conversion répondent aussi à la signalisation déclenchée par des activateurs pharmacologiques de la voie oxydative. Concernant le dimorphisme sexuel, plusieurs études ont montré que l expression ARNm de PPAR était plus élevée dans le foie des mâles que celui des femelles [65,79,80], ce qui correspond à une capacité de mobilisation de la voie d oxydation des lipides plus importante. La balance entre PPAR et SREBP1c, modulée en fonction du sexe, du statut nutritionnel et des dépenses énergétiques, pourrait être à l origine de la répartition métabolique de l ALA vers la voie de conversion (F > M) ou vers la voie d oxydation (M > F) (Fig. 3). Les mécanismes moléculaires par lesquels les hormones stéroïdes pourraient entrer en interaction avec ces facteurs de transcription, qui sont exprimés dans de nombreux tissus et qui Fig. 3. Mise en balance des rôles de PPAR et de SREBP1c dans l orientation métabolique de l ALA, entre la voie d oxydation mitochondriale activée par PPAR, et la voie de désaturation activée à la fois par SREBP1c et par PPAR ; dans le foie et le muscle squelettique, l expression de PPAR est activée par l AMP-activated protein kinase (AMPK) et l adiponectine. Le stockage de l ALA dans les TG du tissu adipeux est activée par PPAR. L expression de SREBP1c, activateur de l expression de nombreux gènes lipogéniques, est stimulée par l insuline. La maturation de SREBP1c est régulée par le coactivateur SCAP et le corépresseur Insig-1. En stabilisant Insig-1, les acides gras polyinsaturés inhibent la maturation de SREBP1c et réduisent son action lipogénique. Chez les rongeurs, l expression hépatique de PPAR est plus élevée chez les mâles que chez les femelles, inversement pour le SREBP1c, suggérant une interaction des hormones sexuelles dans la régulation des voies d oxydation et de conversion. sont fortement appariés aux gènes du métabolisme lipidique, restent à identifier. 11. Conclusion Femmes et hommes présentent des différences de faible amplitude mais significatives en ce qui concerne les teneurs en DHA dans les lipides sanguins. Ces différences ne sont pas nécessairement dues à des habitudes alimentaires spécifiques mais à une capacité de conversion de l ALA plus élevée chez les femmes, tandis que la fraction de l ALA destinée à la voie catabolique est plus importante chez les hommes. Les données obtenues avec les modèles animaux étayent l hypothèse que le dimorphisme sexuel et/ou les hormones sexuelles influent sur l expression des désaturases, notamment au niveau hépatique. Des interactions complexes entre les différentes voies de signalisation, impliquant, d une part, des récepteurs des hormones stéroïdes (estrogènes et androgènes) et, d autre part, des récepteurs sensibles aux lipides et leurs coactivateurs et corépresseurs respectifs, moduleraient de façon différentielle chez les femmes et les hommes la capacité de conversion de l ALA en DHA. Cette modulation répondrait aux besoins spécifiques liés au dimorphisme sexuel (besoins énergétiques et physiologiques), tout en permettant l adaptation du métabolisme des deux sexes à des apports nutritionnels en acides gras variés. Le taux de conversion, qui est en définitive assez bas aussi bien chez les femmes

10 64 J.-M. Alessandri et al. / Nutrition clinique et métabolisme 23 (2009) que chez les hommes, est l un des arguments en faveur d une recommandation visant à augmenter les apports en DHA préformé dans l alimentation humaine, d autant plus que celle-ci est généralement déséquilibrée au détriment des oméga-3. Les différents comités d experts internationaux préconisent des apports en EPA + DHA variant de 0,05 à 0,72 % des calories ingérées. Chez les femmes, les apports en DHA biodisponible prendraient toute leur importance dans le cas de grossesses et d allaitement, qui correspondent à un accroissement des besoins en DHA destiné au fœtus et au développement du cerveau de l enfant. 12. Conflits d intérêts J.-M. A. est responsable d un projet cofinancé par l Inra et par l Organisation nationale interprofessionnelle des graines et fruits oléagineux. P.G. est responsable d un projet cofinancé par l Inra et par la société Lesieur. 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