LES INHIBITEURS DE L HMG-CoA RÉDUCTASE

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1 Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé LES INHIBITEURS DE L HMG-CoA RÉDUCTASE Analyse des études cliniques et des évaluations pharmacoéconomiques publiées Rapport des l OCCÉTS 1998 : 5F

2 La reproduction de ce document à des fins non commerciales est autorisée à condition que l OCCÉTS soit dûment mentionné. Dépôt légal Bibliothèque nationale du Canada ISBN

3 Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé LES INHIBITEURS DE L HMG-CoA RÉDUCTASE Analyse des études cliniques et des évaluations pharmacoéconomiques publiées Christine Perras, B. Sc. Pharm. Jean-François Baladi, MBA * * M. Baladi a participé à la préparation des versions préliminaires du présent rapport jusqu à son récent départ de l OCCÉTS. FÉVRIER 1998 On peut se procurer d autres exemplaires du présent rapport auprès de l OCCÉTS , Green Valley Crescent Ottawa, Ontario, Canada K2C 3V4 Téléphone : (613) Télécopieur : (613) Internet : Adresse électronique : pubs@ccohta.ca The English version is available from CCOHTA.

4 EXAMINATEURS Examinateurs externes D r Ralph Crott Faculté de pharmacie Université de Montréal Montréal (Québec) D r Jiri Fodor Institut de cardiologie de l Université d Ottawa Ottawa (Ontario) Ce rapport a été relu par des examinateurs externes et par les membres d'un sous-comité du Conseil consultatif scientifique de l'occéts. Ces personnes ont eu l amabilité de faire part de leurs commentaires sur les versions préliminaires du rapport. Bien que la version finale tienne compte de la plupart de leurs observations, l OCCÉTS assume l entière responsabilité de sa forme et de son contenu. Bristol Myers Squibb Montréal (Québec) Merck Frosst Canada Inc. Montréal (Québec) Novartis Canada Inc. Dorval (Québec) Sous-comité du Conseil consultatif scientifique D r Steven Grover Directeur, Division d épidémiologie clinique Hôpital général de Montréal Montréal (Québec) D r Koon Kang Teo Professeur adjoint, Division de cardiologie University of Alberta Hospital Edmonton (Alberta) D r Ingrid Sketris Faculté de pharmacie Université Dalhousie Halifax (Nouvelle-Écosse) D r Andreas Laupacis Division d épidémiologie clinique Hôpital Civic d Ottawa Ottawa (Ontario) Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé

5 RÉSUMÉ Ce rapport présente une analyse des études cliniques et des évaluations pharmacoéconomiques publiées portant sur les agents hypolipidémiants et, plus précisément, sur les inhibiteurs de l HMG-CoA réductase. Cette analyse est résumé tout au long du texte par des points et des énoncés de synthèse. Le présent rapport porte notamment sur le lien qui existe entre les taux lipidiques et les incidents coronariens. Il présente également une évaluation de l incidence d un traitement hypolipidémiant sur les troubles coronariens par suite de l analyse des principales études cliniques publiées jusqu à maintenant. Selon les résultats des études épidémiologiques évaluées, un taux élevé de cholestérol total augmente le risque d incidents coronariens. En outre, un faible taux de HDL et un taux élevé de LDL ainsi qu un rapport CT/HDL élevé constituent également des facteurs prédictifs de maladie coronarienne (MC). La coronaropathie est un trouble multifactoriel, et il faut tenir compte, en plus de la dyslipidémie, de tous les autres facteurs de risque présents lorsque vient le temps d évaluer les objectifs du traitement. Avant que les inhibiteurs de l HMG-CoA réductase ne soient commercialisés, les traitements hypolipidémiants administrés en prévention primaire ont permis de réduire considérablement la fréquence des incidents coronariens (MC mortelles et non mortelles combinées) chez les patients à risque élevé. Ils n ont toutefois pas permis de diminuer de façon significative la fréquence des maladies coronariennes mortelles uniquement et la mortalité globale. Par ailleurs, en prévention secondaire, les traitements hypolipidémiants ont sensiblement abaissé la fréquence des incidents coronariens et ont permis de réduire, quoique de peu, la mortalité globale. Les bienfaits absolus d un traitement hypolipidémiant seront généralement plus importants chez les patients qui sont exposés à un risque élevé d incident coronarien. Bien que les études de prévention secondaire aient révélé une incidence plus importante de ce traitement sur les maladies coronariennes, les résultats étaient concordants dans les deux types d études, démontrant une réduction de la fréquence des incidents coronariens à la fois dans les études de prévention primaire et dans les études de prévention secondaire. Il n existe pas de données concluantes à l effet qu un faible taux de cholestérol soit associé à un risque accru de dépression, de cancer ou de traumatisme. Ce rapport présente également une analyse de l incidence des agents hypolipidémiants chez les femmes de moins de 35 ans et de plus de 60 ans. Les avantages d un traitement hypolipidémiant chez les femmes atteintes d hypercholestérolémie et qui ne présentent aucun signe de coronaropathie n ont pas été déterminés de façon concluante. Dans les cas de prévention secondaire, cependant, les femmes semblent tirer des avantages équivalents à ceux des hommes (c.-à-d. diminution des incidents coronariens), mais le nombre de Office canadien de coordination des technologies de la santé

6 sujets qui ont participé aux études cliniques était trop faible pour qu on ait pu observer quelque effet que ce soit sur la mortalité. Les effets d un traitement hypolipidémiant chez les jeunes sujets (c.-à-d. de moins de 35 ans) atteints d hypercholestérolémie demeurent inconnus. L association entre maladie coronarienne et cholestérolémie n est pas aussi forte chez les personnes âgées, comparativement aux sujets d âge moyen. Ces résultats peuvent toutefois être attribuables au manque de données disponibles chez les personnes âgées. Il semble néanmoins qu il soit avantageux de traiter les personnes âgées plus jeunes (de 60 à 70 ans) qui souffrent de maladie cardiovasculaire établie. On ne dispose pas d information suffisante pour évaluer le rapport avantages/risques d un traitement hypolipidémiant chez les personnes âgées de plus de 70 ans. Le présent rapport offre un aperçu de l efficacité des inhibiteurs de l HMG-CoA réductase. Toutes les statines permettent de réduire les taux de cholestérol total et de LDL, et d augmenter le taux de HDL. Comme toutes les statines permettent de réduire les taux de cholestérol total et de LDL et d augmenter le taux de HDL, bien que ce ne soit pas dans la même mesure, nous pouvons supposer qu elles permettront toutes de diminuer la fréquence des incidents coronariens. Les études cliniques de longue durée portant sur les effets des agents hypolipidémiants sur la fréquence des incidents coronariens et la mortalité, comme principaux paramètres d évaluation, n ont toutefois permis d évaluer que deux des cinq différentes statines. La West of Scotland Coronary Prevention Study, par exemple, a démontré que la pravastatine diminuait considérablement la fréquence des infarctus du myocarde (IM) non mortels et la mortalité globale dans les cas de prévention primaire. En outre, selon une étude portant sur la prévention secondaire, la Scandinavian Simvastatin Survival Study, la simvastatine a réduit de beaucoup la fréquence des incidents coronariens (IM non mortels et MC mortelles) et la mortalité globale. Une autre étude portant sur la prévention secondaire, la Cholesterol and Recurrent Events Study, a démontré que la pravastatine réduisait sensiblement la fréquence des IM non mortels et des MC mortelles chez les patients qui présentent un taux de LDL légèrement à modérément élevé. En raison de l absence d études cliniques de longue durée portant sur les autres statines et de l absence d études comparatives en général, on n a pu déterminer de façon concluante si certaines statines présentaient des avantages cliniques importants par rapport aux autres statines. Le suivi effectué dans les études cliniques se limitait à une période de cinq ans ou moins. Or, les patients peuvent avoir besoin de prendre ces médicaments pendant plus longtemps. Il importe donc de réaliser des études portant sur leur innocuité à long terme. Dans les cas où le recours à une statine est indiqué, le choix de celle-ci doit se fonder sur sa capacité de réduire le taux de LDL et d augmenter le taux de HDL, sur les affections concomitantes que présente le patient, sur les médicaments qu il reçoit déjà et sur le coût du traitement. Le clinicien doit également tenir compte de l information disponible sur chacune des statines et de la pertinence, pour son patient, des données obtenues dans les études cliniques. Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé

7 Les conclusions suivantes peuvent être tirées des études de conformité. Selon les données dont on dispose actuellement, le traitement hypolipidémiant est souvent interrompu au cours de la première année qui suit son instauration, en raison notamment de ses effets indésirables, de son manque d efficacité et de la non-observance du patient. Une analyse des principales études de pharmacoéconomie réalisées jusqu à maintenant est présentée dans ce rapport. Voici un résumé des conclusions qui en sont tirées : Il est généralement plus efficace de réduire la lipémie en prévention secondaire qu en prévention primaire. Plus le risque d incident coronarien est élevé, plus le traitement hypolipidémiant sera efficient. Le rapport coût-efficacité d un traitement hypolipidémiant dépend des taux de cholestérol total et de LDL enregistrés avant le traitement. Si on suppose que les autres facteurs de risque sont les mêmes, plus les taux de cholestérol total et de LDL d avant-traitement sont élevés, plus le rapport coût-efficacité de la réduction des taux de cholestérol et de LDL sera intéressant. Aucune donnée ne permet de conclure qu une statine est plus rentable que les autres. Office canadien de coordination de l évaluation des technologies de la santé

8 TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ 1. INTRODUCTION Renseignements généraux Objectifs Méthodes ÉPIDÉMIOLOGIE Cardiopathie Lipémie Facteurs de risque DONNÉES CLINIQUES Lipides et maladie coronarienne Athérosclérose et maladie coronarienne (MC) La dyslipidémie comme facteur de risque de MC Évaluation du risque de maladie coronarienne Facteurs de risque Objectifs du traitement Effets des traitements hypolipidémiants Études de prévention primaire Études de prévention secondaire Méta-analyses des études de prévention primaire et secondaire combinées Décès non attribuables aux maladies cardiovasculaires Mortalité globale Études angiographiques Patients dont les taux de cholestérol sont légèrement à modérément élevés Résumé Femmes Jeunes adultes Personnes âgées LES INHIBITEURS DE L HMG-CoA RÉDUCTASE Information générale Effets sur les lipoprotéines Pharmacocinétique Effets indésirables Interactions médicamenteuses Études contrôlées par placebo Atorvastatine Fluvastatine Lovastatine Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

9 4.2.4 Pravastatine Simvastatine Résumé Effet de classe Choix d une statine Résumé OBSERVANCE DES TRAITEMENTS HYPOLIPIDÉMIANTS UTILISATION DES AGENTS HYPOLIPIDÉMIANTS Schémas de prescription des agents hypolipidémiants Tendances Prescripteurs Diagnostic Variations régionales Raisons expliquant l usage des agents hypolipidémiants Schémas de prescription des statines QUESTIONS COÛT-EFFICACITÉ Considérations d ordre général concernant le rapport coût-efficacité du traitement hypolipidémiant Facteurs cliniques influant sur les analyses coût-efficacité Effet des différents éléments de coût sur les analyses coût-efficacité Hypothèses couramment avancées dans les analyses coût-efficacité Questions de coût-efficacité relatives aux inhibiteurs de l HMG-CoA réductase Les statines sont-elles efficientes par comparaison aux autres agents hypolipidémiants? Quelle statine est la plus efficiente? Quand doit-on prescrire une statine? Résumé CONCLUSION Annexe 1 : Abréviations Annexe 2 : Études comparatives portant sur l efficacité et l innocuité des inhibteurs de l HMG-CoA réductase RÉFÉRENCES Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

10 1. INTRODUCTION 1.1 Renseignements généraux Les lipides sont nécessaires à la régénération des membranes cellulaires, à la production de vitamines à partir de la surface des cellules et à la synthèse d hormones telles que les œstrogènes et la testostérone. Les lipoprotéines de haute densité (high density lipoproteins ; HDL), les lipoprotéines de faible densité (low density lipoproteins ; LDL), les lipoprotéines de très faible densité (very low density lipoproteins ; VLDL) et les chylomicrons sont responsables du transport des lipides, principalement des triglycérides (TG) et du cholestérol, dans le plasma. La quantité de cholestérol et de triglycérides que transportent les différentes lipoprotéines varie. Les VLDL et les chylomicrons, par exemple, sont riches en triglycérides, alors que les LDL constituent les principaux agents de transport du cholestérol. Les termes hypercholestérolémie, hyperlipidémie et hyperlipoprotéinémie sont utilisés pour désigner des concentrations élevées de cholestérol et de lipoprotéines sériques. L hyperlipoprotéinémie peut être attribuable à des facteurs environnementaux (régime alimentaire à teneur élevée en cholestérol et en graisses saturées, par exemple), à des facteurs génétiques (comme l hypercholestérolémie familiale), à la prise de certains médicaments ou à certaines maladies, telles que l hypothyroïdie et le diabète sucré. L intérêt à l égard de l hyperlipidémie s est accru depuis qu un lien a été établi entre les taux de cholestérol et les maladies coronariennes (MC). En fait, des taux de LDL élevés et de faibles taux de HDL augmentent le risque de MC. Le rôle des VLDL et des triglycérides dans la pathogenèse des MC n a cependant pas été solidement établi. De nombreuses études visant à évaluer le lien qui existe entre la réduction du cholestérol et les MC ont révélé que la baisse de la lipémie entraînait une diminution de la fréquence des MC. Les premières études n ont toutefois pas permis de démontrer que les traitements hypolipidémiants réduisaient de façon significative la fréquence des MC mortelles et la mortalité globale. Les résultats de ces études ont plutôt fait naître certaines préoccupations à l effet que la réduction du cholestérol pouvait avoir des conséquences négatives sur la mortalité attribuable à d autres facteurs que les maladies cardiovasculaires (MCV). Des études récentes portant sur certains inhibiteurs de l HMG-CoA réductase (généralement connus sous le nom de statines), une nouvelle classe d hypolipidémiants, ont également révélé une diminution des incidents coronariens. Elles ont en outre montré une baisse de la mortalité globale dans les groupes traités à l aide de ces agents et aucune différence dans la mortalité non attribuable aux maladies cardiovasculaires entre les groupes traités à l aide de ces agents et les groupes témoins. En général, le traitement de l hypercholestérolémie primaire (non causée par des médicaments ou d autres maladies) dépend du risque de MC chez un sujet donné. Par exemple, un sujet dont les taux lipidiques sont élevés et qui présente d autres facteurs de risque, tels que le tabagisme et le diabète, affiche un risque plus élevé de MC qu un sujet dont la lipémie est élevée, mais qui ne présente aucun autre facteur de risque. Un régime alimentaire approprié est recommandé comme traitement de première intention ou comme traitement adjuvant à un traitement médicamenteux lorsque les objectifs thérapeutiques n ont pu être atteints avec le traitement diététique uniquement. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 1

11 Un traitement médicamenteux doit être instauré sans tarder chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples, qui ont des antécédents de MC ou qui sont atteints d une forme plus grave d hypercholestérolémie, telle que l hypercholestérolémie familiale. On doit également tenir compte de certaines considérations d ordre économique lors du traitement de l hypercholestérolémie. Les ressources sont limitées et il est nécessaire d obtenir, avec un budget donné, des bienfaits maximums. Comme tout autre médicament (ou toute autre technologie de la santé appliquée au traitement de la même maladie), les agents hypolipidémiants doivent être utilisés de la façon la plus effective possible. 1.2 Objectifs Cette étude a été entreprise à la demande du Conseil consultatif pharmaceutique de l OCCETS. Ses principaux objectifs sont les suivants : i) évaluer l efficacité des inhibiteurs de l HMG-CoA réductase ; ii) déterminer si les diverses statines présentent des différences entre elles ; iii) définir la population de patients qui bénéficierait le plus des statines ; iv) évaluer le coût et le rapport coût-efficacité des statines. Pour atteindre ces objectifs, nous avons, d une part, passé en revue la documentation pertinente, y compris celle se rapportant aux études cliniques, aux études épidémiologiques, aux méta-analyses, aux articles de synthèse et aux lignes directrices ; et, d autre part, analysé les études de pharmacoéconomie et les données portant sur l emploi des différents produits. Pour évaluer le rapport coût-efficacité (RCE) des agents hypocholestérolémiants, il faudrait cela est bien légitime étudier le RCE des agents hypolipidémiants en fonction des autres interventions possibles, déterminer si les inhibiteurs de l HMG-CoA réductase constituent une solution rentable et, éventuellement, déterminer à partir de l ensemble des inhibiteurs de l HMG-CoA réductase celui qui présente le meilleur RCE. Comme il sera démontré par les arguments subséquents, il n existe pas de réponse unique à chacune de ces questions. Le rapport coût-efficacité dépend de nombreux facteurs et varie d un groupe de sujets à l autre. Plutôt que de construire un modèle qui (bien qu il puisse avoir certains mérites) ajouterait une autre série de rapports coût-efficacité à la liste plutôt longue de ceux déjà publiés, nous avons décidé, dans cette étude en particulier, de résoudre le problème d une autre façon. Nous avons résolu de nous concentrer sur l élaboration d une série de propositions (malléables) qui favoriseraient la prise de décisions judicieuses quant à l usage des agents hypolipidémiants, de sorte peu importe le budget consacré au traitement de l hypercholestérolémie, celui-ci permette d obtenir les plus grands bienfaits possibles Cela équivaut à identifier, d une part, les groupes spécifiques de sujets qui sont les plus susceptibles de bénéficier d un traitement donné et, d autre part, le ou les médicaments qui produiront les effets désirés à un coût minimum. En procédant ainsi, nous traiterons également des effets de la réduction du cholestérol sur les incidents coronariens en général de même que des similitudes et des différences qui existent entre les diverses statines en ce qui concerne la réduction du cholestérol, les résultats à long terme, les effets indésirables, l innocuité à long terme et l observance thérapeutique. 2 Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

12 La présente analyse ne tient pas compte des causes secondaires d hyperlipidémie, telles que le diabète sucré, l insuffisance rénale chronique, l hypothyroïdie et l hyperlipidémie d origine médicamenteuse, pas plus qu elle ne tient compte des formes héréditaires de ces affections, comme l hypercholestérolémie familiale et l hyperlipidémie familiale combinée. 1.3 Méthodes Cette étude se fonde sur l examen des données cliniques, des publications pharmacoéconomiques et des données issues de diverses études de marché. Une recherche documentaire approfondie a été effectuée à partir des bases de données suivantes : Medline, , mots-de-textes : Framingham et cœur. Medline, Health Planning and Administration, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, Economic Literature Index, Recherche d articles portant sur le rapport coût-efficacité des agents hypocholestérolémiants. Mots-clés : anticholestérolémiant ou hypocholestérolémiant ou hypercholestérolémie et coût ou économie ou avantage. HSTAR (à l exception de Medline et des références sur la santé), aucune limite de temps, agents hypocholestérolémiants et coût. Medline, , recherche limitée aux sujets humains, «Cholestérol et maladie coronarienne» et «méta-analyses ou comptes rendus». Au courant, hypocholestér* ou cholestérol ou *statine. Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, inhibiteur de l hydroxyméthylglutaryl coenzyme A réductase ou hydroxyméthylglutaryl CoA réductase ou statine ou pravastatine ou simvastatine ou agent hypolipidémiant ou agent hypocholestérolémiant ou agent anticholestérolémiant et effet de classe. Medline, , recherche limitée aux sujets humains, maladie coronarienne et cholestérol et méta-analyse ou essai contrôlé à répartition aléatoire. Medline, , recherche limitée aux sujets humains, maladie coronarienne et cholestérol et mortalité ou survie. En outre, une recherche approfondie à été réalisée à la bibliothèque de l OCCÉTS. Nous avons demandé à divers groupes et organismes des exemplaires de lignes directrices, d énoncés de fonctions ou de documents portant sur le traitement de l hypercholestérolémie. Les publications récentes ont été recensées tout au long du projet à l aide de l explorateur Current Contents: Clinical Medicine, et les revues disponibles à la bibliothèque de l OCCETS ont été consultées une à une. On a en outre passé en revue les sources de référence de tous les articles examinés. Les évaluations portant sur l usage et la prescription des agents hypocholestérolémiants et des statines ont aimablement été fournies par IMS Canada. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 3

13 2. ÉPIDÉMIOLOGIE 2.1 Cardiopathie En 1992, au Canada, 22 % de la totalité des décès et 38 % des admissions à l hôpital étaient attribuables à la cardiopathie ischémique (Fondation des maladies du cœur, 1995). Le tableau suivant donne un aperçu de la fréquence des décès attribuables aux maladies cardiovasculaires en fonction de l âge et du sexe. Tableau 1 : Décès attribuables aux maladies cardiovasculaires en 1992 SEXE ÂGE Toutes MCV conffondues IAM CI AVC Hommes ,0 % 9,2 % 7,9 % 4,6 % ,2 % 16,7 % 15,2 % 8,5 % ,9 % 30,0 % 28,5 % 22,4 % >75 52,2 % 43,6 % 48,1 % 63,7 % Femmes ,4 % 2,4 % 2,0 % 3,3 % ,2 % 7,3 % 5,8 % 4,1 % , 2 % 32,4 % 18,1 % 12,7 % > 75 75,6 % 67,9 % 74 % 79,2 % MCV= maladies cardiovasculaires; IAM= infarctus aigu du myocarde; CI= cardiopathie ischémique; AVC= accident vasculaire cérébral Source : Fondation des maladies du cœur du Canada, Les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux au Canada, Ottawa, Canada, Le risque de décès par suite de maladie cardiovasculaire augmente avec l âge, aussi bien chez les hommes que chez les femmes, et plus particulièrement après la ménopause chez ces dernières. Ce risque est toutefois plus élevé chez les hommes, pour tous les groupes d âge, à l exception des groupes de plus de 75 ans, où il est plus élevé chez les femmes. 2.2 Lipémie La prévalence de l hyperlipoprotéinémie au Canada a été évaluée lors d une enquête réalisée entre 1986 et 1990, dans neuf provinces et auprès de participants âgés entre 18 et 74 ans : 46 % de la population présentaient un taux de cholestérol total (CT) s élevant à plus de 5,2 mmol/l, 15 % affichaient un taux de LDL supérieur à 4,1 mmol/l, 15 % avaient un taux de triglycérides (TG) de plus de 2,3 mmol/l et 8 % présentaient un taux de HDL de moins de 0,9 mmol/l, valeurs limites au delà desquelles le risque augmente (Connelly et coll., 1992). C est dans le groupe des 45 à 54 ans que le pourcentage d hommes présentant des taux élevés de cholestérol total et de LDL était le plus important, alors que chez les femmes, le pourcentage était plus important dans le groupe des 55 à 64 ans. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

14 Les tableaux ci-dessous offrent un aperçu des résultats en fonction de l âge et du sexe. Tableau 2 : Pourcentage de Canadiens dont les taux de lipides plasmatiques se situent au-dessus des valeurs précisées ÂGE CT > 5,2 TG > 2,3 LDL > 4,1 HDL < 0, % 9 % 3 % 9 % % 12 % 10 % 11 % % 22 % 20 % 15 % % 32 % 26 % 15 % % 26 % 21 % 15 % % 21 % 26 % 15 % Tous 48 % 20 % 14 % 13 % a en mmol/l Source : Journal de l Association médicale canadienne, 1992,146 (11). Reproduit avec la permission de l éditeur. Tableau 3 : Pourcentage de Canadiennes dont les taux de lipides plasmatiques se situent au-dessus des valeurs précisées ÂGE CT > 5,2 TG > 2,3 LDL > 4,1 HDL < 0, % 5 % 3 % 3 % % 5 % 5 % 4 % % 7 % 7 % 4 % % 13 % 17 % 4 % % 22 % 33 % 3 % % 21 % 40 % 5 % Tous 43 % 11 % 14 % 4 % a en mmol/l Source : Journal de l Association médicale canadienne, 1992,146 (11). Reproduit avec la permission de l éditeur. 2.3 Facteurs de risque Selon la même enquête, réalisée par Connelly et coll., 36 % des hommes dont le taux de cholestérol total était supérieur à 5,2 mmol/l souffraient d hypertension (tension artérielle diastolique > 90 mmhg), 61 % fumaient (1 cigarette ou plus par jour), 85 % étaient obèses (indice de masse corporelle 27) et 8 % souffraient de diabète. Du nombre de Canadiennes dont le taux de cholestérol total dépassait 5,2 mmol/l, 28 % souffraient d hypertension, 61 % fumaient, 70 % étaient obèses et 11 % souffraient de diabète. Les tableaux suivants offrent un aperçu de la prévalence des facteurs de risque dans la population canadienne. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 5

15 Tableau 4 : Pourcentage de Canadiens présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire en fonction de l âge FACTEURS DE RISQUE CHEZ LES HOMMES TOTAL Tabagisme 33 % 35 % 32 % 31 % 22 % 16 % 30 % Hypertension 2 % 9 % 15 % 25 % 33 % 27 % 16 % Hypercholestérolémie 14 % 34 % 58 % 65 % 61 % 65 % 48 % Obésité 18 % 27 % 37 % 45 % 47 % 39 % 35 % 1facteur de risque a 39 % 57 % 72 % 80 % 79 % 80 % 64 % 2 facteurs de risque a 5 % 17 % 28 % 34 % 30 % 24 % 22 % a fumeur régulier, hypertension artérielle, cholestérol total > 5,2 mmol/l Source : Journal de l Association médicale canadienne, 1992, 146 (11). Reproduit avec la permission de l éditeur. Tableau 5 : Pourcentage de Canadiennes présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire en fonction de l âge FACTEURS DE RISQUE CHEZ LES FEMMES TOTAL Tabagisme 32 % 34 % 33 % 26 % 18 % 12 % 28 % Hypertension 1 % 3 % 6 % 19 % 32 % 38 % 13 % Hypercholestérolémie 18 % 23 % 31 % 60 % 81 % 80 % 43 % Obésité 13 % 19 % 27 % 32 % 42 % 45 % 27 % 1facteur de risque a 41 % 49 % 56 % 74 % 89 % 89 % 63 % 2 facteurs de risque a 6 % 9 % 14 % 28 % 36 % 37 % 19 % a fumeur régulier, hypertension artérielle, cholestérol total > 5,2 mmol/l Source : Journal de l Association médicale canadienne, 1992, 146 (11). Reproduit avec la permission de l éditeur. 6 Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

16 3. DONNÉES CLINIQUES 3.1 Lipides et maladie coronarienne Athérosclérose et maladie coronarienne (MC) L athérosclérose coronarienne résulte de la formation de plaques dans les artères coronaires, dont le centre est riche en lipides et dont la fine capsule fibreuse contient des cellules inflammatoires. Les incidents coronariens attribuables à l athérosclérose sont généralement provoqués par la rupture ou la fissure de l une ou plusieurs de ces plaques et par la formation d un thrombus qui obstrue l artère (Ambrose et Fuster, 1997) La dyslipidémie comme facteur de risque de MC La relation qui existe entre la lipémie et les incidents coronariens fait l objet d étude depuis de nombreuses décennies. Dans l étude de Framingham, par exemple, le risque de maladie coronarienne (MC) s est révélé proportionnel aux taux de cholestérol sérique chez les sujets âgés de 30 ans et plus (Kannel et coll., 1971). La fréquence des maladies coronariennes augmente avec l âge, aussi bien chez les hommes que chez les femmes, mais elle est plus élevée chez les premiers que chez les secondes. Le Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) a permis de démontrer que l association entre le cholestérol sérique et la mortalité attribuable aux MC était continue et qu elle augmentait graduellement chez les hommes de 35 à 57 ans. Lorsque le taux de cholestérol sérique est supérieur à 4,68 mmol/l, la mortalité par MC s accroît progressivement à mesure qu augmente le taux de cholestérol, et ce jusqu à un taux de 6,54 mmol/l. Passé ce taux, la mortalité attribuable aux MC augmente considérablement (Stamler et coll., 1986 ; Martin et coll., 1986). Dans le même ordre d idées, une étude de suivi réalisée par le groupe de Framingham a démontré qu il existait une association entre les taux de cholestérol et la mortalité par maladie cardiovasculaire chez les hommes et les femmes de moins de 50 ans (Anderson et coll., 1987). La relation qui existe entre les diverses lipoprotéines et les MC a ensuite été définie dans de multiples études. Ainsi, l étude de Framingham a révélé qu il existait une relation inverse statistiquement significative entre les taux de HDL, ainsi qu une relation directe entre les taux de LDL, et la fréquence des MC et les décès attribuables aux MC, à la fois chez les hommes et chez les femmes. Cependant, aucune corrélation n a été établie entre les taux de triglycérides et le risque de MC chez les hommes. Chez les femmes, on a pu établir une corrélation entre les triglycérides et le risque de MC, lorsque les autres facteurs de risque n étaient pas pris en compte (Castelli et coll., 1986 ; Gordon et coll., 1977 et 1981). Des données récentes semblent toutefois indiquer qu il existe une relation indépendante entre le taux de triglycérides et les incidents coronariens futurs chez les sujets dont le rapport LDL/HDL est élevé (Assmann et coll., 1996 ; Stampfer et coll., 1996). Des résultats similaires ont été obtenus lors d une méta-analyse portant sur des études prospectives de population qui ont permis de démontrer que le taux de triglycérides constituait un facteur de risque de MCV, indépendant du taux de HDL, chez les hommes et les femmes (Hokanson et Austin, 1996). Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 7

17 Une autre étude, portant sur les données obtenues par les Lipid Research Clinics Prevalence and Followup Studies, a révélé qu une diminution des taux de HDL et une augmentation des taux de LDL et de triglycérides étaient associées à une augmentation de la mortalité par suite de MC. Par ailleurs, une augmentation des rapports CT/HDL et LDL/HDL a été associée à une hausse de la mortalité attribuable aux MC. Cette étude révèle également que les mesures du cholestérol total ne sont pas très sensibles et qu il importe de considérer le taux de HDL lors de l évaluation du risque de MC. Finalement, les auteurs de cette étude recommandent que le rapport CT/HDL soit utilisé comme outil de mesure du risque de MC (Grover et coll., 1994). Point de synthèse 1 : Selon les résultats des études épidémiologiques évaluées, un taux de cholestérol total élevé augmente le risque d incidents coronariens. Des taux de HDL faibles et de LDL élevés ainsi qu un rapport CT/HDL élevé constituent également des facteurs prédictifs de maladie coronarienne. 3.2 Évaluation du risque de maladie coronarienne Facteurs de risque L étude du groupe de Framingham a permis d évaluer la relation qui existe entre les facteurs de risque et les maladies cardiovasculaires (MCV). Ainsi, le taux de cholestérol sérique, la tension artérielle systolique (TAS) et le tabagisme ont été identifiés comme d importants facteurs de risque de MCV, et tout particulièrement de MC chez les hommes (Kannel et coll., 1976). Dans l étude MRFIT, on a observé que, chez les sujets dont le taux de cholestérol était comparable, la mortalité attribuable aux MC était plus élevée chez les fumeurs et les personnes dont la tension artérielle diastolique (TAD) 90 mm Hg, comparativement aux non-fumeurs et à celles dont la TAC < 90 mm Hg, respectivement (Stamler et coll., 1986). Se fondant sur une analyse documentaire approfondie, les lignes directrices canadiennes intitulées Detection and Management of Hypercholesterolemia définissent les facteurs de risque de MC comme suit (Working Group on Hypercholesterolemia and other Dyslipidemias, version préliminaire,mars 1997) : âge : hommes 45 ans ; femmes 55 ans ou post-ménopausées ne recevant pas d hormonothérapie substitutive diabète sucré antécédents familiaux de MC précoce chez un membre apparenté du premier degré (hommes 55 ; femmes 65) tabagisme hypertension (TAS 140 mm Hg ou TAD 90 mm Hg) ou sujets recevant des antihypertenseurs taux de HDL 0,9 mmol/l ou rapport LDL/HDL > 5,0 hypertrophie du ventricule gauche. Les mécanismes par lesquels ces facteurs de risque favorisent la formation de plaques athéromateuses demeurent toutefois inconnus. On a émis l hypothèse selon laquelle les lipoprotéines, qui normalement pénètrent et quittent la couche interne de la structure artérielle, seraient pour quelque raison retenues dans certains sites. Un accroissement de la quantité de lipoprotéines circulantes assorti d une hausse de la 8 Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

18 perméabilité tissulaire accentuerait ce phénomène. Les facteurs de risque tels que le tabagisme contribueraient en quelque sorte à ce processus par l intermédiaire de mécanismes variés, en augmentant, par exemple, la perméabilité tissulaire (Maher et coll., 1997) Objectifs du traitement Les lignes directrices canadiennes définissent le risque de MC sur dix ans, à partir du nombre de facteurs de risque présents et, selon ces données, fournissent les taux lipidiques à atteindre. Par exemple, une personne qui présente quatre facteurs de risque ou plus, ou qui possède des antécédents de maladie cardiovasculaire, est considérée comme un sujet dont le risque de MC au cours des dix prochaines années est très élevé ( 40 %). Dans ce cas, le taux de LDL à atteindre devrait être de 2,5 mmol/l et le rapport CT/HDL, de 4. Le tableau ci-dessous présente des données détaillées sur le risque de MC et les taux de lipoprotéines à atteindre. Tableau 6 : Objectifs du traitement (hommes âgés de 40 à 70 ans ; femmes âgées de 50 à 70 ans) Nombre de facteurs de risque 4 ou présence de MC Risque de MC pour les 10 prochaines années très élevé ( 40 %) 3 élevé (20-39 %) 2 modéré (10-19 %) Critères en faveur d un traitement médicamenteux LDL mmol/l CT/HDL TG mmol/l LDL mmol/l Objectifs du traitement CT/HDL TG mmol/l > 3,5 > 5 > 3 2,5 4 2 > 4,5 > 6 > 3 3,5 5 2 > 5 > 7 > 3 4, faible > 6 > 8 > 4 5,0 7 3 (< 10 %) Selon les données présentées à la Conférence internationale de cardiologie préventive, Montréal, Canada, juillet Reproduit avec permission. Il faut tenter de maîtriser les facteurs de risque sur lesquels on peut intervenir et d encourager les patients à modifier leur mode de vie. Il a été démontré que l abandon de la cigarette et la maîtrise de la tension artérielle pouvaient avoir une incidence positive sur le risque de maladie cardiovasculaire (Sytkowski et coll., 1990). À cette fin, la perte de poids et l exercice régulier sont également souhaitables. Point de synthèse 2 : La coronaropathie est un trouble multifactoriel, et il faut tenir compte, en plus de la dyslipidémie, des autres facteurs de risque présents lorsqu il s agit de déterminer les objectifs du traitement. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 9

19 3.3 Effets des traitements hypolipidémiants De nombreuses études ont porté sur l évaluation des effets des traitements hypolipidémiants sur la mortalité et la morbidité attribuables aux MCV. La réduction du cholestérol a été associée à une régression de la morbidité et de la mortalité attribuables aux MC. Les bienfaits cliniques ont généralement été observés en moins de deux ans après l instauration du traitement. Ces études ont été réalisées à la fois chez des sujets ne présentant pas de cardiopathie sous-jacente (études de prévention primaire) et chez des sujets atteints de MC cliniquement établie (études de prévention secondaire). Bien qu un effet plus important sur la fréquence de MC ait été observé dans les études portant sur la prévention secondaire, puisque le nombre d incidents est dans ce cas beaucoup plus grand, les résultats des deux types d études étaient concordants, révélant une diminution des incidents coronariens à la fois dans les études de prévention primaire et secondaire. On a toutefois observé une augmentation de la mortalité non attribuable aux MCV dans les études d observation et dans les études d intervention portant sur la réduction des taux lipidiques. Les sections suivantes offrent une description de certaines études de prévention primaire et secondaire les plus importantes menées jusqu à ce jour. On y met notamment l accent sur les études portant sur les statines Études de prévention primaire a) Médicaments autres que les statines Le risque d un incident coronarien ou de décès des suites d une tel incident est beaucoup plus faible chez les patients qui ne présentent pas d antécédents de maladie cardiovasculaire. Les agents hypolipidémiants ont néanmoins été évalués chez ces patients lors d études telles que la Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention (LRC CPP) Trial et la Helsinki Heart Study. Bien que ces deux études aient démontré une baisse appréciable des incidents coronariens (MC mortelles et non mortelles combinées), elles n ont pu mettre en évidence une diminution de la fréquence des MC mortelles et de la mortalité globale. Dans le cadre de l étude LRC CCP, hommes âgés de 35 à 59 ans dont le taux de cholestérol total atteignait 7,6 mmol/l ont été répartis au hasard et ont reçu soit de la cholestyramine à raison de 24 g/jour ou un placebo. La période moyenne de suivi a été de 7,4 ans. Les principaux paramètres évalués ont été les décès par MC et les IM non mortels. Les taux de cholestérol total et de LDL ont diminué de 13 % et de 20 %, respectivement, chez les hommes qui présentaient un risque élevé de MC et qui ont été traités au moyen d un régime alimentaire et de cholestyramine, comparativement à 5 % et 8 % chez les sujets du groupe témoin. Les sujets traités ont connu une baisse de 19 % du risque relatif d IM non mortel et une réduction de 24 % du risque relatif de MC mortelle. La mortalité globale a diminué (réduction du risque relatif de 7 % ; IC de 90 % : -23 à 30 %), mais pas de façon notable (Lipid Research Clinics Program, 1984). Dans la Helsinki Heart Study, hommes âgés de 40 à 55 ans ont été répartis au hasard et ont reçu soit du gemfibrozil à raison de 600 mg deux fois par jour ou un placebo, pendant 5 ans. Les principaux paramètres évalués ont été les IM mortels et non mortels et les décès par MC. Le traitement au gemfibrozil a permis de réduire les taux de cholestérol total de 10 % et les taux de LDL de 11 %, et d augmenter les taux de HDL de 10 %. Les bienfaits cliniques ont été observés après une à deux années de traitement. Une réduction de 34 % du risque relatif [RR] (IC de 95 % : 8 à 53 % ; p < 0,02) associé à la fréquence des incidents coronariens (IM non mortels et MC mortelles combinés) a été observée. Bien 10 Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

20 que les taux de triglycérides aient diminué de 35 %, cette réduction n a pas eu d effet statistiquement significatif sur les MC. La mortalité globale a légèrement augmenté, mais non de façon statistiquement significative (Manninen et coll., 1988). Une méta-analyse des études de prévention primaire, réalisée par Muldoon et coll. (1990), a démontré une réduction de la mortalité attribuable aux MC (OR : 0,85 ; IC de 95 % : 0,69 à 1,05 ; p = 0,06 test unilatéral) chez les hommes qui ont reçu un traitement hypolipidémiant. La mortalité globale a toutefois été plus élevée dans le groupe de traitement (OR : 1,07 ; IC de 95 % : 0,94 à 1,21 ; p = 0,33), en raison de l augmentation des décès de cause autre que cardiovasculaire. L analyse séparée des études portant sur le traitement médicamenteux et des études portant sur le régime alimentaire a démontré que la baisse des taux de cholestérol était associée à une réduction significative des MC mortelles dans le groupe ayant reçu un médicament (OR : 0,78 ; IC de 95 % : 0,59 à 1,03 ; p = 0,04 test unilatéral) et à une diminution non significative dans le groupe ayant suivi un régime alimentaire (OR : 0,95 ; IC de 95 % CI : 0,69 à 1,30 ; p = 0,6 test unilatéral). b) Statines La West of Scotland Coronary Prevention Study (WOS) est la seule étude de prévention primaire ayant porté sur une statine (Shepherd et coll., 1995). Cette étude a permis de comparer la pravastatine, administrée à raison de 40 mg une fois par jour, à un placebo dans le cadre d un essai clinique randomisé à double insu regroupant hommes ne présentant pas d antécédents de MCV et dont le taux moyen de cholestérol total au départ était de 7 mmol/l, le taux de LDL de 5 mmol/l et le rapport CT/HDL de 6,2. La période de suivi a duré en moyenne 4,9 ans. Les principaux paramètres évalués ont été la fréquence des IM non mortels ou des décès par MC, selon la première éventualité. Les taux de LDL ont diminué de 26 % et les taux de HDL ont augmenté de 5 %. Les bienfaits cliniques se sont manifestés après six mois de traitement médicamenteux. Le tableau ci-dessous présente un résumé des résultats obtenus dans cette étude. Tableau 7 : Principaux résultats obtenus dans l étude WOS PARAMÈTRE ÉVALUÉ IM non mortel (certain) Décès par MC (certain) Décès de cause cardiovasculaire Décès de cause autre que cardiovasculaire PLACEBO (n = 3293) PRAVASTATINE (n = 3302) SEUIL DE SIGNIFICATION RÉDUCTION DU RISQUE RELATIF 204 (6,5 %) 143 (4,6 %) p < 0, % (IC : 15 à 45) 52 (1,7 %) 38 (1,2 %) p = 0,13 28 % (IC : -10 à 52) 73 (2,3 %) 50 (1,6 %) p = 0, % (IC : 3 à 53) 62 (1,9 %) 56 (1,7 %) p = 0,54 11 % (IC : -28 à 38) Décès (toutes causes confondues) 135 (4,1 %) 106 (3,2 %) p = 0, % (IC : 0 à 40) IC = intervalle de confiance de 95 % Remarque : ces résultats portent sur une période d environ 5 ans. RÉDUCTION DU RISQUE ABSOLU 1,9 % 0,5 % 0,7 % 0,2 % 0,9 % Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 11

21 Il importe de signaler que cette étude a été réalisée auprès d hommes âgés entre 45 et 64 ans et que la majorité des participants présentaient un risque élevé de maladie cardiovasculaire. Ces résultats ne s appliquent pas nécessairement aux femmes, aux sujets plus jeunes, aux personnes âgées ni à celles atteintes d hypercholestérolémie mais qui ne présentent pas d autres facteurs de risque Études de prévention secondaire a) Interventions ne faisant pas appel aux statines Plusieurs études, telles que le Coronary Drug Project et le Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH), ont permis d évaluer les effets d une baisse des taux lipidiques chez des sujets hyperlipidémiques atteints de maladie coronarienne établie. L efficacité du clofibrate et de la niacine a été évaluée dans le cadre du Coronary Drug Project. Ainsi, hommes âgés entre 30 et 64 ans ont été répartis au hasard dans les six groupes de traitement suivants : œstrogènes conjuguées à raison de 2,5 mg/jour, œstrogènes conjuguées à raison de 5 mg/jour, clofibrate à raison de 1,8 g/jour, dextrothyroxine à raison de 6 mg/jour, niacine à raison de 3 g/jour et placebo. Près de la moitié des patients affichaient un taux de cholestérol total de plus de 6,4 mmol/l. Le suivi a duré entre 5 et 8,5 ans. Le principal paramètre d intérêt évalué a été la mortalité globale. Les patients qui ont reçu au hasard soit de la dextrothyroxine ou des œstrogènes ont été retirés prématurément de l étude lorsqu il est devenu évident que la fréquence des effets indésirables produits par ces agents était élevée (Coronary Drug Project Research Group, 1974). Le clofibrate et la niacine n ont pas permis de réduire de beaucoup la mortalité attribuable aux MC ni la mortalité globale. Après cinq ans, le pourcentage des décès a été de 20,9 % dans le groupe placebo, comparativement à 20 % (z = -0,60) dans le groupe clofibrate et de 21,2 % (z = 0,19) dans le groupe niacine (Coronary Drug Project Research Group, 1975). Neuf ans après la fin de l étude, la mortalité globale dans le groupe clofibrate était analogue à celle du groupe placebo. Les bienfaits de la niacine se sont toutefois poursuivis après le traitement ; la mortalité ayant été de 11 % plus faible que dans le groupe placebo (52,0 % dans le groupe niacine comparativement à 58,2 % dans le groupe placebo ; p = 0,0004) (Canner et coll., 1986). L étude POSCH a permis de comparer une intervention chirurgicale (dérivation iléale partielle) et le régime alimentaire au régime alimentaire seul chez 838 hommes et femmes âgés entre 30 et 64 ans. La période moyenne de suivi a été de 9,7 ans. Les sujets affichaient un taux moyen de cholestérol total au départ de 6,5 mmol/l (taux moyen de LDL de 4,6 mmol/l et taux moyen de HDL de 1,0 mmol/l). L intervention chirurgicale a permis de réduire les taux de cholestérol de 23 % et les taux de LDL de 37 %, et d accroître les taux de HDL de 4 %, comparativement au régime alimentaire seul, produisant ainsi une baisse importante des incidents coronariens (réduction du risque relatif de MC mortelles et non mortelles combinées de 35 % ; p < 0,0001). Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, les décès par MC ont été réduits de 28 % (p = 0,113) et le risque relatif de mortalité globale a diminué de 22 % (p = 0,164) (Campos et coll., 1992). Le recours aux inhibiteurs de l HMG-CoA réductase permet toutefois une réduction plus importante des taux de cholestérol et de LDL, et les interventions chirurgicales ne sont plus que rarement pratiquées de nos jours. 12 Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé

22 b) Statines La Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) visait à évaluer l administration d une statine en prévention secondaire chez des sujets hyperlipidémiques (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994). L étude 4S a permis de comparer de 20 à 40 mg de simvastatine administrés une fois par jour à un placebo chez hommes et femmes âgés entre 35 à 70 ans présentant des antécédents d angine ou d IM et un taux de cholestérol total au départ variant entre 5,5 et 8 mmol/l (taux moyen de LDL de 4,87 mmol/l et rapport moyen CT/HDL de 5,7) dans le cadre d un essai clinique randomisé à double insu d une durée de 5,4 ans. Le principal paramètre évalué a été la mortalité. Les taux de LDL ont baissé de 35 % et les taux de HDL se sont accrus de 8 %. Les bienfaits cliniques ont commencé à se faire sentir après un an de traitement continu. Le tableau 8 présente les principaux résultats de cette étude. Tableau 8 : Principaux résultats observés dans l étude 4S PARAMÈTRE MESURÉ IM aigu certain (non mortel) PLACEBO (n = 2223) SIMVASTATINE (n = 2221) RISQUE RELATIF 270 (12,1 %) 164 (7,4 %) 0,63 (IC : 0,54-0,73) Décès par MC 189 (8,5 %) 111 (5,0 %) 0,58 (IC : 0,46-0,73) Décès de cause cardiovasculaire Décès de cause autre que cardiovasculaire 207 (9,3 %) 136 (6,1 %) 0,65 (IC : 0,52-0,80) 49 (2,2 %) 46 (2,1 %) 0,94 (IC non indiqué) Mortalité globale 256 (11,5 %) 182 (8,2 %) 0,70 (IC : 0,58-0,85) IC = intervalle de confiance de 95 % Remarque : les résultats portent sur une période de 5 ans. RÉDUCTION DU RISQUE RELATIF RÉDUCTION DU RISQUE ABSOLU 37 % 4,7 % 42 % 3,5 % 35 % 3,2 % 5 % (non significatif) 0,1 % 30 % 3,3 % En outre, les patients traités à la simvastatine étaient moins susceptibles de subir une chirurgie coronarienne ou une angioplastie (RR : 0,63 ; IC de 95 % : 0,54-0,74). On a observé une diminution de 30 % du risque relatif d AVC (RR : 0,70 ; IC de 95 % : 0,52-0,96 ; p = 0,024). Les patients de 60 à 70 ans et les femmes ont connu nettement moins d incidents coronariens (voir les sections 3.4 et 3.6). Contrairement aux autres études portant sur la prévention secondaire, qui n ont pas révélé de baisse statistiquement significative de la mortalité globale, l étude 4S a démontré une diminution de la mortalité globale par suite de la réduction des décès attribuables aux MC (p < 0,01). La mortalité attribuable à d autres causes que les maladies cardiovasculaires a été similaire dans le groupe de traitement et dans le groupe témoin. Avant d extrapoler les résultats de l étude 4S au contexte nord-américain, il importe de signaler que les participants à cette étude présentaient un taux moyen de cholestérol de 6,7 mmol/l et que 37 % d entre eux recevaient régulièrement de l AAS. Office canadien de coordination de l évaluation des technologie de la santé 13