Toxicologie de l éthanol

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1 Toxicologie Industrielle (A. Casset) Poly p I. Propriétés physico-chimiques Toxicologie de l éthanol - liquide incolore, volatil, d odeur caractéristique, de saveur brûlante et inflammable. - Poids moléculaire : 46,07 - Densité : 0,789 - Point d ébullition : 78 c - Miscible : eau alcools solvants organiques - Solvant : graisses, matières plastiques - Dialysable II. Sources d exposition Adulte o Boissons alcoolisées Fermentation des glucides Enrichissement par distillation o Exposition professionnelle Inhalation, VME = 1000 ppm et VLE =500 ppm Les concentrations ne sont pas suffisantes pour provoquer une ivresse. Enfant o Eau de toilette III. Pharmacocinétique Absorption o Digestive (estomac 20-30% et intestin 70 80%) par simple diffusion Rapide (Cmax = 45min à jeun, 90 min au cours d un repas) o Pulmonaire o Cutanée Distribution o Rapide (1/2 vie de distribution = 7-8 min) vers organes très vascularisés (cerveau, poumons, foie) o Pas de LPP o Soluble dans eau et graisses o Fort passage placentaire (la conc dans le liquide amniotique est proche de la conc plasmatique de la mère) Métabolisation o 90% (dont 85% dans foie) o Métabolisation par oxydation en acétaldéhyde puis acétate by Sovietik Tox Ind - Chap II - Ethanol 1/6

2 Elimination o Métabolisme de l acétate o Excrétion sous forme inchangée par poumons (air expiré) = 2-3% rein = 3-5% dans les urines peau (sueur) o Passage dans le lait maternel Cinétique de l éthanol Vitesse d élimination : 0,15g/L/h pour sujet de 75kg IV. Métabolisme Acétate Alcool deshydrogénase ADH - cytosolique - NAD dépendante - Structure dimérique - non spécifique : méthanol, glycol - 5 classes (I à V) - Polygénique 7 gènes ADH1 à 7 - Loci polymorphiques ADH2 et ADH 3 allèle ADH2*1 : forte affinité/faible activité allèle ADH2*2 : faible affinité/forte activité (pop asiatique) - Activité diminuée chez alcoolique chronique CYP2E1 - Superfamille CYP450 - Hépatique - NADPH dép - inductible par l éthanol (métabolisme de 10% de l eth avant induction ; 20% après) - t ½ : 7 à 37 h - Intervient si éthanolémie > 0,5 g/l alcoolisme chronique Aldéhyde deshydrogénase ALDH - NAD dép - superfamille de 16gènes - 2 isoenzymes ALDH 1 & 2 ALDH1 : cytosolique, variants ALDH2 mitochondriale, affinité ALDH1 Polymorphisme génétique : ALDH 2*1 (caucasoide) ALDH2*2 (50% asiatiques) => enzyme inactive - activité diminuée par consommation excessive Tox Ind - Chap II - Ethanol 2/6

3 Ethanol NAD + H 2 O 2 Catalase ADH NADH, H + MEOS * (CYP2E1) Acétaldéhyde NAD + ALDH NADH, H + Acétate Cycle de Krebs ATP, CoASH THIOKINASE AMP + PP Acétyl CoA * Microsomal Ethanol Oxydation System V. Conséquences métaboliques NADH, H + cytosolique o essai réoxydation du NADH, H + en NAD + (glycolyse : Pyruvate lactate conséquence : acidose o déficit en NAD + inhibition de la gluconéogénèse Conséquence : hypoglycémie (+ sévères si réserves glycogène réduites) o Transfert NADH, H + vers mitochondrie NADH, H + mitochondrial o Inhibition du cycle de Krebs inhibition du métabolisme de l acétate exporté puis métabolisé dans compartiment extra-hépatique o Inhibition de la béta oxydation des AG = blocage du catabolisme des AG accumulation des AG stéatose Acétyl CoA o Stimulation de la cétogénèse (foie) production béta hydroxybutyrate, acétoacétate Acidose métabolique Tox Ind - Chap II - Ethanol 3/6

4 ATP ( Krebs) o Inhibition de la synthèse protidique carence protidique majorée par dénutrition Acétaldéhyde : interactions avec o protéines (tubuline.) transports cellulaires o lipides (membrane cellulaire) fibrose o catécholamines : fixation aux récepteurs opicacés? dépendance et tolérance VI. Toxicologie clinique A. Intoxication aigue Ethanolémie (g/l) Symptômes 0,2-0,5 Euphorie témérité réflexes 0,5-1 Excitation véritable 1-1,5 Incohérence du discours, démarche ébrieuse? 1,5-3 Nausées vomissements somnolence >2-3 Coma toxiques = 5 symptômes - effet respiratoire : dépression - syndrome vasculaire - hypothermie - acidose métabolique - hypoglycémie Facteurs de vulnérabilité - sexe - âge - accoutumance - jeûne - carence protéique Surveillance biologique - glycémie - acidose - PaO 2 (pression artérielle en oxygène) Traitement - réchauffement progressif - ventilation assistée (favoriser PO 2 ) - intubation (éviter RG) - soluté + isoprénaline (hypotension) - soluté glucose bicarbonaté (hypoglycémie + acidose) - Epuration extra-rénale si > 6g/L Tox Ind - Chap II - Ethanol 4/6

5 B. Toxicité chronique Symptomatologie Système hépatique o hépatite alcoolique o stéatose o cirrhose : risques hémorragiques, liquide d ascite, shunt porto-cave Système nerveux o polynévrite (déficit en vit B1 <- dénutrition) o Encéphalopathie Encéphalopathie de Wernicke Syndrome de Korsakoff Système cardio-vasculaire HTA secondaire à athérosclérose Risque de cancer o VADS o Pancréas o Foie Toxicité fœtale o Anomalies fœtales (microcéphalie) o anomalies staturo-pondérales Traitement - suppression de l exposition - Vitamines - BZD (tremblements) - Disulfiram ESPERAL - (Inhibiteur de l ALDH : effet antabuse) Surveillance biologique / sevrage - VGM (Volume Globulaire Moyen) = critère d exposition - mois - γ - Glutamyl transférase (γ-gt) = témoin d imprégnation - semaine Evaluation clinique Grille de LEGO (Somme signes cardinaux >7/30 sujet alcoolique) Signes d aspect : visage conjonctivite langue Signes de tremblements : bouche langue extrémités Signes complémentaire o Troubles nerveux/ digestifs / mots Tox Ind - Chap II - Ethanol 5/6

6 Tolérance et dépendance Syndrome de sevrage = delirium tremens o Phase pré-delirium : insomnie, tachycardie, anxieté o Epilepsie o Crise confuso-onirique : hallucinations multisensorielles o Tremblements o Signes neurovégétatifs : hyperthermie, hypersudation Traitement : VALIUM IV flash VII. Toxicologie analytique Mesure de l alcool dans le sang Méthode chimique : méthode de Cordebard (Journal officiel) Méthode complexe ; peu sensible ; non spécifique Méthodes enzymatiques o Réaction avec ADH puis dosage NADH 2 ou mesure absorption NAD / NADH 2 à 340 nm Méthodes physiques o CPG (journal officiel) Soit après défécation des protéines Soit avec head-space Mesure de l éthanol dans l air expiré Ethylotest (tube de silice avec K 2 Cr 2 O 7 ) Ndlr : c est pas l homme qui prend l amer, c est la mer qui prend l homme. Tox Ind - Chap II - Ethanol 6/6