Pharmacocinétique des anesthésiques halogénés

Transcription

1 Pharmacocinétique des anesthésiques halogénés Propriétés physico-chimiques Concentration alvéolaire minimale Cinétique Métabolisme et toxicité

2 Anesthésiques volatils halogénés : historique Ether : 1842 Chloroforme : 1847 Protoxyde d azote : Agent halogéné moderne : halothane 1951 composé volatil utilisé pour ses propriétés anesthésiques générales, administré sous forme de vapeur

3 Les halogénés

4 Les halogénés : principe d administration Composés volatils conservés sous forme de liquide et administrés sous forme de vapeur

5 Les halogénés : propriétés physiochimiques Poids Moléculaire T Ebullition Pression de vapeur Saturante (20 ) Halothane Enflurane Isoflurane ,5 240 Sévoflurane ,6 157 Desflurane ,5 644

6 Pharmacocinétique des halogénés : coefficients de partage Sang-Gaz - ISOFLURANE : 1,30 - ENFLURANE : 1,90 - HALOTHANE : 2,47 - SEVOFLURANE : 0,65 - DESFLURANE : 0,42 - N2O : 0,47 - N2 : 0,014

7 Pharmacocinétique des halogénés : coefficients de partage Cerveau Sang Foie sang Rein sang Muscle sang Graisse sang Halothane 2,0 2,1 1,2 4,0 62 Enflurane 1,4 2,1 1,7 36 Isoflurane 1,6 1,8 1,2 3,4 52 Sévoflurane 1,7 1,8 1,2 3,6 55 Desflurane 1,3 1,4 1,0 2,3 30

8 Concentration alvéolaire d anesthésique Equilibre entre la pression partielle alvéolaire des agents gazeux et la pression partielle artérielle et tissulaire, en particulier cérébrale variations de concentration alvéolaire = reflet des variations de concentration cérébrale Monitorage aisé de la concentration alvéolaire des halogénés

9 Les halogénés : notion de concentration alvéolaire minimale Concentration alvéolaire minimale qui provoque l absence de réponse à un stimulus nociceptif chez 50% des patients = index de l effet anesthésique CAM : halothane : 0,76 enflurane : 1,68 isoflurane : 1,15 desflurane : 7,25 sévoflurane : 2,05

10 De la concentration à l effet MAC MAC 95 = 1,3 MAC MAC awake 0,3-0,4 MAC

11 Evolution de la concentration alvéolaire

12 Influence de la ventilation alvéolaire sur l évolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée

13 Captage sanguin C = λ. Q. (P A -P V )/PB C : quantité de gaz halogéné capté par le tissu λ : coefficient de partage sang/gaz Q : débit cardiaque PA-PV : différence alvéoloveineuse de pression partielle PB : pression atmosphérique

14 Captage sanguin C = λ. Q. (P A -P V )/PB C : quantité de gaz halogéné capté par le tissu λ : coefficient de partage sang/gaz Coefficient de partage ml gaz/ml sang (37 ) Halothane 2,4 Enflurane 1,8 Isoflurane 1,4 Sévoflurane 0,69 Desflurane 0,46

15 Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps

16 Evolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée en fonction du temps

17 Captage sanguin: rôle du débit cardiaque Augmentation du débit cardiaque augmentation du captage ralentissement de la vitesse d accroissement FA/FI endormissement plus lent

18 Influence du débit cardiaque sur l évolution de la concentration alvéolaire par rapport à la concentration inspirée

19 Captage tissulaire et gradient alvéolo-veineux Facteurs déterminant le captage au niveau des tissus : débit régional coefficient de partage entre les tissus et le sang gradient de pression partielle artério-tissulaire

20 Distribution tissulaire des halogénés

21 Evolution de la pression partielle d anesthésique dans les différents territoires

22 Les halogénés : Solubilité dans les différents milieux Propriété essentielle, déterminant la pharmacocinétique des halogénés Coefficient de partage = Rapport des concentrations d anesthésique entre deux phases à l équilibre Coefficient de partage ml gaz/ml liquide (37 ) Dans l eau dans le sang dans l huile Halothane 0,8 2,4 224 Enflurane 0,8 1,8 97 Isoflurane 0,6 1,4 91 Sévoflurane 0,37 0,69 47 Desflurane 0,23 0,46 19

23 Evolution de la concentration alvéolaire à l arrêt de l administration

24 Métabolisme des halogénés Le métabolisme des halogénées influence la cinétique lorsque la fraction métabolisée est élevée. Métabolisme hépatique principal Phase I : dégradation par les monooxygénases, cytochrome P450 Phase II : glucuroconjugaison halothane : 20-45% enflurane : 2,5-8,5% isoflurane : 0,17% desflurane : 0,02% sévoflurane : 3,3%

25 Métabolisme des halogénés : halothane

26 Métabolisme des halogénés Desflurane acide trifluoroacétique + F - Peu ou pas d induction enzymatique Sévoflurane hexafluoroisopropanol + F - Augmentation du métabolisme par isoniazide, phénytoïne, éthanol, phénobarbital chez l animal

27 Métabolisme des halogénés : isoflurane Très peu métabolisé Isoflurane Acide trifluoroacétique + F - Induction enzymatique théorique mais, absence d augmentation de la production de F-

28 Métabolisme des halogénés : enflurane enflurane Acide chlorofluoacétique acide difluoroacétique + F - + Cl - faible induction enzymatique par le pentobarbital, la phénitoïne, l éthanol Augmentation importante du métabolisme par l isoniazide

29 Toxicité hépatique des Halogénés : Halothane Deux types d atteinte hépatique Forme mineure : 1/4 anesthésies à l halothane Discrète cytolyse Nécrose hépatique focale Exposition unique Forme grave : hépatite à l halothane (1/30000 anesthésies) Insuffisance hépatocellulaire Nécrose hépatique massive Expositions multiples Anomalies immunologiques : éosinophiles complexes immuns circulants autoanticorps