Vaccin contre la grippe Vaccins contre les infections invasives à pneumocoque

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1 Vaccin contre la grippe Vaccins contre les infections invasives à pneumocoque Pr Odile Launay Infectiologie, CIC de vaccinologie, Hôpital Cochin, Paris 6 decembre 2013

2 Liens d intérêt Odile LAUNAY Participation à des groupes de travail: sanofi pasteur MSD, GlaxoSmithKline bio : pas de rémunération Invitations à des congrès ou des journées scientifiques: GSK bio, sanofi pasteur MSD, Abbott, Pfizer, MSD, Gilead Autres : - investigateur coordonnateur pour des essais vaccinaux avec MSD, GSK bio, spmsd, sanofi pasteur : financement organismes d appartenance - vice présidente du Comite Technique des vaccinations

3 Les vaccins antigrippaux Actuellement composés de 3 souches : 3 virus de sous-types A 1 virus de sous-type B Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique (OMS) Souches vaccinales produites sur œuf embryonné de poule 2 types de vaccins: - vaccins inactivées, AMM à partir de l âge de 6 mois - vaccin vivant atténué, AMM 24 mois à 18 ans

4 Les vaccins antigrippaux inactivés fragmentés Seuls vaccins disponibles actuellement en France, Dosage 15 µg par souche Ne comportent pas d adjuvant Administrés par voie IM Induisent une réponse humorale systémique (Ac neutralisants anti-hémagglutinine) qui est de plus faible intensité: - en primo vaccination: 2 doses si < 8 ans - chez les sujets âgés - et les personnes immunodéprimées.

5 Efficacité de la vaccination antigrippale (vaccin inactivé) Immunogénicité : entre 60 et 90% (variable selon les vaccins, l âge et les pathologies sous jacentes) seul critères exigé pour l enregistrement annuel des vaccins antigrippaux: Critères d immunogénicité du CHMP pour l enregistrement annuel des vaccins

6 Méta analyse, essais vaccin vs placebo, grippe confirmée virologiquement (RT- PCR ou culture) Vaccin trivalent inactivé : 8 études randomisées chez adulte de ans Efficacité poolée chez l adulte = 59% [95% CI 51 67] (16%-76%) Osterholm MT Lancet Infectious Diseases (1):36-44

7 1 seule étude chez l enfant de 6-23 mois (2 années consécutives) pas d étude chez les personnes > 65 ans Osterholm MT Lancet Infectious Diseases (1):36-44

8 Fluenz : vaccin antigrippal vivant atténué Contient 10 7 particules virales infectieuses de chacune des 3 souches vaccinales Chacune des souches du vaccin Est un réassortant entre la souche sauvage (produite sur œuf embryonnée de poule) et une souche atténuée (produite sur cellules Vero par technologie de génétique inverse), Est adapté au froid : capacité de se multiplier localement au niveau du nasopharynx à une température inférieure à celle du nasopharynx, soit 25 C à 33 C suivant la température de l air inhalé, Est thermosensible, limitant de fait leur niveau de réplication au niveau du tractus respiratoire inférieur, Est atténuée par passages successifs sur culture cellulaire par abaissement de température, réduisant ainsi la capacité de provoquer la grippe

9 Fluenz : immunogénicité Fluenz induit une réponse mucosale et systémique: Production d IgA sécrétoires à la surface de l arbre respiratoire supérieur, Une réponse lymphocytaire T cytotoxique mucosale (CD8+) Une réponse sérique (IgG et IgM), plus faible qu avec le vaccin antigrippal injectable.

10 Fluenz : Efficacité dans les Etudes Pédiatriques vs Placebo Osterholm MT Lancet Infectious Diseases (1):

11 Fluenz Efficacité supérieure au vaccin grippal inactivé chez l enfant Efficacité IC 95% Étude Région Souches apparentées Quelle que soit la souche MI-CP111 USA, Europe, Asie/Océanie ,5 % (22,4 ; 60,0)* 54,9 % (45,4 ; 62,9)* D153- P514 Europe ,7 % (21,6 ; 72,2)* 52,4 % (24,6 ; 70,5)* D153- P515 Europe ,7 % (3,9 ; 56,0)* 31,9 % (1,1 ; 53,5)* * De cas en moins par rapport au vaccin injectable

12 Fluenz : Efficacité discutée chez l adulte 3 essais : résultats divergents Moindre efficacité que le vaccin injectable? Osterholm MT Lancet Infectious Diseases (1):36-44

13 Fluenz : AMM Indications thérapeutiques Prévention de la grippe chez les sujets âgés de 24 mois à 18 ans. Posologie et mode d administration 0,2 ml (0,1 ml dans chaque narine). Chez les enfants n ayant pas été auparavant vaccinés contre la grippe saisonnière, une seconde dose devra être administrée dans un intervalle d au moins 4 semaines. Contre-indications - Hypersensibilité aux substances actives, à l un des excipients, à la gentamicine, aux oeufs ou aux protéines de l oeuf. - Immunodéprimés : Leucémie, Lymphome, VIH symptomatique, Immunodéficience cellulaire et corticostéroïdes à fortes doses. FLUENZ n est pas contre-indiquée chez les patients présentant une infection par le VIH asymptomatique, ou recevant un traitement par corticostéroïdes topiques/inhalés ou par corticostéroïdes systémiques à faible dose, ou recevant un traitement de substitution à base de corticostéroïdes, comme dans les cas d insuffisance surrénale.

14 Fluenz : Administration Utilisation par Voie Nasale Ne pas utiliser avec une aiguille Ne pas injecter Une dose, répartie par moitié dans chaque narine Fluenz doit être administré par un médecin, un infirmier ou un pharmacien

15 Fluenz Mises en Garde Spéciales, Précautions d Emploi FLUENZ ne doit pas être administré aux enfants et adolescents présentant un asthme sévère ou des épisodes de sifflement ce type de patient n ayant pas fait l objet d études cliniques adaptées. Ne pas administrer FLUENZ aux nourrissons et enfants < 1 an Augmentation du nombre d hospitalisations suite à la vaccination FLUENZ n est pas recommandée chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 à 23 mois Augmentation du nombre de cas d épisodes de sifflement a été observée suite à la vaccination

16 Vaccins contre les infections invasives à pneumocoque Vaccins polyosidiques développés à partir de la capsule de S. pneumoniae Contiennent des sérotypes «choisis» en fonction: - de leur fréquence dans les IIP, chez les enfants et les adultes, - de leur virulence - de leur résistance aux antibiotiques, certains sérotypes étant classiquement associés à une sensibilité diminuée aux β-lactamines En 2013, 2 vaccins disponibles en France : un vaccin non conjugué 23 valent, un vaccin conjugué 13 valent

17 Vaccin non conjugué 23 valent Pneumo23 AMM depuis 1983 : enfants > 2 ans et adultes 23 sérotypes, polyoside dosé à 25 µg : B-7F-8-9N-9V-10A-11A-12F-14-15B-17F-18C-19A-19F-20-22F-23F-33F. Couverture potentielle: environ 75% des IIP de l adulte en France Immunogénicité variable en fonction du sérotype Pas efficace chez l enfant de moins de 2 ans (réponse T indépendante) Pas d effet sur le portage, pas efficace sur les OMA et les sinusites Protection transitoire (5 ans) sans effet rappel Augmentation de la sévérité des réactions avec la revaccination Immunogénicité faible chez les sujets âgés et les immunodéprimés Induction d un état immunitaire réfractaire hyporéponse Efficacité limitée: 50-70% sur les IIP, pas d effet sur la mortalité, effet sur les pneumopathies (dans les régions de bas niveau socioéconomique)? Moberley SA et al, Cochrane Data Base Syst. Rev. 2013

18 Principe d un vaccin conjugué Le polyoside est lié chimiquement ( conjugué ) à une protéine transporteuse (anatoxine diphtérique, tétanique, toxine diphterique modifiée CRM) Polyoside Protéine Conjugué La conjugaison d un polyoside à une protéine de transport transforme la réponse immunitaire en une réponse dépendante des cellules T, ce qui permet de générer : - des anticorps de plus haute affinité, - une mémoire immunologique - et un effet rappel Adapté de : Zeppet al. Vaccine 2010;28S; C14-24.

19 Vaccin conjugué 13 valent Prévenar sérotypes, dosé à 2,2 µg polyoside, sauf sérotype 6B (4,4 µg) A-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F (communs Pneumo 23: B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F) 6A n est pas compris dans le Pneumo23 AMM 2013 : prévention des maladies invasives, pneumonie et otite moyenne aiguë causées par Streptococcus pneumoniae Chez l enfant : efficacité vis-à-vis des IIP (méningites, bactériémies), pneumonie et OMA Chez l adulte: données d immunogénicité, efficacité? (essai en cours)

20 Couverture sérotypique des 2 vaccins

21 Couverture sérotypique des 2 vaccins

22 Vaccins conjugués pneumo et immunodéprimés Données limitées: patients VIH+, tranplantés rénaux, allogreffés de moelle: - immunogénicité Prevenar > Pneumo23 - tolérance satisfaisante du vaccin PnC 1 essai d efficacité chez les adultes VIH+ (French N, et.al. N Engl J Med 2010;362:812-22). Essai randomisé réalisé au Malawi - antécédent d IPP - randomisation : PCV7 vs Placebo Vaccine Endpoint Vaccine Efficacy (95% CI) PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%) All cause pneumonia 25% (-19%, 53%)*

23 Timeline Screening/Recruitment 84,496 Healthy volunteers aged 65 years and older Hollande R Placebo PCV-13 Adult Vaccine* 1 Objective: - Bacteremic Vaccine-Type CAP 2 Objectives: - Non-bacteremic Vaccine-Type CAP - Vaccine-Type Invasive Pneumocc Disease (IPD) Start of enrollment Sept 2008 End of Recruitment Jan 2010 Results available ~ III Quarter 2013 Phase IV, 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Efficacy in Prevention of Vaccine-Serotype - Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia (CAP) - Invasive Pneumococcal Disease (IPD) R=randomization Data on file, Pfizer Inc

24 Quelle stratégie vaccinale chez l adulte Intérêt du vaccin conjugué en terme d immunogénicité mais pas de données d efficacité disponible Intérêt du vaccin non conjugué en terme de couverture sérotypique Utilisation combinée pour les patients à haut risque en utilisant d abord le conjugué puis le non conjugué

25 Recommandations (1) Patients éligibles à la vaccination contre le pneumocoque Enfants de moins de 2 ans. Patients immunodéprimés: déficits immunitaires héréditaires ou secondaires (infection par le VIH, chimiothérapie, transplantés ou en attente de transplantation d organe solide, greffés de cellules souches hématopoiétiques, traités par immunosuppresseur, biothérapie et/ou corticothérapie pour une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique ; syndrome néphrotique, Aspléniques ou hypospléniques (incluant les drépanocytoses majeure) Patients porteurs d une maladie sous jacente prédisposant à la survenue d IIP : - cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque ; - insuffisance respiratoire chronique, bronchopneumopathie obstructive, emphysème ; asthmes sévères sous traitement continu ; - insuffisance rénale ; - hépatopathies chroniques d origine alcoolique ou non ; - diabète non équilibré par le simple régime ; - patients présentant une brèche ostéo-méningé ou candidats à des implants cochléaires.

26 Recommandations (2) Schémas vaccinaux Universel nourrisson : Primovaccination: 2, 4 mois, rappel 11 mois Enfants à risque d IIP de 2 à 5 ans: - antérieurement vaccinés par le Prévenar 13: 1 dose de Pneumo23 - non antérieurement vaccinés: 2 doses de Prévenar 13 suivies d 1 dose de Pneumo23 Enfants > 5ans et adultes: 2 schémas différents dans l attente des données d efficacité

27 Recommandations (3) Schémas vaccinaux Enfants > 5ans et adultes: - immunodéprimés, aspléniques, syndrome néphrotique, porteurs d une brèche ostéoméningée, d un implant cochléaire ou candidats à une implantation - non antérieurement vaccinées: une dose de Prévenar13 suivie 8 semaines plus tard d une dose de Pneumo23 - antérieurement vaccinées: attendre 3 ans puis schéma identique Autres situations à risque d IIP : une dose de Pneumo23 Pas de données permettant de recommander la pratique de revaccinations ultérieures