Diagnostic de l aspergillose invasive

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1 Diagnostic de l aspergillose invasive Cécile Londner Sébastien Morel 20/05/2011

2 Aspergillus Champignon filamenteux Ubiquitaire, opportuniste Classe des Ascomycètes 300 espèces: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans Développement dans le sol Inhalation de spores Caillot D.et al., EMC 2008

3 Histoire naturelle Colonisation Invasion locale Tropisme vasculaire Dissémination

4 Aspergilloses (1) Immuno-allergiques: Pneumopathie d hypersensibilité Asthme allergique Aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) Pulmonaires localisées: Aspergillome Surinfection trachéo-bronchique Caillot D.et al., EMC 2008

5 Aspergilloses (2) Extrapulmonaires localisées: sinus++ Invasives (AI): pulmonaires +++ Disséminées: localisations cérébrales, ostéoarticulaires, endocardiques Caillot D.et al., EMC 2008

6 Aspergillose invasive: épidémiologie Facteurs de risque: Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie prolongée à forte dose Immunodépression viro-induite Prévalence: 8 à 15% chez allogreffés CSH Mortalité >40% chez leucémiques en aplasie Brahm H.Segal et al., NEJM 2009

7 Diagnostic AI selon l EORTC-MSG (1) Critères pour la recherche clinique Développés en 2002, révisés en 2008 Prouvée: examen histologique montrant filaments ou culture+ sur échantillon normalement stérile Probable: 1 facteur de l hôte, 1 critère mycologique et 1 critère clinique Possible: 1 facteur de l hôte et 1 critère clinique sans critère mycologique B. De Pauw et al., Clin Infect Dis 2008

8 Diagnostic AI selon l EORTC-MSG (2) Facteurs liés à l hôte: neutropénie profonde et prolongée (PNN<500/mm3 pdt >10j), allogreffe de CSH traitement immunosuppresseur, corticothérapie prolongée (0,3mg/kg/j pdt >3 semaines), Déficit immunitaire congénital sévère B. De Pauw et al., Clin Infect Dis 2008

9 Diagnostic AI selon l EORTC-MSG (3) Critères cliniques: - infection pulmonaire halo croissant gazeux cavitation

10 Diagnostic AI selon l EORTC-MSG (4) Infection trachéo-bronchique: ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque ou escarre en endoscopie Infection naso-sinusienne: imagerie montrant 1 sinusite + douleur localisée ou ulcère nasal avec escarre ou extension au-delà des limites osseuses B. De Pauw et al., Clin Infect Dis 2008

11 Diagnostic AI selon l EORTC-MSG (5) Critères microbiologiques: Examen direct+ ou culture+ de l expectoration ou du LBA Antigène galactomannane ou β-d-glucan+ dans le LBA ou à 2 reprises dans le sang B. De Pauw et al., Clin Infect Dis 2008

12 Antigène galactomannane Composant de la paroi d Aspergillus Recherche systématique et répétée Seuil=0,5ng/mL Sérum: Se=71%, Sp=89% LBA: Se=60 à 100%, Sp=96% Faux +: certains aliments (céréales), autres agents fongiques, β lactamines Faux-: traitement antifongique C.D.Pfeiffer et al., Clin Infect Dis 2006 A.Bergeron et al., Chest 2010

13 Antigène β-d-glucan Paroi de nombreux agents fongiques (dont Pneumocystis jiroveci) Faux+: hémodialyse avec membrane de cellulose, TTT par immunoglobulines, albumine Faux -: azithromycine F.M.Marty et al., Med Mycol 2009

14 Critères EORTC/MSG: remis en question? Faible sensibilité (25 à 50%) par rapport au gold-standard (histologie) Absence de validation prospective Populations sélectionnées et non représentatives publications anciennes ( ) patients les plus graves (neutropénies profondes, pas de patients avec déficience LT) thérapies plus efficaces actuelles outils diagnostiques performants Poids important des critères d imagerie : peu spécifiques observateurs dépendant transitoires et parfois tardifs, signes d une restauration immune ou de réponse thérapeutique Peu de poids aux tests mycologiques spécifiques (antigénémies) : bonne performance diagnostique (pathologies malignes hématologiques) rapidité diagnostique évitent la survenue des critères radiologiques

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16 OBJECTIF Améliorer la sensibilité diagnostique des critères EORTC/MSG pour le diagnostic d AI. HYPOTHESE Donner moins de poids aux critères prédéfinis radiologiques EORTC/MSG chez les patients avec des tests indirects mycologiques positifs pour améliorer la sensibilité diagnostique. critères EORTC/MSG présents + Agémie Aspergillaire positive + critères radiologiques absents = AI

17 Etude rétrospective et monocentrique 121 dossiers de patients, à risque AI, % myélomes 125 épisodes d AI critères EORTC/MSG 2008 Critères Radiographiques : lésion dense bien circonscrite signe du croissant lésion cavitaire Contrôles : Rx +/Agémie + Prouvée/probable 83 Cas : Rx-/Agémie + Probable 42 Juste avant chimiothérapie : Données démographiques Terrain Chimiothérapie, IS, GMO Biologie : NFS,CD4,Ig Statut viral Variables 12 semaines après Dg AI : Manif cliniques, radiologiques Neutropénie Agémies Ttt anti-fongique Survie S 4, 6, 12.

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21 En bref Patients avec AI probable mais sans les 3 critères radiologiques prédéfinis (groupe cas): mêmes caractéristiques que le groupe contrôle Nouvelle catégorie d AI probable : stade plus précoce (11 «cas» reclassés en «contrôle» par la suite, neutropénie plus courte, 1 seul organe atteint plus fréquent) mêmes caractéristiques cliniques, radiologiques (sauf les 3 prédéfinis), mycologiques, Agémiques, survie.

22 Discussion Population homogène (91% myélome, standardisation des pratiques, centre spécialisé) Nouvelle catégorie d AI avec Dg plus précoce Favorise le nombre de candidats éligibles pour essais cliniques

23 Étude rétrospective Cependant Tendance à plus d infections respiratoires virales concomittantes dans groupe contrôle, impact sur lésions radiologiques? Nouvelle catégorie d AI probable favorisée par biais de sélection : par définition, les suspicions d AI avec critères radiologiques prédéfinis sont exclues du groupe «cas», ce qui favorise la sélection des autres formes d AI notamment sinusiennes qui sont de meilleur pronostic. Conflit d intérêt d un des auteurs : fonds de recherche par Pfizer (V-fend) puis quelques lignes plus tard

24 Conclusion Critères EORTC/MSG 2008 : prouvée, probable, possible établis pour recherche clinique faible sensibilité utilisation marqueurs spécifiques mycologiques, dosages répétés hebdomadaires proposition diminution poids des critères radiologiques Perspectives : Évaluation prospective des nouveaux critères Nouvelle révision des critères EORTC/MSG.

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