Actualités en épileptologie

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1 Actualités Épilepsies 2005 ; 17 (4) : Actualités en épileptologie Arielle Crespel, Philippe Gélisse Il est généralement admis qu une exposition aux médicaments antiépileptiques durant la grossesse augmente le risque de malformation congénitale majeure avec en particulier un risque de non-fermeture du tube neural sous valproate et carbamazépine, un risque de malformations cardiaques et de fentes palatines sous barbituriques et phénytoïnes. Les risques sont bien connus pour les «anciens» médicaments mais pour les «nouveaux» tels que la lamotrigine, le vigabatrin, la gabapentine, le topiramate, la tiagabine, l oxcarbazépine, le lévétiracétam, la prégabaline, il n y avait pas d étude à grande échelle démontrant leur innocuité ou inversement leur caractère tératogène. Le registre anglais d épilepsie et de grossesse a été développé à partir de 1996 pour assurer un suivi longitudinal des grossesses. Les patientes incluses dans ce registre étaient des femmes ayant une épilepsie traitée ou non et qui avaient été < 400 Risques de malformation avec les médicaments antiépileptiques durant la grossesse : une étude prospective à partir du registre anglais d épilepsie et de grossesse Morrow JI, Russel A, Gutherie E, et al. Malformation risks of anti-epileptic drugs in pregnancy : A prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 2005, published on line. 400 à > < à adressées au registre avant la survenue d une grossesse. Les patientes qui n avaient pas de médicament antiépileptique au premier trimestre mais qui avaient été exposées au second ou au troisième trimestre ont été exclues de l analyse. Une malformation congénitale majeure a été définie comme une anomalie d une structure embryonnaire nécessitant une prise en charge thérapeutique. Cette malformation devait être présente à la naissance ou découverte durant les 6 premières semaines de la vie. Au 31 mars 2005, patientes avaient été exposées à un médicament antiépileptique durant la grossesse, 770 avaient été exposées à plusieurs médicaments et 239 n avaient pas pris de médicament. Presque 96 % des enfants exposés in utero aux médicaments antiépileptiques n avaient pas de malformation > < à 200 Carbamazépine Valproate Lamotrigine > 200 Figure 1. Malformations et effet/dose. 276

2 congénitale majeure. Les enfants exposés à une polythérapie avaient un taux de malformation supérieur à ceux exposés en monothérapie (6 % vs 3,7 % contre 3,5 % chez les patientes épileptiques non traitées). Parmi les médicaments antiépileptiques, uniquement trois ont été utilisés en monothérapie sur une grande échelle avec 900 grossesses pour la carbamazépine, 715 grossesses pour le valproate et 647 grossesses pour la lamotrigine. Avec les «nouveaux» médicaments antiépileptiques, le recul est insuffisant. La carbamazépine est la molécule qui a le taux de malformation majeure le plus faible et ceci quelle que soit la dose puisque pour une dose quotidienne supérieure à /jour le taux de malformation majeure a été de 3,3 % c est-à-dire un taux superposable aux patientes non traitées (figure 1). Le valproate est la molécule qui a le taux de malformation majeure le plus élevé des trois avec un effet dosedépendant. Lorsque la posologie quotidienne est supérieure à /jour, le taux de malformation majeure était de 9,1 % (figure 1). Cependant utilisé en dessous de 600 /j, le taux est à 4,1 % et entre 600 et /j, il est à 6 %. Pour la lamotrigine, il existe un effet tératogène dose-dépendant pour une dose supérieure à 200 /j avec un taux de malformation majeure de 5,4 % (figure 1). Chez les patientes traitées en polythérapie, il Dans l épilepsie du lobe temporal, les facteurs prédictifs les plus couramment admis d une bonne évolution postopératoire sont la présence d une lésion unilatérale à l IRM et la présence d anomalies intercritiques unilatérales. L âge au moment de l intervention, la durée de l épilepsie et la présence de crises fébriles sont moins fréquemment rapportés. L épilepsie du lobe temporal associée à une sclérose hippocampique est la forme d épilepsie temporale qui a le meilleur pronostic. À partir des données de la littérature, il est estimé que 60 à 70 % des patients deviennent libres de crise. Cependant, la plupart des études ont évalué uniquement l évolution1à2ansaprèsl intervention. Il existe peu d études sur l évolution à long terme. Il a été retrouvé que des patients pouvaient rechuter après une longue période sans crise. Le pronostic à long terme est moins bon que le pronostic à court terme, 48 à 55 % des patients n étant pas libres de crise 5 ans après l intervention. Chez 71 patients opérés, Janszky et al. (2005) rapportent 41 patients (58 %) libres de crise apparaît que le risque le plus élevé concerne les associations contenant du valproate et tout particulièrement l association valproate-lamotrigine. La grossesse chez une patiente épileptique doit être programmée afin de réduire au maximum le nombre de médicaments antiépileptiques et au mieux d arrêter tout traitement. Le médicament le moins tératogène en monothérapie semble être la carbamazépine et ceci même lors de l utilisation d une forte dose (supérieure à /j). La lamotrigine a un effet tératogène dose-dépendant qui apparaît lorsque la dose quotidienne est supérieure à 200 /j. De plus lors de la grossesse, la lamotrigine est fortement éliminée, réduisant ainsi de façon importante les concentrations plasmatiques et exposant à un risque accru de crise. Pour le valproate en monothérapie, il apparaît que la dose quotidienne ne doit pas idéalement dépasser 750 /j. En pratique, il faut aussi tenir compte du risque de crises généralisées tonicocloniques qui elles aussi augmentent le risque de malformations congénitales majeures. Ainsi, le choix du traitement et la posologie doivent être adaptés au cas par cas. Il faut également souligner que le risque de malformation est essentiellement présent lors des trois premiers mois de grossesse qui correspondent à la période d embryogenèse. Après 3 mois, les traitements antiépileptiques peuvent être majorés s il y a une nécessité. Epilepsie temporale avec sclérose hippocampique : facteurs prédictifs de l évolution postopératoire à long terme Janszky J, Janszky I, Schulz R, Hoppe M, Behne F, Pannek HW, Ebner A. Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis : predictors for longterm surgical outcome. Brain, 2005 ; 128 : dont 23 sans traitement. Ces auteurs ont évalué différentes variables. L élément le plus pertinent de cette étude est qu une longue durée d évolution de la maladie avant la chirurgie est un facteur prédictif d une moins bonne évolution postopératoire à 5ans. Évaluer les résultats de la chirurgie à long terme est assez difficile et au final la population rapportée dans cette étude est assez petite. Les auteurs dans ce travail ont évalué le pronostic à 6 mois, 2 ans, 3 ans et 5 ans. Nous avons choisi ici de ne présenter que les résultats à 5 ans pour avoir un esprit synthétique. Il apparaît de cette étude qu il ne faut pas trop tarder pour proposer une chirurgie de l épilepsie dans le cadre d une épilepsie temporale associée à une sclérose hippocampique. Il a été montré que l échec d une première monothérapie bien conduite est un facteur prédictif d une pharmacorésistance. La chirurgie doit donc être envisagée assez tôt pour avoir le maximum de chance de guérison. 277 Épilepsies vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

3 Risque de schizophrénie et de psychose schizophréniforme chez des patients épileptiques : une étude danoise en population générale Qin P, Xu H, Munk Laursen T, Vestergaard M, Bo Mortensen P. Risk for schizophrenia and schizophrenia-like psychosis among patients with epilepsy : population based cohort study. British Medical Journal, 2005 ; 331 : 23. (Published online 17 June 2005) Plusieurs études ont rapporté une augmentation des psychoses schizophréniformes chez les patients épileptiques comparés à la population générale. Les mécanismes à l origine de cette association ne sont pas clairs. Les crises pourraient endommager le cerveau avec en retour une augmentation du risque de schizophrénie ou alors les deux maladies partagent certains facteurs étiologiques communs ; une vulnérabilité génétique pourrait faciliter le développement d une psychose chez des patients avec une épilepsie. Les auteurs de ce travail ont réalisé une étude en population générale afin de déterminer si une augmentation du risque de développer une psychose était plus élevée chez les patients épileptiques et s il existait alors une influence de l âge de début, du type d épilepsie, et des antécédents familiaux d épilepsie ou de psychose. Les auteurs ont ainsi recensé le numéro d état civil des Danois nés entre le 1 er janvier 1950 et le 31 décembre Ce numéro permet d identifier si le patient est en vie, s il est décédé et quand, s il a émigré et quand, l adresse, les numéros d état civil de leur mère, père, et de leur fratrie. Ce numéro est utilisé dans tous les registres nationaux permettant ainsi un recoupement précis des différentes sources. De plus, au Danemark, un registre des hospitalisations en hôpital général existe depuis 1977 et depuis 1967 en hôpital psychiatrique. Sur ces registres figure le diagnostic de la maladie suivant la classification internationale (ICD-8 jusqu en 1993, ICD-10 ensuite). Les auteurs ont identifié virtuellement sujets chez lesquels il pouvait y avoir un lien avec leur mère. Ils ont exclu les individus qui étaient morts avant 15 ans (car le risque de schizophrénie est faible avant cet âge) ainsi que les patients décédés ou ayant émigré avant l année 1977 (car les registres des hospitalisations démarrent à cette date). Ils ont aussi exclu les personnes ayant été hospitalisées en hôpital psychiatrique avant le début de l épilepsie ou qui avaient été admis pour une psychose schizophréniforme avant l âge de 15 ans. Seuls les sujets avec une mère identifiable ont été retenus afin d étudier l histoire familiale. Ils ont ainsi inclus personnes, et ont suivi cette cohorte au maximum jusqu au 31 décembre L épilepsie a été classée en 4 catégories lors de chaque admission : épilepsie avec crises partielles complexes, épilepsie avec autres types de crises partielles, épilepsies généralisées et autres types d épilepsies (épilepsies non spécifiées). Dans cette cohorte de 2,27 millions de personnes, 1,5 % avait eu une épilepsie avec un âge médian de début de 14,7 ans à la première admission. Parmi eux, 276 (0,8 %) ont été par la suite hospitalisés pour une schizophrénie et 519 (4,5 %) pour une psychose schizophréniforme. La durée médiane entre la première hospitalisation pour épilepsie et la première hospitalisation pour psychose a été de 8 ans. Par rapport à la population générale, les auteurs ont trouvé que les sujets épileptiques avaient presque 2,5 fois plus de risque de développer une schizophrénie que la population générale et qu ils avaient presque 3 fois plus de risque de développer une psychose schizophréniforme. Il n y avait pas de différence suivant le sexe et le type d épilepsie suivant leurs 4 catégories. Le risque augmentait avec le nombre d hospitalisations pour épilepsie et l âge observé lors de la première admission. En ce qui concerne le risque de développer une psychose dans la population générale que le patient soit épileptique ou non, les auteurs retrouvent un risque plus important quand un antécédent familial d épilepsie (risque relatif = 1,11) ou de psychose (risque relatif = 7) est observé. Les auteurs soulignent que le biais principal de leur étude est la monosource reposant sur l hospitalisation des sujets laissant supposer une pathologie épileptique plus lourde que celle vue en consultation. Ils rapportent par ailleurs dans leur population de 2,27 millions de sujets que 1,5 % ont eu des crises d épilepsie. Ce chiffre d épilepsie en population générale apparaît élevé. En population générale sur la ville de Béziers, il avait été retrouvé 0,8 % d épilepsie. On peut donc s interroger si les auteurs n ont pas inclus des crises symptomatiques aiguës ou s il n existe pas des facteurs environnementaux particuliers au Danemark tels que l alcool, facteurs qui pourraient prédisposer à la fois à une psychose et à une épilepsie. En effet, il est aussi surprenant de constater que par rapport à d autres études publiées sur ce thème, les auteurs trouvent qu un âge avancé de l épilepsie (supérieur à 35 ans) soit un facteur de risque de développer une psychose. Classiquement, était incriminé un âge de début de l épilepsie à l adolescence. Par ailleurs, les auteurs ne font pas de distinction entre épilepsie active et épilepsie guérie. Les auteurs concluent qu il existe une forte association entre psychoses et épilepsie mais ils ne discutent pas du problème inverse à savoir si la schizophrénie est un facteur de risque pour l épilepsie. En effet, on n a pas repéré cette association chez des patients schizophrènes qui ont une relative résistance à l épilepsie malgré la conjonction de plusieurs facteurs de risques (psychotropes, toxicomanie, alcool{) (Gélisse et al., 1999). Dans cette étude, les antécédents familiaux de schizophrénie et de psychoses schizophréniformes sont un facteur de risque important 278

4 pour le développement d une psychose dans la population générale avec un risque relatif autour de 7. Les auteurs rapportent également que des antécédents familiaux d épilepsie augmentent le risque de développer une psychose mais cela paraît plus discutable au vu de leur résultat puisque le risque relatif est de 1,11 pour une schizophrénie et de 1,20 pour une psychose schizophréniforme. Quand on regarde précisément les résultats, il est surprenant de constater que les sujets avec antécédents familiaux de psychoses et d épilepsie ont un risque relatif qui n est pas augmenté. Les antécédents familiaux d épilepsie seraient donc protecteurs chez ces sujets? Gélisse P, Samuelian JC, Genton P. Is schizophrenia a risk factor for epilepsy or acute symptomatic seizures? Epilepsia 1999 ; 40 : Aspects cliniques des convulsions infantiles bénignes : cas familiaux et sporadiques Franzoni E, Bracceschi R, Colonnelli MC, et al. Clinical features of benign infantile convulsions : familial and sporadic cases. Neurology 2005 ; 165 : Les convulsions infantiles bénignes correspondent à un syndrome épileptique bien défini du nourrisson appartenant aux épilepsies partielles idiopathiques. L âge de début se situe entre 4 et 24 mois. Les crises sont brèves et surviennent en série. L évolution est toujours bénigne. On distingue une forme sporadique et une forme familiale caractérisée par un trait d hérédité autosomique dominante. Plusieurs études ont confirmé le caractère génétique hétérogène des formes familiales. Trois loci ont été décrits sur les chromosomes 19q, 2q24 et 16p12-q12 sans différence phénotypique exceptée pour le dernier qui est associé ultérieurement à une choréoathétose paroxystique. Les auteurs de ce travail ont évalué rétrospectivement leur population pédiatrique sur 20 ans et ont identifié 58 cas (29 filles et 29 garçons) ayant présenté des convulsions infantiles bénignes ; 17 (29 %) avaient un antécédent familial d épilepsie bénigne. Parmi les 41 (71 %) enfants restants, une histoire d épilepsie bénigne familiale était incertaine chez 4 (7 %), nulle chez 25 (43 %). Douze (21 %) avaient un antécédent familial de convulsion fébrile. Le développement psychomoteur était normal avant et après le début de l épilepsie et aucun enfant n avait d examen neurologique perturbé. Les crises d épilepsie avaient débuté entre 4 et 24 mois avec un début moyen à 10 mois pour les filles (extrême de 4 à 24 mois)et à 11 mois pour les garçons (extrêmede5à24mois). Treize des 17 enfants (76 %) avec antécédents familiaux d épilepsie bénigne ont débuté leur épilepsie avant 1 an tandis qu ils étaient 23 sur 43 (56 %) dans le groupe non familial. Les crises sont survenues en série sur 1 à 4 jours avec parfois une récurrence des crises 1 à 8 semaines après. L EEG critique était caractérisé par des pointes ou des ondes lentes angulaires au niveau des régions centro-pariétotemporales qui augmentaient en amplitude avant de se généraliser ou qui restaient localisées sur le même hémisphère. Moins fréquemment (5 %), la décharge avait un début généralisé. La sémiologie des crises était caractérisée par un arrêt de l activité, une déviation de la tête et des yeux d un côté, une hypertonie et une cyanose. Non seulement, la sémiologie pouvait être différente d un enfant à l autre mais elle pouvait aussi changer chez un même enfant. Avant 1990, 80 % des enfants avaient eu un traitement antiépileptique. Après 1990, ils n étaient plus que 44 % soulignant ainsi une meilleure connaissance de ce syndrome. La description électroclinique rapportée par les auteurs est tout à fait conforme aux données de la littérature (Vigevano & Bureau, 2005). La forme familiale a un début plus précoce que la forme non familiale. Les crises sont brèves et comportent un arrêt de l activité, une déviation lente de la tête et des yeux d un côté, une hypertonie généralisée, une cyanose, des secousses synchrones ou asynchrones des membres initialement unilatérales puis devenant bilatérales. Le côté de la déviation de la tête et des yeux change parfois d une crise à l autre chez le même enfant (Vigevano et Bureau, 2005). Un élément important pour le diagnostic est la normalité de l EEG intercritique. L EEG critique apparaît également caractéristique. L exemple présenté dans cet article est superposable à l exemple présenté par Vigevano et Bureau. Il existe une activité de pointes localisées qui augmentent en amplitude pour devenir rapidement bilatérales et prendre un aspect de pointe lente ou d onde lente encochée. Il existe parfois un caractère alternant des crises (Vigevano et Bureau, 2005). Vigevano F, Bureau M. Épilepsies focales idiopathiques et/ou bénignes du nourrisson et du jeune enfant. In : Roger J, Bureau M, Dravet Ch, Genton P, Tassinari CA, Wolf P eds. Les syndromes épileptiques de l enfant et de l adolescent (4 e édition). Montrouge : John Libbey Eurotext, 2005 : Épilepsies vol. 17, n 4 octobre, novembre, décembre 2005

5 Exacerbation ou myoclonie «de novo» dans des épilepsies généralisées idiopathiques traitées par lamotrigine Crespel A, Genton P, Berramdane M, et al. Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies. Neurology 2005 ; 65 : Biraben et al. (2000) ont été les premiers à rapporter la possibilité d une aggravation des myoclonies par la lamotrigine dans l épilepsie myoclonique juvénile. Entre janvier 2001 et octobre 2004, 93 patients ayant une épilepsie généralisée idiopathique ont été traités avec de la lamotrigine, le plus souvent en association à du valproate. Cinq patientes eurent une aggravation des myoclonies (5,4 %). Il s agissait d une épilepsie myoclonique juvénile, d une épilepsie-absences juvénile et de trois épilepsies généralisées idiopathiques avec crises généralisées tonicocloniques isolées. Les myoclonies étaient inhabituelles chez tous par leur fréquence et leur intensité en touchant la nuque et les membres inférieurs. Chez trois patientes, les myoclonies apparurent au cours ou à la fin de la période de titration de la lamotrigine et disparurent après une réduction de la dose quotidienne de 25 à 50 % permettant la poursuite du traitement. Chez deux patientes, les myoclonies apparurent plusieurs mois après la mise en route de la lamotrigine (9 et 12 mois, respectivement) avec apparition d un état de mal myoclonique nécessitant l arrêt de la molécule. Certaines épilepsies myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine, presque constamment pour le syndrome de Dravet, rarement dans l épilepsie myoclonique juvénile. Cette étude rapporte la possibilité de myoclonies «de novo» dans des épilepsies généralisées idiopathiques à début juvénile. Il existe deux types d aggravation : une forme mineure qui apparaît rapidement, qui est dosedépendante et qui répond à la baisse de la dose quotidienne ; une forme sévère avec états de mal myocloniques, qui apparaît plusieurs mois après l instauration du traitement et qui nécessite l arrêt de la molécule. Biraben A, Allain H, Scarabin JM, Schück S, Edan G. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology, 2000 ; 55 :