UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * *

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * * ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Mme Olivia SCELLOS épouse PROTIN Née le 06 avril 1980 à Angers Elève de l Ecole du Val-de-Grâce Ancienne élève de l Ecole du Service de Santé des Armées de Lyon-Bron APPLICATION EN MEDECINE GENERALE DES RECOMMANDATIONS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS DYSLIPIDEMIQUES. EXPLOITATION D UNE SERIE DE 2045 SUJETS (ETUDE EPIMIL). DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Bauduceau BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

2 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * * ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Mme Olivia SCELLOS épouse PROTIN Née le 06 avril 1980 à Angers Elève de l Ecole du Val-de-Grâce Ancienne élève de l Ecole du Service de Santé des Armées de Lyon-Bron APPLICATION EN MEDECINE GENERALE DES RECOMMANDATIONS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS DYSLIPIDEMIQUES. EXPLOITATION D UNE SERIE DE 2045 SUJETS (ETUDE EPIMIL). DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Bauduceau BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

3 2 A Monsieur le Médecin Général BRIOLE, Directeur de l Ecole du Val-de-Grâce Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Officier de la Légion d Honneur, Officier de l Ordre National du Mérite, Chevalier des Palmes Académiques. * * * A Monsieur le Médecin Général FLOCARD, Directeur Adjoint de l Ecole du Val-de-Grâce Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Chevalier de la Légion d Honneur, Officier de l Ordre National du Mérite, Récompense pour travaux scientifiques et techniques, Médaille d Honneur du Service de Santé des Armées.

4 3 A Monsieur le Médecin Chef des Services Hors Classe BAUDUCEAU, Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Chef du Service d Endocrinologie de l HIA BEGIN, Référent pédagogique de l'hia BEGIN, Chevalier de la Légion d Honneur, Chevalier de l Ordre National du Mérite. * * * A Monsieur le Professeur ATTALI, Coordinateur du Département Universitaire d Enseignement et de Recherche En Médecine Générale De la Faculté de Médecine de Créteil

5 4 A notre directeur de thèse le Médecin Chef des Services Hors Classe Bauduceau, Nous vous remercions de nous avoir accompagnée tout au long de ce travail de thèse. Veuillez accepter l expression de notre profond respect ainsi que nos remerciements les plus sincères.

6 5 A Lucie, Mon petit rayon de soleil, tu es ma force et ma faiblesse, Je t aime. A Xavier, La liste de tout ce que j apprécie chez toi pourrait faire l objet d un mémoire Merci pour tout, je t aime. A mes parents, Pour votre soutien et pour m avoir toujours encouragée. A mes sœurs et frère, Dispersés de part le monde je pense quand même à vous, Revenez vite en France. A ma famille, Elle aussi éclatée mais toujours présente. A la famille de Xavier, Pour votre gentillesse et votre disponibilité. A Elodie, Delphine et Jean-Baptiste, Mes amis de la Boâte depuis maintenant 8 ans j espère que nos affectations successives nous conduiront un jour à travailler ensemble! Bonne route! A ma famille de la Boâte, Bon courage à tous! A mes collègues médecins, infirmiers, aides-soignants et brancardiers du SAU de Bégin, Merci pour cet excellent semestre passé en votre compagnie. A tout le personnel de l HIA Bégin, Ce fut un plaisir de travailler avec vous pendant ces trois années (et peut-être quatre!). Au Docteur Jean-Pierre Wainsten, Pour votre tolérance et votre gentillesse. A tout ceux qui ont croisé mon chemin et qui m ont permis d être là aujourd hui.

7 6 Table des matières. Introduction P.10 Les recommandations de l AFSSAPS P.12 I) Argumentaire de l AFSSAPS P quelques données épidémiologiques concernant les maladies cardiovasculaires P athérosclérose et dyslipidémie P facteurs de risque associés à une dyslipidémie P.15 II) Schéma général de prise en charge des dyslipidémies P modalités de réalisation du bilan lipidique P évaluation du risque cardiovasculaire global P comparaison aux objectifs thérapeutiques P quel traitement instaurer? P.21 III) En résumé P.26 Matériel et méthode P.27 I) Sujets participant à l étude P.27 II) Schéma de l étude P type d étude P recueil des données P critères de jugement P analyse statistique des données P.30

8 7 Résultats P.31 I) Résultats globaux P caractéristiques générales de la population étudiée P les patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS P prévalence des dyslipidémies dans notre population P dyslipidémies connues et non connues P hypertriglycéridémies P.33 II) Résultats en sous-groupes P résultats chez les patients avec une dyslipidémie connue P résultats chez les patients dont le bilan lipidique était inconnu avant l étude P.36 III) Graphes récapitulatifs P.38 Discussion P.39 I) Principaux résultats P prévalence des dyslipidémies dans notre étude P patients ne répondant pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS P plus le risque cardiovasculaire est élevé, moins les objectifs sont atteints P hypertriglycéridémie P prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques P prise en charge des facteurs de risque modifiables associés à la dyslipidémie P.47 II) Limites de l étude P applicabilité des résultats P facteurs intrinsèques aux médecins participants P facteurs intrinsèques aux patients P.51 Conclusion P.53

9 8 Annexes P.55 Annexe 1 : les stades anatomiques de l athérosclérose d après Stary et al. (39) P.55 Annexe 2 : formation de la plaque athéroscléreuse: vue générale et détail des étapes P.56 Annexe 3 : la prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies (résumé de P.57 l argumentaire de l AFSSAPS Annexe 4 : fiche d information EPIMIL P.64 Annexe 5 : fiche de consentement EPIMIL P.65 Annexe 6 : fiche de suivi clinique EPIMIL P.66 Annexe 7 : lettre de suivi à adresser aux médecins d unité P.67 Annexe 8 : fiche de recueil clinique EPIMIL P.68 Annexe 9 : répartition des sujets de l étude EPIMIL par tranches d âge P.69 Bibliographie P.70 Résumé P.77 Summary P.78

10 9 Liste des illustrations. Tableau 1: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans notre population P.31 Tableau 2: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans la population globale P.32 Tableau 3: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus P.34 Tableau 4: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus P.35 Tableau 5: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu P.36 Tableau 6: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu P.37 Graphique 1: Prévalence des facteurs de risque dans la population étudiée P.32 Graphique 2: Pourcentage de patients non aux objectifs dans les 3 populations données en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire P.38 Graphique 3: Nombre de patients non aux objectifs dans les 2 sous-groupes en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire P.38 Les stades anatomiques de l athérosclérose d après Stary et al. (39) P.55 Formation de la plaque athéroscléreuse: vue générale et détail des étapes P.56 Répartition des sujets de l étude EPIMIL par tranches d âge P.69

11 10 L athérosclérose est un phénomène inflammatoire artériel chronique qui réalise une atteinte diffuse de nombreux territoires artériels, dont les trois principaux sont les territoires coronaire, cérébro-vasculaire et des membres inférieurs (27-28). Les maladies cardiovasculaires telles que la maladie coronaire, l accident vasculaire ischémique et l artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont les traductions cliniques de l athérosclérose et représentent la première cause de mortalité et de handicap dans les pays développés (2). Ainsi, chaque année en France surviennent environ infarctus du myocarde. Les décès d origine cardiovasculaire représentent quant à eux la première cause de mortalité en France avec 32% des décès (2). La maladie coronaire est multifactorielle, l athérosclérose étant aggravée par des facteurs de risque non modifiables (âge, sexe masculin et antécédents familiaux cardiovasculaires) et modifiables (dyslipidémie, tabagisme, hypertension artérielle et diabète). Ces dernières années, de nombreuses études ont permis de mieux connaître la physiopathologie de l athérosclérose et de trouver des thérapeutiques efficaces pour prévenir la survenue des maladies cardiovasculaires. Sur le plan physiopathologique, il est désormais clairement établi que l athérosclérose est induite et entretenue par un excès de cholestérol circulant, en particulier de LDL-cholestérol (27-28). De plus, l étude INTERHEART (47) a démontré que la fraction de risque attribuable de survenue d un infarctus du myocarde est de 49,2% pour les dyslipidémies (évaluées par le rapport ApoB/ApoA1). Sur le plan clinique, les résultats des nombreux grands essais d intervention ont montré qu il était possible de diminuer l incidence des maladies cardiovasculaires grâce à un traitement hypolipémiant diététique ou médicamenteux (9).

12 11 Il est donc essentiel d adapter notre mode de prise en charge de ce qui constitue un enjeu de santé publique. En effet dans la champ des maladies chroniques, dans lequel s inscrivent les maladies cardiovasculaires, la prévention occupe une place privilégiée, centrée sur la réduction du niveau des facteurs de risque. Le médecin généraliste occupe une place prépondérante dans ce dispositif de prévention primaire. Devant ce constat, l AFSSAPS a actualisé ses recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques en mars 2005 (2). Elle propose de nouveaux objectifs thérapeutiques à atteindre en fonction du risque cardiovasculaire global individuel des patients. Ainsi chaque patient doit-il bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique (EAL) et d une évaluation de son risque cardiovasculaire global. Le résultat de ces deux paramètres définit la démarche thérapeutique à entreprendre. Notre étude a pour but d évaluer si la prise en charge des patients dyslipidémiques en médecine générale est bien en adéquation avec ces nouvelles recommandations de l AFSSAPS. Pour ce faire, nous avons exploité les résultats de l Etude Epidémiologique des Facteurs de Risque et du Syndrome Métabolique en Milieu Militaire (EPIMIL) (10). EPIMIL est une étude épidémiologique prospective qui vise à recenser les facteurs de risque cardiovasculaire dans une population ciblée de 2045 militaires de sexe masculin, ainsi que leur prise en charge thérapeutique par les médecins d unité. La première partie de notre étude sera consacrée à l exposé détaillé des nouvelles recommandations de l AFSSAPS. Puis dans une seconde partie, nous exposerons les résultats de notre étude.

13 12 Les recommandations de l AFSSAPS. En 2000, l AFSSAPS a publié ses premières recommandations concernant la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques (1) qui seront suivies de celles de l ANAES sur les «modalités de dépistage et de diagnostic biologique des dyslipidémies en prévention primaire» (4). De façon parallèle, un grand nombre d études a été mené ces dernières années sur la physiopathologie de l athérosclérose, le rôle primordial du LDL-cholestérol dans sa genèse mais aussi et surtout de nombreux essais thérapeutiques prometteurs sur les statines. Au vu de ces nouvelles données, l AFSSAPS a actualisé ses recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques en mars Ce nouveau texte de référence pour les soignants et en particulier pour les médecins généralistes, premiers acteurs de la prévention primaire, expose un argumentaire détaillé qui reprend l ensemble des connaissances épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques des dyslipidémies. I) L argumentaire de l AFSSAPS 1. Quelques données épidémiologiques concernant les maladies cardiovasculaires Les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et l insuffisance cardiaque sont responsables de 75% des décès d origine cardio-vasculaire. Ces derniers représentent la première cause de mortalité en France (32% des décès). Les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et les insuffisances cardiaques sont responsables, respectivement, de 27%, 25% et 23% de ces décès. Les atteintes vasculaires des tissus cérébraux constituent ainsi la première cause de handicap en France (2).

14 13 Les cardiopathies ischémiques En France, l incidence des événements coronaires sévères (infarctus du myocarde et décès coronaires selon la définition de l OMS) varie selon l âge et le sexe : de 88,6 pour (de 35 à 44 ans) à 462,1 pour (de 55 à 64 ans) pour les hommes ; de 16,0 pour à 107 pour pour les femmes. La prévalence dans la population est plus difficile à estimer. On peut considérer par une approximation tenant compte de l incidence et de la durée de survie des patients après un infarctus selon l âge, que cette prévalence varie globalement de 2,5 à 6% (42). Les analyses du registre MONICA-OMS (42) ont mis en évidence un gradient décroissant de la morbidité et de la mortalité coronaire du nord vers le sud de l Europe. Les taux de survenue des événements coronaires diminuent progressivement chez les hommes de manière quasi proportionnelle à la latitude, dans un rapport de 7 pour la Finlande à 1 pour l Espagne. Dans ce gradient, la France occupe une place correspondant à sa latitude géographique, entre les pays méditerranéens et ceux de l Europe du Nord, la plaçant dans le tiers inférieur du classement des pays européens. La comparaison des données relevées dans le cadre du registre MONICA-France et des statistiques nationales de mortalité coronaire issues de l analyse des certificats de décès, montre par ailleurs une sous-estimation des décès coronaires dans les statistiques nationales. Cette sous-estimation est à l origine de la notion erronée de «paradoxe français» («french paradoxe»), née dans les années 80 de l analyse de ces statistiques nationales, mais qui n a, en fait, aucune base épidémiologique réelle (19). Les accidents vasculaires cérébraux En France, les AVC représentent la première cause de handicap fonctionnel et la deuxième cause de démence (après la maladie d Alzheimer) (2). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) se répartissent en 2 types : 80% sont ischémiques, 20% hémorragiques.

15 14 Les données épidémiologiques françaises sur les AVC proviennent du seul registre existant dans notre pays : le registre de Dijon (46). L incidence globale y est estimée à 100,4 pour Les taux d incidence augmentent avec l âge : 9 pour chez les sujets âgés de moins de 45 ans, 45 pour entre 45 et 54 ans, puis 170, 440, 790 et 1430 pour chez les sujets âgés, respectivement, de 55 à 64 ans, 65 à 74 ans, 75 à 84 ans et plus de 84 ans. L AVC est ainsi d abord une affection du sujet âgé : 75% des patients ont plus de 65 ans (46). 2. Athérosclérose et dyslipidémie L athérosclérose n est pas une maladie des temps modernes puisque des plaques d athérome authentifiées sur le plan histologique ont été identifiées au sein de corps momifiés d égyptiens (34). Il s agit d un processus dégénératif évolutif touchant l intima des artères et réduisant progressivement la lumière vasculaire. Sa description détaillée fait intervenir plusieurs stades évolutifs successifs pour lesquels Stary et al. (40) ont proposé une classification précise (cf. annexe 1 figure 1). Les mécanismes de formation de la plaque d athérome sont complexes. Cependant, la responsabilité de l excès de LDL-cholestérol circulant, dans l initiation et la pérennisation de l inflammation au niveau des parois artérielles par réaction à l agression, ainsi que dans le processus de formation et d instabilité de la plaque athéromateuse, est maintenant bien démontrée ( ) (cf. annexe 2 figure 2). En outre, de nombreuses études épidémiologiques ont montré qu une concentration élevée de cholestérol total et/ou de LDL-cholestérol, augmente considérablement le risque coronaire (37). Les études réalisées dans des cohortes de population, comme l étude de Framingham aux États-Unis (6) ou l étude PROCAM (7) en Europe, ont établi cette relation de façon irréfutable: la cholestérolémie totale est corrélée positivement et de façon exponentielle avec le risque coronaire, et ce de manière continue et depuis les valeurs les plus basses (1,50 g/l).

16 15 Les études épidémiologiques qui ont pris en compte la concentration de LDL-cholestérol ont montré que ce paramètre était un meilleur indicateur du risque coronaire que le cholestérol total (2). Dans l étude INTERHEART (47), il a été démontré que la fraction de risque attribuable de survenue d un infarctus du myocarde est de 49,2% pour les dyslipidémies (évaluées par le rapport ApoB/ApoA1). Le HDL-cholestérol apparaît quant à lui comme un facteur protecteur si sa concentration sérique est supérieure à 0,60 g/l et comme un facteur de risque si sa concentration sérique est inférieure à 0,40 g/l (étude PROCAM (7)). 3. Facteurs de risque associés à une dyslipidémie Le risque cardiovasculaire est déterminé chez les patients dyslipidémiques, non seulement par le taux des lipides sériques, mais également par la présence de facteurs de risque associés et/ou l existence d une atteinte cardiovasculaire. Le risque cardiovasculaire global est la probabilité qu a un sujet donné de présenter une maladie cardiovasculaire (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, artériopathie oblitérante des membres inférieurs) au cours d une période de temps donnée dans une région donnée. L intérêt de calculer le risque cardiovasculaire d un patient est d avoir une idée du type de prévention à mettre en place et de savoir sur quels facteurs de risque il convient d agir. Les facteurs de risque se classent en deux groupes, selon leur caractère modifiable ou non. Les facteurs de risque non modifiables sont : - l âge et le sexe (13): supérieur à 50 ans chez l homme et à 60 ans chez la femme - les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (16) : infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez un parent du 1er degré de sexe masculin (ou avant 65 ans chez un parent du 1er degré de sexe féminin)

17 16 Les facteurs de risque modifiables sont les suivants: - le tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans (3) - l hypertension artérielle permanente traitée ou non (5) - le diabète de type 2 traité ou non (20) - le HDL-cholestérol < 0,40 g/l (16) Un taux de HDL-cholestérol supérieur ou égal à 0,60 g/l est considéré comme un facteur protecteur (16).

18 17 II) Schéma général de prise en charge des dyslipidémies L AFSSAPS a tenu compte de ces résultats ainsi que des recommandations américaines (18), européennes (17) et internationales (22) sur la prévention du risque cardiovasculaire, pour actualiser Les recommandations françaises sur la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique (2). Comparativement au texte de 2000, les nouvelles recommandations détaillent de façon plus précise les modalités de réalisation du bilan lipidique et expose plus clairement les objectifs de concentrations de LDL-cholestérol à atteindre en fonction du risque cardiovasculaire du patient (1). Cet exposé est ainsi rendu plus lisible afin que ces recommandations soient mieux appliquées par les soignants. En revanche, à l exception de l objectif fixé pour les patients à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire, les valeurs de LDL-cholestérol à atteindre sont identiques entre les 2 textes. 1. Modalités de réalisation du bilan lipidique Le dépistage de la dyslipidémie fait appel au dosage des lipides sériques. Le bilan lipidique doit toujours être réalisé après 12 heures de jeûne. Quel bilan réaliser? Le bilan en première intention doit consister en une EAL (Exploration d une Anomalie Lipidique) comportant la détermination des concentrations du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol par une méthode adéquate, afin de permettre le calcul du LDL-cholestérol par la formule de Friedewald, si la triglycéridémie est inférieure à 4 g/l (4,6 mmol/l) : LDL-cholestérol (g/l) = Cholestérol total (g/l) HDL-Cholestérol (g/l) Triglycérides/5 (g/l) LDL-cholestérol (mmol/l) = cholestérol total (mmol/l) HDL-cholestérol (mmol/l) triglycérides/2,2 (mmol/l)

19 18 Si les triglycérides sont 4 g/l (4,6 mmol/l), quel que soit le niveau du cholestérol total, le LDL-cholestérol ne peut être calculé (un dosage direct du LDL-cholestérol est cependant possible) : on est en présence d une hypertriglycéridémie (plus rarement d une hyperlipidémie mixte) devant faire l objet d une prise en charge adaptée. Conduite à tenir en cas de bilan normal Si le bilan lipidique est normal au vu des objectifs (cf. infra), il n est pas justifié de répéter le bilan, sauf en cas d apparition d un nouveau facteur de risque cardiovasculaire. En l absence d un changement des habitudes alimentaires ou d une intervention médicamenteuse spécifique, d un événement cardiovasculaire, ou d une augmentation du poids, la répétition d un bilan lipidique plus d une fois tous les 5 ans, n est pas justifiée. En règle générale, la réalisation d un bilan lipidique au-delà de 80 ans, n est pas justifiée. Conduite à tenir en cas de bilan perturbé Il convient d abord d éliminer les causes de dyslipidémies secondaires : hypothyroïdie, syndrome néphrotique, insuffisance rénale chronique, cholestase, alcoolisme ou prise de médicaments (corticoïdes estroprogestatifs à visée contraceptive, diurétiques, rétinoïdes, bêta-bloquants etc. ). Il faut traiter la maladie causale, ou arrêter le traitement responsable de la dyslipidémie, dans la mesure du possible, avant de traiter ces dyslipidémies avec des hypolipémiants. La mesure de la glycémie à jeun doit être proposée de façon systématique en cas de dyslipidémie, car ce paramètre est un facteur de risque cardiovasculaire important. En l état actuel des connaissances, les dosages de CRP, de Lp(a), et d homocystéine, ainsi que des explorations systématiques (ECG, ECG d'effort, imagerie carotidienne, mesure de l'épaisseur intima-média), ne sont pas justifiés chez les patients dyslipidémiques asymptomatiques, même en présence de facteurs de risque cardiovasculaire.

20 19 2. Evaluation du risque cardiovasculaire global Une simple addition du nombre de facteurs de risque présents chez l individu reste adaptée à la pratique quotidienne (accord professionnel). L utilisation de tables ou d équations n est pas nécessaire. Le résultat permet de définir un niveau de risque : - risque faible : aucun facteur de risque associé à la dyslipidémie - risque intermédiaire : au moins un facteur de risque associé à la dyslipidémie - haut risque Un patient à haut risque présente : - des antécédents de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation coronaire, IDM, IDM silencieux documenté) et/ou de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie périphérique à partir du stade II). - et/ou un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut risque cardiovasculaire défini par : une atteinte rénale ou au moins deux des facteurs de risque suivants :. homme de 50 ans ou plus ou femme de 60 ans ou plus. antécédents familiaux de maladie coronaire précoce. tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans. hypertension artérielle permanente traitée ou non. HDL-cholestérol < 0, 40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe. microalbuminurie (> 30 mg/24 heures). Un patient à haut risque cardiovasculaire présente un risque coronaire supérieur ou égal à 20% sur 10 ans.

21 20 3. Comparaison aux objectifs thérapeutiques Le LDL-cholestérol sérique constitue le paramètre décisionnel du traitement des dyslipidémies : la réduction de la LDL-cholestérolémie reste incontestablement l objectif principal des thérapeutiques hypolipémiantes. En fonction du nombre de facteurs de risque présents, l objectif thérapeutique consiste à obtenir des concentrations inférieures à une valeur de LDL-cholestérol définie ci-après : - en l absence de facteur de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 2,2 g/l (5,7 mmol/l) - en présence d un facteur de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,9 g/l (4,9 mmol/l) - en présence de deux facteurs de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,6 g/l (4,1 mmol/l) - en présence de plus de deux facteurs de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,3 g/l (3,4 mmol/l) - en prévention secondaire ou à risque équivalent, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1 g/l (2,6 mmol/l). C est principalement ce taux qui est revu à la baisse par rapport aux recommandations de 2000 (1) qui préconisaient un objectif à 1,3 g/l. Les valeurs de la LDL-cholestérolémie retenues comme objectifs thérapeutiques ne sont pas des valeurs expérimentales définies par des essais d intervention ni par des analyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consensuellement (avis d experts et prise en compte des recommandations européennes et internationales actuelles). En effet aucun essai de prévention n a jamais comparé une cible thérapeutique à une autre. En revanche les dernières études publiées (HPS (23), IDEAL (30), parues après publication de ces recommandations) tendent à instaurer une politique de baisse encore plus importante du LDL-cholestérol chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

22 21 4. Quel traitement instaurer? Prise en charge nutritionnelle Les études d intervention nutritionnelle posent des problèmes méthodologiques importants, mais dans leur grande majorité, celles réalisées en prévention primaire ou secondaire, ont montré l effet bénéfique d une alimentation contrôlée sur l incidence des coronaropathies ischémiques (2). L efficacité de la diététique peut être évaluée de deux façons : la diminution du LDLcholestérol et le bénéfice cardiovasculaire. L impact d une recommandation diététique isolée sur le risque cardiovasculaire est toujours difficile à établir. Par exemple, les huiles de poissons diminuent le risque cardiovasculaire sans diminution du LDL-cholestérol et les stérols végétaux diminuent le LDL-cholestérol mais n ont pas été évalués en terme de bénéfice cardiovasculaire. La diététique, classiquement parent pauvre du traitement hypolipémiant, doit être reconsidérée comme une thérapeutique à part entière. En effet un traitement diététique bien conduit peut permettre d'éviter l'instauration d'un traitement médicamenteux dans de nombreux cas, notamment pour les patients avec 0 ou 1 facteur de risque cardiovasculaire associé. Compte tenu de la difficulté de l approche hygiéno-diététique, le médecin doit y revenir régulièrement au cours du suivi du patient dyslipidémique. L AFSSAPS retient que «le traitement diététique administré seul réduit les événements cardiovasculaires et doit être proposé en première intention chez les patients à risque cardiovasculaire. L analyse de l ensemble des essais permet d exclure formellement l existence d un bénéfice cardiovasculaire, lorsqu on supplémente les patients en vitamines E, C, béta-carotène et sélénium.» (2). Les modifications du régime alimentaire ont pour but essentiel la diminution de la consommation des graisses d'origine animale (acides gras saturés), et la correction pondérale si nécessaire.

23 22 Elles comprennent 4 catégories de mesures : - une limitation de l apport en acides gras saturés (graisses d origine animale), au profit des acides gras mono ou poly-insaturés - une augmentation de la consommation en acides gras poly-insaturés oméga 3 (poissons) - une augmentation de la consommation de fibres et de micronutriments naturels (fruits, légumes et produits céréaliers) - une limitation du cholestérol alimentaire, voire l utilisation d aliments enrichis en stérols végétaux. A ces recommandations, s ajoute la nécessité de limiter la consommation d alcool, de contrôler le poids et de corriger une sédentarité excessive. Le traitement diététique est proposé à tous les patients qui n ont pas une concentration optimale correspondant à l objectif thérapeutique déterminé en fonction des facteurs de risque présents. Il sera poursuivi le plus longtemps possible, même en cas d instauration d un traitement médicamenteux. Principes généraux concernant le traitement médicamenteux En prévention primaire, l instauration d un traitement hypolipémiant ne s effectue que si l objectif thérapeutique n est pas atteint après trois mois d un régime adapté et bien conduit. En prévention secondaire, le traitement hypolipémiant médicamenteux est institué le plus précocement possible et est d emblée associé au régime diététique et à la correction des autres facteurs de risque associés (sédentarité, tabagisme, surpoids ). Le traitement hypocholestérolémiant est un traitement au long cours qui ne doit pas être interrompu, même si l objectif thérapeutique est atteint, puisque son efficacité est naturellement temporaire.

24 23 Le choix du médicament se fera en privilégiant les médicaments qui ont démontré leur efficacité clinique sur la mortalité cardiovasculaire et en respectant les indications et les contre-indications telles qu elles apparaissent dans le libellé de l autorisation de mise sur le marché. Les principales classes thérapeutiques indiquées dans la prise en charge des différentes dyslipidémies sont les statines, les fibrates, les résines, l inhibiteur de l absorption intestinale du cholestérol et l acide nicotinique. Leur mode d action, indications et contreindications sont développées en annexe 3. Toutes les études concernant les statines ont montré un bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire avec le plus haut niveau de preuve. L effet constant observé est une réduction de la fréquence des infarctus du myocarde, mortels ou non. Quelles que soient les concentrations de LDL-cholestérol, la prescription au long cours d une statine permet de réduire le nombre d IDM. Cette réduction du risque relatif est statistiquement significative, ce qui signifie que le médicament utilisé est réellement efficace. Ces études ont aussi mis en évidence la réduction significative du risque relatif de faire un AVC (CARE, LIPID, 4S, HPS) et la réduction du risque de revascularisation coronaire (4S, CARE, LIPID, HPS, WOSCOP). Les études HPS, 4S ou LIPID montrent même un effet des statines sur la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale, sans présomption d un effet délétère ayant des conséquences sur la longévité des patients. De plus, deux méta-analyses récentes (Baigent (9) et Robinson (32) en 2005) aboutissent à deux points essentiels. D abord la réduction du risque de survenue d une maladie cardiovasculaire est indépendant du taux de cholestérol de départ. En effet le bénéfice clinique d une statine est quasiment exclusivement lié à la diminution du LDL-cholestérol, le bénéfice étant d autant plus grand que cette baisse est importante et prolongée (32). Les statines réduisent le risque à 5 ans de survenue d évènement coronaire grave et d AVC en obtenant une baisse d environ un cinquième de mmol/l du taux de LDL-cholestérol, et ce indépendamment du taux initial de LDL-cholestérol et des caractéristiques cliniques et/ou démographiques des patients traités (9). Enfin, plus le risque cardiovasculaire de base est élevé, plus le traitement est efficace et utile (9).

25 24 Les fibrates, quant à eux, ne doivent pas être utilisés dans les hypercholestérolémies primaires. Dans la majorité des cas, une monothérapie à doses usuelles suffit à traiter les hypercholestérolémies et à atteindre les objectifs thérapeutiques, en association à un régime diététique bien conduit. Si l objectif thérapeutique n est pas atteint aux doses usuelles, il convient de rappeler les mesures diététiques, puis d augmenter les posologies conformément à l AMM du médicament, de changer de statine ou d associer deux hypolipémiants de deux classes différentes et complémentaires : statine et ézétimibe, statine et résine ou fibrate et résine. Si l association statine-fibrate est classiquement déconseillée en raison de la survenue de cas de rhabdomyolyse (en particulier avec le gemfibrozil), il apparaît cependant possible, à l heure actuelle, d utiliser cette association en cas de dyslipidémie sévère chez un patient à haut risque cardiovasculaire, non normalisée par une monothérapie. Il est alors nécessaire d exercer une surveillance clinique et biologique accrue (CPK et transaminases). En cas d efficacité insuffisante, l association de plusieurs molécules hypocholestérolémiantes de même classe (deux fibrates ou deux statines par exemple) est illogique, voire dangereuse. Surveillance du traitement à son début ou lors de sa modification Il est nécessaire d attendre au moins 1 mois (et jusqu à 3 mois) avant de faire une vérification de la concentration de LDL-cholestérol et de doser les transaminases. Néanmoins, en cas de symptomatologie clinique évocatrice (myalgies, asthénie, ictère) sous traitement par fibrate ou statine, les contrôles de tolérance peuvent être effectués avant ce délai (transaminases hépatiques et CPK d origine musculaire). En fonction des résultats, la posologie pourra être réajustée.

26 25 Surveillance du traitement au long cours Une fois l objectif thérapeutique atteint, un contrôle biologique annuel semble suffisant (bien qu aucune étude ne permette d appuyer cette prise de position). Un contrôle tous les 6 mois peut être une aide à la bonne observance chez certains patients. Il comporte la vérification de la concentration de LDL-cholestérol. Ces recommandations de contrôle annuel s entendent pour tous les patients qu ils soient sous traitement diététique seul ou associé à un traitement médicamenteux. La surveillance des paramètres de tolérance biologique hépatique est particulièrement recommandée la première année d un traitement par statine ou fibrate, la majorité des manifestations d intolérance clinique survenant au cours de celle-ci. La survenue de certains événements (prise de poids, hypertension artérielle, diabète, ménopause...) et de symptômes cliniques faisant évoquer un effet indésirable hépatique ou musculaire, justifient un contrôle biologique hépatique et un dosage des CPK d origine musculaire.

27 26 III) En résumé L AFSSAPS insiste sur 7 points fondamentaux que le médecin généraliste, premier maillon des soins primaires, doit avoir en tête quand il prend en charge un patient dyslipidémique : 1) Tous les adultes doivent bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique mais il n est pas utile de répéter ce bilan avant cinq ans lorsqu il est normal. 2) Cinq niveaux cibles de LDL-cholestérol définissent l intervention thérapeutique. Ces objectifs sont déterminés en fonction de l état vasculaire du patient et du nombre des facteurs de risque cardiovasculaire associé. 3) Le traitement diététique est la base de la prise en charge des nombreux patients ayant un risque cardiovasculaire faible. 4) Quand une thérapeutique médicamenteuse est indiquée, il s agit le plus souvent d une statine, sauf dans les 3 circonstances suivantes : - intolérance aux statines - LDL-cholestérol < 1 g/l avec triglycérides élevés et HDL-cholestérol bas - hypertriglycéridémie sévère isolée (triglycérides > 4 g/l) 5) Le traitement hypolipémiant débute par des posologies faibles. En l absence d évaluation suffisante, l utilisation de fortes doses, voire de combinaisons thérapeutiques, est à discuter au cas par cas. 6) La surveillance de l efficacité et de la tolérance du traitement commence entre 1 et 3 mois après le début du traitement. 7) La prise en charge d une dyslipidémie doit être associée à celle des autres facteurs de risque cardiovasculaire.

28 27 MATERIEL ET METHODE. Pour évaluer la pratique des médecins généralistes dans la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques, nous avons exploité les résultats de la base de données d EPIMIL, Etude Epidémiologique des Facteurs de Risque et du Syndrome Métabolique en Milieu Militaire (10). EPIMIL est une étude prospective débutée en 2003 pour une durée de 11 ans dont l intérêt est double: - Réaliser une évaluation transversale pendant un an de la fréquence et de l importance des différents facteurs de risque cardiovasculaire - Surveiller la population concernée pendant une durée de 10 ans afin de comparer les résultats observés avec les prévisions fournies par les différentes équations de calcul du risque cardiovasculaire et d évaluer l impact des mesures d éducation mises en œuvre. I) Les sujets participant à l étude Le milieu militaire se prête de manière privilégiée à ce type d enquête en raison du caractère réglementaire des visites systématiques annuelles (VSA). Ces VSA constituent ainsi un moment particulièrement favorable pour effectuer le dépistage des différents facteurs de risque. Les trois formations militaires d Île-de-France qui ont été choisies pour participer à EPIMIL sont représentées par la garde républicaine, la gendarmerie mobile et la gendarmerie d île de France, et ce en raison de la stabilité de leurs personnels. Afin d obtenir des chiffres statistiquement exploitables, le nombre nécessaire des inclusions a été estimé à Le seul critère d exclusion était le sexe féminin. Ces sujets ont été informés par oral et par écrit de l intérêt de l étude et ont donné leur consentement (cf. annexes 4-5).

29 28 II) Schéma de l étude 1. type d étude EPIMIL est une étude prospective en 2 phases : une période d inclusion des patients (étude transversale) Elle a duré 1 an (de février 2003 à février 2004) et a permis d avoir une photographie de la prévalence et de l intensité des différents facteurs de risque en 2004 dans cette population (10). C est à partir de ces premières données que nous avons réalisé notre étude statistique. une étude de suivi Cette partie très importante de l enquête sera à la fois la plus difficile et la plus informative puisqu elle permettra de comparer les évènements survenus à ceux qui étaient attendus de façon théorique. Elle nécessitera de répertorier chaque année pendant 10 ans la survenue des évènements cardiovasculaires et l apparition des différents facteurs de risque : HTA, diabète, dyslipidémie. Pour cela une fiche de suivi a été établie et devra être renseignée par les médecins d unité lors de chaque VSA (cf. annexe 6). En cas de mutation, circonstance peu fréquente dans la population concernée, une lettre d information a été rédigée et sera glissée dans le livret médical donnant les indications pratiques au nouveau médecin (cf. annexe 7). Lors des départs à la retraite, les coordonnées des patients seront relevées par les secrétariats d unités et une enquête annuelle par voie postale et téléphonique si besoin sera réalisée annuellement. Cette procédure devrait permettre que le nombre des perdus de vue soit relativement faible, d autant que les sujets seront parfaitement informés au début de cette étude de suivi.

30 29 Des mesures de correction seront mises en œuvre par les médecins des Unités au cours des visites systématiques concernant la lutte contre le tabagisme, l obésité et les dyslipidémies. L intensification de ces mesures reposera en autre sur l intervention de l équipe d Endocrinologie de l HIA Bégin qui se déplacera dans l unité concernée tous les trois mois afin de compléter l information, en faisant notamment intervenir les diététiciennes. L effet de ces interventions sera évalué en comparant le suivi des sujets concernés à ceux qui n en auront pas bénéficié. Pour des raisons de faisabilité, ce groupe où les interventions seront intensifiées sera représenté par la Garde Républicaine. Les résultats de morbidité et de mortalité seront ainsi comparés à ceux des 2 autres formations militaires. Il sera ainsi possible d évaluer les répercussions de ces mesures sur les facteurs de risque et leurs conséquences. 2. recueil des données Au cours de la visite systématique annuelle de l année 2003 (de février 2003 à Février 2004), les renseignements suivants ont été notés sur une fiche standardisée par les médecins d unité (cf. annexe 8) : Données d interrogatoire : comportant les données biographiques, les antécédents personnels et familiaux, les habitudes toxiques (estimation du tabagisme actif et cumulé ainsi que la consommation d alcool évaluée en grammes par jour selon la consommation déclarée), et la pratique sportive Données d examen : poids, taille, tours de taille et de hanche, pression artérielle mesurée par un tensiomètre automatique à 2 reprises (le résultat donné est la moyenne des deux mesures). ECG interprété par le médecin notant l existence d anomalies ou d une Hypertrophie Ventriculaire Gauche (ou HVG, définie par une déviation de l axe sur la gauche et un indice de Sokolov supérieur à 34 (S en V1 + R en V5 mesurés en mm)). Un prélèvement sanguin et un recueil urinaire ont été réalisés et les tubes adressés dans les 4 heures au laboratoire de biochimie de l HIA Bégin qui a centralisé les dosages. Une sérothèque et une banque d ADN ont été constituées pour la pratique ultérieure de dosages biologiques ou de génotypage.

31 30 Toutes les données cliniques et biologiques ont été centralisées et saisies dans le service d endocrinologie de l HIA Bégin en vue de leur traitement statistique. 3. critères de jugement Chaque sujet de cette étude est évalué selon son taux de LDL-cholestérol et de triglycérides sériques ainsi que selon son risque cardiovasculaire global. 4. analyse statistique des données L analyse statistique a utilisé les programmes Statview et Supernova (Abacus concept 1989). Les variables quantitatives sont exprimées par leur moyenne et leur écart type. Elles ont été comparées par le test de Student. Les variables qualitatives sont exprimées par leur pourcentage par rapport aux effectifs et ont été comparées par le test du Chi-2. Le rôle de certains facteurs a été analysé par régression linéaire multiple. Le seuil de signification retenu est de 0,05.

32 31 RESULTATS. Nous avons d abord exploité les résultats globaux des données de l étude EPIMIL, qui comportent les caractéristiques générales de la population étudiée et le pourcentage global de patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS. Puis nous avons divisé les résultats en 2 groupes: celui des patients qui avaient une dyslipidémie connue avant l étude versus celui des patients au statut lipidique antérieur inconnu. I) Résultats globaux 1. caractéristiques générales de la population étudiée Nombre de patients 2045 Sexe masculin 100% Age moyen des patients en années 37,7 ± 8,7 ans (de 20 à 58 ans) Cf. annexe 11 : répartition des sujets par tranche d âge Nombre de patients âgés de plus de 50 ans 193 (9,4%) Nombre de fumeurs 502 (24,5%) Nombre de patients ayant des antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Nombre de patients présentant un diabète de type 2 Nombre de patients présentant une HTA permanente Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol < 0,40g/L Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol 0,60g/L 343 (16,7%) 42 (2,1%) 356 (17,4%) 197 (9,6%) 618 (30,2%) Tableau 1 : caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans notre population Nous bénéficions d un large échantillonnage avec 2045 patients. On constate qu il s agit d une population exclusivement masculine et plutôt jeune (37,7 ans en moyenne).

33 32 Le principal facteur de risque est le tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans avec une prévalence de 24,5%. Viennent ensuite l HTA permanente (17,4%), les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (16,7%), le taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (9,6%) et l âge supérieur à 50 ans (9,4%). Le diabète de type n est retrouvé que dans 2,1% des cas. Le graphique ci-dessous reprend ces différentes données : Age supérieur à 50 ans Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Antécédent familial de maladie coronaire précoce Diabète de type HTA permanente HDL-cholestérol < 0,40g/l Graphique 1 : Prévalence des facteurs de risque dans la population étudiée. 2. les patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS Sur les 2045 patients, 117 (5,7% ; p < 0,001) ne sont pas aux objectifs, c est-à-dire qu ils présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur à ce qu il devrait être en fonction de leur risque cardiovasculaire : Nombre de facteurs de risque Nombre de patients Nombre absolu de patients non aux objectifs % de patients non aux objectifs (54,1%) 3 0,3% (29,5%) 27 4,5% (13,2%) 55 20,4% 3 65 (3,2%) 32 49,2% total ,7% Tableau 2 : nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans la population globale Le tableau 2 représente la répartition des patients en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que la proportion d entre eux qui ne sont pas aux objectifs fixés.

34 33 On s aperçoit que la grande majorité des patients (83,6%) ont 0 ou 1 facteur de risque et se trouvent presque tous aux objectifs (97,3% aux objectifs). Les 16,4% des patients avec 2 ou 3 facteurs de risque cardiovasculaire présentent des résultats beaucoup moins bons puisque seulement 74% d entre eux sont aux objectifs. En particulier les patients avec 3 facteurs de risque représentent certes une minorité (3% de l effectif total) mais seulement 50% d entre eux sont aux objectifs. 3. prévalence des dyslipidémies dans notre population En ajoutant les patients présentant une augmentation du LDL-cholestérol (précédant ou découverte par l étude) et ceux présentant une hypertriglycéridémie, on peut évaluer la prévalence des patients dyslipidémiques à 28,8% (589 patients sur 2045) dans notre étude. En outre 30 patients présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 1,9g/L (soit 1,5% de la population). Chez 85 patients, le taux de LDL-cholestérol est supérieur ou égal à 1,6g/L (4% de la population). 4. dyslipidémies connues et non connues Notre étude nous a permis de former 2 sous-groupes. Le premier correspond aux patients dont la dyslipidémie était connue précédemment à l étude : 219 patients sont concernés (10%). Le statut lipidique de 1826 patients (soit 90% de la population) était en revanche inconnu. Ainsi, 370 patients des 589 dyslipidémiques de notre population globale présentaient une dyslipidémie jusqu alors inconnue, ce qui signifie que 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels. 5. hypertriglycéridémie Chez 384 patients, une hypertriglycéridémie (18,8%) était notée. Parmi eux, 34 présentaient un taux de triglycérides supérieur à 3g/L (1,6%).

35 34 II) Résultats en sous-groupes 1. Résultats chez les patients avec une dyslipidémie connue Leurs caractéristiques générales sont regroupées dans le tableau suivant : Nombre de patients 219 Sexe masculin 100% Age moyen des patients en années 43,9 ± 7,5 Nombre de patients âgés de plus de 50 ans 47 (21,5%) Nombre de fumeurs 62 (28,3%) Nombre de patients ayant des antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Nombre de patients présentant un diabète de type 2 Nombre de patients présentant une HTA permanente Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol < 0,40g/L Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol 0,60g/L 55 (25,1%) 13 (5,9%) 69 (31,5%) 34 (15,5%) 57 (26,1%) Tableau 3 : caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus. L âge moyen de ce groupe est donc plus élevé que l âge moyen de la population totale (43,9 vs 37,7 ans). L HTA devance de peu le tabagisme comme principal facteur de risque cardiovasculaire (respectivement 31,5% et 28,3%). La prévalence du tabagisme dans ce groupe à risque est par ailleurs plus élevée que celle de la population globale (28,3% vs 24,5%). Suivent ensuite les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (25,1%), l âge supérieur à 50 ans (21,5%), le taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (15,5%). Le diabète de type est encore le moins fréquent des facteurs de risque (5,9%). On constate également que de façon globale la prévalence de chaque facteur de risque cardiovasculaire est plus élevée que dans la population totale.

36 35 Le tableau ci-dessous présente le nombre de patients non aux objectifs en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire : Nombre de facteurs de risque cardiovasculaire Nombre de patients Nombre de patients non aux objectifs 0 75 (34,2%) 1 (1,3%) 1 75 (34,2%) 11 (14,7%) 2 48 (21,9%) 14 (29,2%) 3 21 (9,6%) 9 (42,9%) total (15,9%) Tableau 4 : nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus Le tableau 4 représente la répartition des patients en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que la proportion d entre eux qui ne sont pas aux objectifs fixés dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus. On constate que le pourcentage global de patients non aux objectifs est plus élevé que celui retrouvé avec la population totale (15,9% contre 5,7%). Mais là encore, les patients ayant le plus de facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (10%) et atteignent également moins souvent les objectifs fixés (57,2% sont aux objectifs). Parmi ces patients atteints de dyslipidémie, 61% ont bénéficié d un régime diététique seul, 27% d un traitement par statine et 12% d un traitement par fibrate.