UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * *

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * * ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Mme Olivia SCELLOS épouse PROTIN Née le 06 avril 1980 à Angers Elève de l Ecole du Val-de-Grâce Ancienne élève de l Ecole du Service de Santé des Armées de Lyon-Bron APPLICATION EN MEDECINE GENERALE DES RECOMMANDATIONS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS DYSLIPIDEMIQUES. EXPLOITATION D UNE SERIE DE 2045 SUJETS (ETUDE EPIMIL). DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Bauduceau BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

2 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL * * * * * * * * * * * * * * * ANNEE 2006 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRETEIL (PARIS XII) Par Mme Olivia SCELLOS épouse PROTIN Née le 06 avril 1980 à Angers Elève de l Ecole du Val-de-Grâce Ancienne élève de l Ecole du Service de Santé des Armées de Lyon-Bron APPLICATION EN MEDECINE GENERALE DES RECOMMANDATIONS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS DYSLIPIDEMIQUES. EXPLOITATION D UNE SERIE DE 2045 SUJETS (ETUDE EPIMIL). DIRECTEUR DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Bauduceau BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE

3 2 A Monsieur le Médecin Général BRIOLE, Directeur de l Ecole du Val-de-Grâce Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Officier de la Légion d Honneur, Officier de l Ordre National du Mérite, Chevalier des Palmes Académiques. * * * A Monsieur le Médecin Général FLOCARD, Directeur Adjoint de l Ecole du Val-de-Grâce Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Chevalier de la Légion d Honneur, Officier de l Ordre National du Mérite, Récompense pour travaux scientifiques et techniques, Médaille d Honneur du Service de Santé des Armées.

4 3 A Monsieur le Médecin Chef des Services Hors Classe BAUDUCEAU, Professeur Agrégé du Val-de-Grâce, Chef du Service d Endocrinologie de l HIA BEGIN, Référent pédagogique de l'hia BEGIN, Chevalier de la Légion d Honneur, Chevalier de l Ordre National du Mérite. * * * A Monsieur le Professeur ATTALI, Coordinateur du Département Universitaire d Enseignement et de Recherche En Médecine Générale De la Faculté de Médecine de Créteil

5 4 A notre directeur de thèse le Médecin Chef des Services Hors Classe Bauduceau, Nous vous remercions de nous avoir accompagnée tout au long de ce travail de thèse. Veuillez accepter l expression de notre profond respect ainsi que nos remerciements les plus sincères.

6 5 A Lucie, Mon petit rayon de soleil, tu es ma force et ma faiblesse, Je t aime. A Xavier, La liste de tout ce que j apprécie chez toi pourrait faire l objet d un mémoire Merci pour tout, je t aime. A mes parents, Pour votre soutien et pour m avoir toujours encouragée. A mes sœurs et frère, Dispersés de part le monde je pense quand même à vous, Revenez vite en France. A ma famille, Elle aussi éclatée mais toujours présente. A la famille de Xavier, Pour votre gentillesse et votre disponibilité. A Elodie, Delphine et Jean-Baptiste, Mes amis de la Boâte depuis maintenant 8 ans j espère que nos affectations successives nous conduiront un jour à travailler ensemble! Bonne route! A ma famille de la Boâte, Bon courage à tous! A mes collègues médecins, infirmiers, aides-soignants et brancardiers du SAU de Bégin, Merci pour cet excellent semestre passé en votre compagnie. A tout le personnel de l HIA Bégin, Ce fut un plaisir de travailler avec vous pendant ces trois années (et peut-être quatre!). Au Docteur Jean-Pierre Wainsten, Pour votre tolérance et votre gentillesse. A tout ceux qui ont croisé mon chemin et qui m ont permis d être là aujourd hui.

7 6 Table des matières. Introduction P.10 Les recommandations de l AFSSAPS P.12 I) Argumentaire de l AFSSAPS P quelques données épidémiologiques concernant les maladies cardiovasculaires P athérosclérose et dyslipidémie P facteurs de risque associés à une dyslipidémie P.15 II) Schéma général de prise en charge des dyslipidémies P modalités de réalisation du bilan lipidique P évaluation du risque cardiovasculaire global P comparaison aux objectifs thérapeutiques P quel traitement instaurer? P.21 III) En résumé P.26 Matériel et méthode P.27 I) Sujets participant à l étude P.27 II) Schéma de l étude P type d étude P recueil des données P critères de jugement P analyse statistique des données P.30

8 7 Résultats P.31 I) Résultats globaux P caractéristiques générales de la population étudiée P les patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS P prévalence des dyslipidémies dans notre population P dyslipidémies connues et non connues P hypertriglycéridémies P.33 II) Résultats en sous-groupes P résultats chez les patients avec une dyslipidémie connue P résultats chez les patients dont le bilan lipidique était inconnu avant l étude P.36 III) Graphes récapitulatifs P.38 Discussion P.39 I) Principaux résultats P prévalence des dyslipidémies dans notre étude P patients ne répondant pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS P plus le risque cardiovasculaire est élevé, moins les objectifs sont atteints P hypertriglycéridémie P prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques P prise en charge des facteurs de risque modifiables associés à la dyslipidémie P.47 II) Limites de l étude P applicabilité des résultats P facteurs intrinsèques aux médecins participants P facteurs intrinsèques aux patients P.51 Conclusion P.53

9 8 Annexes P.55 Annexe 1 : les stades anatomiques de l athérosclérose d après Stary et al. (39) P.55 Annexe 2 : formation de la plaque athéroscléreuse: vue générale et détail des étapes P.56 Annexe 3 : la prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies (résumé de P.57 l argumentaire de l AFSSAPS Annexe 4 : fiche d information EPIMIL P.64 Annexe 5 : fiche de consentement EPIMIL P.65 Annexe 6 : fiche de suivi clinique EPIMIL P.66 Annexe 7 : lettre de suivi à adresser aux médecins d unité P.67 Annexe 8 : fiche de recueil clinique EPIMIL P.68 Annexe 9 : répartition des sujets de l étude EPIMIL par tranches d âge P.69 Bibliographie P.70 Résumé P.77 Summary P.78

10 9 Liste des illustrations. Tableau 1: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans notre population P.31 Tableau 2: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans la population globale P.32 Tableau 3: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus P.34 Tableau 4: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus P.35 Tableau 5: caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu P.36 Tableau 6: nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu P.37 Graphique 1: Prévalence des facteurs de risque dans la population étudiée P.32 Graphique 2: Pourcentage de patients non aux objectifs dans les 3 populations données en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire P.38 Graphique 3: Nombre de patients non aux objectifs dans les 2 sous-groupes en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire P.38 Les stades anatomiques de l athérosclérose d après Stary et al. (39) P.55 Formation de la plaque athéroscléreuse: vue générale et détail des étapes P.56 Répartition des sujets de l étude EPIMIL par tranches d âge P.69

11 10 L athérosclérose est un phénomène inflammatoire artériel chronique qui réalise une atteinte diffuse de nombreux territoires artériels, dont les trois principaux sont les territoires coronaire, cérébro-vasculaire et des membres inférieurs (27-28). Les maladies cardiovasculaires telles que la maladie coronaire, l accident vasculaire ischémique et l artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont les traductions cliniques de l athérosclérose et représentent la première cause de mortalité et de handicap dans les pays développés (2). Ainsi, chaque année en France surviennent environ infarctus du myocarde. Les décès d origine cardiovasculaire représentent quant à eux la première cause de mortalité en France avec 32% des décès (2). La maladie coronaire est multifactorielle, l athérosclérose étant aggravée par des facteurs de risque non modifiables (âge, sexe masculin et antécédents familiaux cardiovasculaires) et modifiables (dyslipidémie, tabagisme, hypertension artérielle et diabète). Ces dernières années, de nombreuses études ont permis de mieux connaître la physiopathologie de l athérosclérose et de trouver des thérapeutiques efficaces pour prévenir la survenue des maladies cardiovasculaires. Sur le plan physiopathologique, il est désormais clairement établi que l athérosclérose est induite et entretenue par un excès de cholestérol circulant, en particulier de LDL-cholestérol (27-28). De plus, l étude INTERHEART (47) a démontré que la fraction de risque attribuable de survenue d un infarctus du myocarde est de 49,2% pour les dyslipidémies (évaluées par le rapport ApoB/ApoA1). Sur le plan clinique, les résultats des nombreux grands essais d intervention ont montré qu il était possible de diminuer l incidence des maladies cardiovasculaires grâce à un traitement hypolipémiant diététique ou médicamenteux (9).

12 11 Il est donc essentiel d adapter notre mode de prise en charge de ce qui constitue un enjeu de santé publique. En effet dans la champ des maladies chroniques, dans lequel s inscrivent les maladies cardiovasculaires, la prévention occupe une place privilégiée, centrée sur la réduction du niveau des facteurs de risque. Le médecin généraliste occupe une place prépondérante dans ce dispositif de prévention primaire. Devant ce constat, l AFSSAPS a actualisé ses recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques en mars 2005 (2). Elle propose de nouveaux objectifs thérapeutiques à atteindre en fonction du risque cardiovasculaire global individuel des patients. Ainsi chaque patient doit-il bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique (EAL) et d une évaluation de son risque cardiovasculaire global. Le résultat de ces deux paramètres définit la démarche thérapeutique à entreprendre. Notre étude a pour but d évaluer si la prise en charge des patients dyslipidémiques en médecine générale est bien en adéquation avec ces nouvelles recommandations de l AFSSAPS. Pour ce faire, nous avons exploité les résultats de l Etude Epidémiologique des Facteurs de Risque et du Syndrome Métabolique en Milieu Militaire (EPIMIL) (10). EPIMIL est une étude épidémiologique prospective qui vise à recenser les facteurs de risque cardiovasculaire dans une population ciblée de 2045 militaires de sexe masculin, ainsi que leur prise en charge thérapeutique par les médecins d unité. La première partie de notre étude sera consacrée à l exposé détaillé des nouvelles recommandations de l AFSSAPS. Puis dans une seconde partie, nous exposerons les résultats de notre étude.

13 12 Les recommandations de l AFSSAPS. En 2000, l AFSSAPS a publié ses premières recommandations concernant la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques (1) qui seront suivies de celles de l ANAES sur les «modalités de dépistage et de diagnostic biologique des dyslipidémies en prévention primaire» (4). De façon parallèle, un grand nombre d études a été mené ces dernières années sur la physiopathologie de l athérosclérose, le rôle primordial du LDL-cholestérol dans sa genèse mais aussi et surtout de nombreux essais thérapeutiques prometteurs sur les statines. Au vu de ces nouvelles données, l AFSSAPS a actualisé ses recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques en mars Ce nouveau texte de référence pour les soignants et en particulier pour les médecins généralistes, premiers acteurs de la prévention primaire, expose un argumentaire détaillé qui reprend l ensemble des connaissances épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques des dyslipidémies. I) L argumentaire de l AFSSAPS 1. Quelques données épidémiologiques concernant les maladies cardiovasculaires Les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et l insuffisance cardiaque sont responsables de 75% des décès d origine cardio-vasculaire. Ces derniers représentent la première cause de mortalité en France (32% des décès). Les cardiopathies ischémiques, les accidents vasculaires cérébraux et les insuffisances cardiaques sont responsables, respectivement, de 27%, 25% et 23% de ces décès. Les atteintes vasculaires des tissus cérébraux constituent ainsi la première cause de handicap en France (2).

14 13 Les cardiopathies ischémiques En France, l incidence des événements coronaires sévères (infarctus du myocarde et décès coronaires selon la définition de l OMS) varie selon l âge et le sexe : de 88,6 pour (de 35 à 44 ans) à 462,1 pour (de 55 à 64 ans) pour les hommes ; de 16,0 pour à 107 pour pour les femmes. La prévalence dans la population est plus difficile à estimer. On peut considérer par une approximation tenant compte de l incidence et de la durée de survie des patients après un infarctus selon l âge, que cette prévalence varie globalement de 2,5 à 6% (42). Les analyses du registre MONICA-OMS (42) ont mis en évidence un gradient décroissant de la morbidité et de la mortalité coronaire du nord vers le sud de l Europe. Les taux de survenue des événements coronaires diminuent progressivement chez les hommes de manière quasi proportionnelle à la latitude, dans un rapport de 7 pour la Finlande à 1 pour l Espagne. Dans ce gradient, la France occupe une place correspondant à sa latitude géographique, entre les pays méditerranéens et ceux de l Europe du Nord, la plaçant dans le tiers inférieur du classement des pays européens. La comparaison des données relevées dans le cadre du registre MONICA-France et des statistiques nationales de mortalité coronaire issues de l analyse des certificats de décès, montre par ailleurs une sous-estimation des décès coronaires dans les statistiques nationales. Cette sous-estimation est à l origine de la notion erronée de «paradoxe français» («french paradoxe»), née dans les années 80 de l analyse de ces statistiques nationales, mais qui n a, en fait, aucune base épidémiologique réelle (19). Les accidents vasculaires cérébraux En France, les AVC représentent la première cause de handicap fonctionnel et la deuxième cause de démence (après la maladie d Alzheimer) (2). Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) se répartissent en 2 types : 80% sont ischémiques, 20% hémorragiques.

15 14 Les données épidémiologiques françaises sur les AVC proviennent du seul registre existant dans notre pays : le registre de Dijon (46). L incidence globale y est estimée à 100,4 pour Les taux d incidence augmentent avec l âge : 9 pour chez les sujets âgés de moins de 45 ans, 45 pour entre 45 et 54 ans, puis 170, 440, 790 et 1430 pour chez les sujets âgés, respectivement, de 55 à 64 ans, 65 à 74 ans, 75 à 84 ans et plus de 84 ans. L AVC est ainsi d abord une affection du sujet âgé : 75% des patients ont plus de 65 ans (46). 2. Athérosclérose et dyslipidémie L athérosclérose n est pas une maladie des temps modernes puisque des plaques d athérome authentifiées sur le plan histologique ont été identifiées au sein de corps momifiés d égyptiens (34). Il s agit d un processus dégénératif évolutif touchant l intima des artères et réduisant progressivement la lumière vasculaire. Sa description détaillée fait intervenir plusieurs stades évolutifs successifs pour lesquels Stary et al. (40) ont proposé une classification précise (cf. annexe 1 figure 1). Les mécanismes de formation de la plaque d athérome sont complexes. Cependant, la responsabilité de l excès de LDL-cholestérol circulant, dans l initiation et la pérennisation de l inflammation au niveau des parois artérielles par réaction à l agression, ainsi que dans le processus de formation et d instabilité de la plaque athéromateuse, est maintenant bien démontrée ( ) (cf. annexe 2 figure 2). En outre, de nombreuses études épidémiologiques ont montré qu une concentration élevée de cholestérol total et/ou de LDL-cholestérol, augmente considérablement le risque coronaire (37). Les études réalisées dans des cohortes de population, comme l étude de Framingham aux États-Unis (6) ou l étude PROCAM (7) en Europe, ont établi cette relation de façon irréfutable: la cholestérolémie totale est corrélée positivement et de façon exponentielle avec le risque coronaire, et ce de manière continue et depuis les valeurs les plus basses (1,50 g/l).

16 15 Les études épidémiologiques qui ont pris en compte la concentration de LDL-cholestérol ont montré que ce paramètre était un meilleur indicateur du risque coronaire que le cholestérol total (2). Dans l étude INTERHEART (47), il a été démontré que la fraction de risque attribuable de survenue d un infarctus du myocarde est de 49,2% pour les dyslipidémies (évaluées par le rapport ApoB/ApoA1). Le HDL-cholestérol apparaît quant à lui comme un facteur protecteur si sa concentration sérique est supérieure à 0,60 g/l et comme un facteur de risque si sa concentration sérique est inférieure à 0,40 g/l (étude PROCAM (7)). 3. Facteurs de risque associés à une dyslipidémie Le risque cardiovasculaire est déterminé chez les patients dyslipidémiques, non seulement par le taux des lipides sériques, mais également par la présence de facteurs de risque associés et/ou l existence d une atteinte cardiovasculaire. Le risque cardiovasculaire global est la probabilité qu a un sujet donné de présenter une maladie cardiovasculaire (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, artériopathie oblitérante des membres inférieurs) au cours d une période de temps donnée dans une région donnée. L intérêt de calculer le risque cardiovasculaire d un patient est d avoir une idée du type de prévention à mettre en place et de savoir sur quels facteurs de risque il convient d agir. Les facteurs de risque se classent en deux groupes, selon leur caractère modifiable ou non. Les facteurs de risque non modifiables sont : - l âge et le sexe (13): supérieur à 50 ans chez l homme et à 60 ans chez la femme - les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (16) : infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez un parent du 1er degré de sexe masculin (ou avant 65 ans chez un parent du 1er degré de sexe féminin)

17 16 Les facteurs de risque modifiables sont les suivants: - le tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans (3) - l hypertension artérielle permanente traitée ou non (5) - le diabète de type 2 traité ou non (20) - le HDL-cholestérol < 0,40 g/l (16) Un taux de HDL-cholestérol supérieur ou égal à 0,60 g/l est considéré comme un facteur protecteur (16).

18 17 II) Schéma général de prise en charge des dyslipidémies L AFSSAPS a tenu compte de ces résultats ainsi que des recommandations américaines (18), européennes (17) et internationales (22) sur la prévention du risque cardiovasculaire, pour actualiser Les recommandations françaises sur la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique (2). Comparativement au texte de 2000, les nouvelles recommandations détaillent de façon plus précise les modalités de réalisation du bilan lipidique et expose plus clairement les objectifs de concentrations de LDL-cholestérol à atteindre en fonction du risque cardiovasculaire du patient (1). Cet exposé est ainsi rendu plus lisible afin que ces recommandations soient mieux appliquées par les soignants. En revanche, à l exception de l objectif fixé pour les patients à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire, les valeurs de LDL-cholestérol à atteindre sont identiques entre les 2 textes. 1. Modalités de réalisation du bilan lipidique Le dépistage de la dyslipidémie fait appel au dosage des lipides sériques. Le bilan lipidique doit toujours être réalisé après 12 heures de jeûne. Quel bilan réaliser? Le bilan en première intention doit consister en une EAL (Exploration d une Anomalie Lipidique) comportant la détermination des concentrations du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol par une méthode adéquate, afin de permettre le calcul du LDL-cholestérol par la formule de Friedewald, si la triglycéridémie est inférieure à 4 g/l (4,6 mmol/l) : LDL-cholestérol (g/l) = Cholestérol total (g/l) HDL-Cholestérol (g/l) Triglycérides/5 (g/l) LDL-cholestérol (mmol/l) = cholestérol total (mmol/l) HDL-cholestérol (mmol/l) triglycérides/2,2 (mmol/l)

19 18 Si les triglycérides sont 4 g/l (4,6 mmol/l), quel que soit le niveau du cholestérol total, le LDL-cholestérol ne peut être calculé (un dosage direct du LDL-cholestérol est cependant possible) : on est en présence d une hypertriglycéridémie (plus rarement d une hyperlipidémie mixte) devant faire l objet d une prise en charge adaptée. Conduite à tenir en cas de bilan normal Si le bilan lipidique est normal au vu des objectifs (cf. infra), il n est pas justifié de répéter le bilan, sauf en cas d apparition d un nouveau facteur de risque cardiovasculaire. En l absence d un changement des habitudes alimentaires ou d une intervention médicamenteuse spécifique, d un événement cardiovasculaire, ou d une augmentation du poids, la répétition d un bilan lipidique plus d une fois tous les 5 ans, n est pas justifiée. En règle générale, la réalisation d un bilan lipidique au-delà de 80 ans, n est pas justifiée. Conduite à tenir en cas de bilan perturbé Il convient d abord d éliminer les causes de dyslipidémies secondaires : hypothyroïdie, syndrome néphrotique, insuffisance rénale chronique, cholestase, alcoolisme ou prise de médicaments (corticoïdes estroprogestatifs à visée contraceptive, diurétiques, rétinoïdes, bêta-bloquants etc. ). Il faut traiter la maladie causale, ou arrêter le traitement responsable de la dyslipidémie, dans la mesure du possible, avant de traiter ces dyslipidémies avec des hypolipémiants. La mesure de la glycémie à jeun doit être proposée de façon systématique en cas de dyslipidémie, car ce paramètre est un facteur de risque cardiovasculaire important. En l état actuel des connaissances, les dosages de CRP, de Lp(a), et d homocystéine, ainsi que des explorations systématiques (ECG, ECG d'effort, imagerie carotidienne, mesure de l'épaisseur intima-média), ne sont pas justifiés chez les patients dyslipidémiques asymptomatiques, même en présence de facteurs de risque cardiovasculaire.

20 19 2. Evaluation du risque cardiovasculaire global Une simple addition du nombre de facteurs de risque présents chez l individu reste adaptée à la pratique quotidienne (accord professionnel). L utilisation de tables ou d équations n est pas nécessaire. Le résultat permet de définir un niveau de risque : - risque faible : aucun facteur de risque associé à la dyslipidémie - risque intermédiaire : au moins un facteur de risque associé à la dyslipidémie - haut risque Un patient à haut risque présente : - des antécédents de maladie coronaire avérée (angor stable et instable, revascularisation coronaire, IDM, IDM silencieux documenté) et/ou de maladie vasculaire avérée (accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie périphérique à partir du stade II). - et/ou un diabète de type 2, sans antécédent vasculaire mais ayant un haut risque cardiovasculaire défini par : une atteinte rénale ou au moins deux des facteurs de risque suivants :. homme de 50 ans ou plus ou femme de 60 ans ou plus. antécédents familiaux de maladie coronaire précoce. tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans. hypertension artérielle permanente traitée ou non. HDL-cholestérol < 0, 40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe. microalbuminurie (> 30 mg/24 heures). Un patient à haut risque cardiovasculaire présente un risque coronaire supérieur ou égal à 20% sur 10 ans.

21 20 3. Comparaison aux objectifs thérapeutiques Le LDL-cholestérol sérique constitue le paramètre décisionnel du traitement des dyslipidémies : la réduction de la LDL-cholestérolémie reste incontestablement l objectif principal des thérapeutiques hypolipémiantes. En fonction du nombre de facteurs de risque présents, l objectif thérapeutique consiste à obtenir des concentrations inférieures à une valeur de LDL-cholestérol définie ci-après : - en l absence de facteur de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 2,2 g/l (5,7 mmol/l) - en présence d un facteur de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,9 g/l (4,9 mmol/l) - en présence de deux facteurs de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,6 g/l (4,1 mmol/l) - en présence de plus de deux facteurs de risque, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1,3 g/l (3,4 mmol/l) - en prévention secondaire ou à risque équivalent, les concentrations de LDL-cholestérol doivent être inférieures à 1 g/l (2,6 mmol/l). C est principalement ce taux qui est revu à la baisse par rapport aux recommandations de 2000 (1) qui préconisaient un objectif à 1,3 g/l. Les valeurs de la LDL-cholestérolémie retenues comme objectifs thérapeutiques ne sont pas des valeurs expérimentales définies par des essais d intervention ni par des analyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consensuellement (avis d experts et prise en compte des recommandations européennes et internationales actuelles). En effet aucun essai de prévention n a jamais comparé une cible thérapeutique à une autre. En revanche les dernières études publiées (HPS (23), IDEAL (30), parues après publication de ces recommandations) tendent à instaurer une politique de baisse encore plus importante du LDL-cholestérol chez les patients à haut risque cardiovasculaire.

22 21 4. Quel traitement instaurer? Prise en charge nutritionnelle Les études d intervention nutritionnelle posent des problèmes méthodologiques importants, mais dans leur grande majorité, celles réalisées en prévention primaire ou secondaire, ont montré l effet bénéfique d une alimentation contrôlée sur l incidence des coronaropathies ischémiques (2). L efficacité de la diététique peut être évaluée de deux façons : la diminution du LDLcholestérol et le bénéfice cardiovasculaire. L impact d une recommandation diététique isolée sur le risque cardiovasculaire est toujours difficile à établir. Par exemple, les huiles de poissons diminuent le risque cardiovasculaire sans diminution du LDL-cholestérol et les stérols végétaux diminuent le LDL-cholestérol mais n ont pas été évalués en terme de bénéfice cardiovasculaire. La diététique, classiquement parent pauvre du traitement hypolipémiant, doit être reconsidérée comme une thérapeutique à part entière. En effet un traitement diététique bien conduit peut permettre d'éviter l'instauration d'un traitement médicamenteux dans de nombreux cas, notamment pour les patients avec 0 ou 1 facteur de risque cardiovasculaire associé. Compte tenu de la difficulté de l approche hygiéno-diététique, le médecin doit y revenir régulièrement au cours du suivi du patient dyslipidémique. L AFSSAPS retient que «le traitement diététique administré seul réduit les événements cardiovasculaires et doit être proposé en première intention chez les patients à risque cardiovasculaire. L analyse de l ensemble des essais permet d exclure formellement l existence d un bénéfice cardiovasculaire, lorsqu on supplémente les patients en vitamines E, C, béta-carotène et sélénium.» (2). Les modifications du régime alimentaire ont pour but essentiel la diminution de la consommation des graisses d'origine animale (acides gras saturés), et la correction pondérale si nécessaire.

23 22 Elles comprennent 4 catégories de mesures : - une limitation de l apport en acides gras saturés (graisses d origine animale), au profit des acides gras mono ou poly-insaturés - une augmentation de la consommation en acides gras poly-insaturés oméga 3 (poissons) - une augmentation de la consommation de fibres et de micronutriments naturels (fruits, légumes et produits céréaliers) - une limitation du cholestérol alimentaire, voire l utilisation d aliments enrichis en stérols végétaux. A ces recommandations, s ajoute la nécessité de limiter la consommation d alcool, de contrôler le poids et de corriger une sédentarité excessive. Le traitement diététique est proposé à tous les patients qui n ont pas une concentration optimale correspondant à l objectif thérapeutique déterminé en fonction des facteurs de risque présents. Il sera poursuivi le plus longtemps possible, même en cas d instauration d un traitement médicamenteux. Principes généraux concernant le traitement médicamenteux En prévention primaire, l instauration d un traitement hypolipémiant ne s effectue que si l objectif thérapeutique n est pas atteint après trois mois d un régime adapté et bien conduit. En prévention secondaire, le traitement hypolipémiant médicamenteux est institué le plus précocement possible et est d emblée associé au régime diététique et à la correction des autres facteurs de risque associés (sédentarité, tabagisme, surpoids ). Le traitement hypocholestérolémiant est un traitement au long cours qui ne doit pas être interrompu, même si l objectif thérapeutique est atteint, puisque son efficacité est naturellement temporaire.

24 23 Le choix du médicament se fera en privilégiant les médicaments qui ont démontré leur efficacité clinique sur la mortalité cardiovasculaire et en respectant les indications et les contre-indications telles qu elles apparaissent dans le libellé de l autorisation de mise sur le marché. Les principales classes thérapeutiques indiquées dans la prise en charge des différentes dyslipidémies sont les statines, les fibrates, les résines, l inhibiteur de l absorption intestinale du cholestérol et l acide nicotinique. Leur mode d action, indications et contreindications sont développées en annexe 3. Toutes les études concernant les statines ont montré un bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire avec le plus haut niveau de preuve. L effet constant observé est une réduction de la fréquence des infarctus du myocarde, mortels ou non. Quelles que soient les concentrations de LDL-cholestérol, la prescription au long cours d une statine permet de réduire le nombre d IDM. Cette réduction du risque relatif est statistiquement significative, ce qui signifie que le médicament utilisé est réellement efficace. Ces études ont aussi mis en évidence la réduction significative du risque relatif de faire un AVC (CARE, LIPID, 4S, HPS) et la réduction du risque de revascularisation coronaire (4S, CARE, LIPID, HPS, WOSCOP). Les études HPS, 4S ou LIPID montrent même un effet des statines sur la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale, sans présomption d un effet délétère ayant des conséquences sur la longévité des patients. De plus, deux méta-analyses récentes (Baigent (9) et Robinson (32) en 2005) aboutissent à deux points essentiels. D abord la réduction du risque de survenue d une maladie cardiovasculaire est indépendant du taux de cholestérol de départ. En effet le bénéfice clinique d une statine est quasiment exclusivement lié à la diminution du LDL-cholestérol, le bénéfice étant d autant plus grand que cette baisse est importante et prolongée (32). Les statines réduisent le risque à 5 ans de survenue d évènement coronaire grave et d AVC en obtenant une baisse d environ un cinquième de mmol/l du taux de LDL-cholestérol, et ce indépendamment du taux initial de LDL-cholestérol et des caractéristiques cliniques et/ou démographiques des patients traités (9). Enfin, plus le risque cardiovasculaire de base est élevé, plus le traitement est efficace et utile (9).

25 24 Les fibrates, quant à eux, ne doivent pas être utilisés dans les hypercholestérolémies primaires. Dans la majorité des cas, une monothérapie à doses usuelles suffit à traiter les hypercholestérolémies et à atteindre les objectifs thérapeutiques, en association à un régime diététique bien conduit. Si l objectif thérapeutique n est pas atteint aux doses usuelles, il convient de rappeler les mesures diététiques, puis d augmenter les posologies conformément à l AMM du médicament, de changer de statine ou d associer deux hypolipémiants de deux classes différentes et complémentaires : statine et ézétimibe, statine et résine ou fibrate et résine. Si l association statine-fibrate est classiquement déconseillée en raison de la survenue de cas de rhabdomyolyse (en particulier avec le gemfibrozil), il apparaît cependant possible, à l heure actuelle, d utiliser cette association en cas de dyslipidémie sévère chez un patient à haut risque cardiovasculaire, non normalisée par une monothérapie. Il est alors nécessaire d exercer une surveillance clinique et biologique accrue (CPK et transaminases). En cas d efficacité insuffisante, l association de plusieurs molécules hypocholestérolémiantes de même classe (deux fibrates ou deux statines par exemple) est illogique, voire dangereuse. Surveillance du traitement à son début ou lors de sa modification Il est nécessaire d attendre au moins 1 mois (et jusqu à 3 mois) avant de faire une vérification de la concentration de LDL-cholestérol et de doser les transaminases. Néanmoins, en cas de symptomatologie clinique évocatrice (myalgies, asthénie, ictère) sous traitement par fibrate ou statine, les contrôles de tolérance peuvent être effectués avant ce délai (transaminases hépatiques et CPK d origine musculaire). En fonction des résultats, la posologie pourra être réajustée.

26 25 Surveillance du traitement au long cours Une fois l objectif thérapeutique atteint, un contrôle biologique annuel semble suffisant (bien qu aucune étude ne permette d appuyer cette prise de position). Un contrôle tous les 6 mois peut être une aide à la bonne observance chez certains patients. Il comporte la vérification de la concentration de LDL-cholestérol. Ces recommandations de contrôle annuel s entendent pour tous les patients qu ils soient sous traitement diététique seul ou associé à un traitement médicamenteux. La surveillance des paramètres de tolérance biologique hépatique est particulièrement recommandée la première année d un traitement par statine ou fibrate, la majorité des manifestations d intolérance clinique survenant au cours de celle-ci. La survenue de certains événements (prise de poids, hypertension artérielle, diabète, ménopause...) et de symptômes cliniques faisant évoquer un effet indésirable hépatique ou musculaire, justifient un contrôle biologique hépatique et un dosage des CPK d origine musculaire.

27 26 III) En résumé L AFSSAPS insiste sur 7 points fondamentaux que le médecin généraliste, premier maillon des soins primaires, doit avoir en tête quand il prend en charge un patient dyslipidémique : 1) Tous les adultes doivent bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique mais il n est pas utile de répéter ce bilan avant cinq ans lorsqu il est normal. 2) Cinq niveaux cibles de LDL-cholestérol définissent l intervention thérapeutique. Ces objectifs sont déterminés en fonction de l état vasculaire du patient et du nombre des facteurs de risque cardiovasculaire associé. 3) Le traitement diététique est la base de la prise en charge des nombreux patients ayant un risque cardiovasculaire faible. 4) Quand une thérapeutique médicamenteuse est indiquée, il s agit le plus souvent d une statine, sauf dans les 3 circonstances suivantes : - intolérance aux statines - LDL-cholestérol < 1 g/l avec triglycérides élevés et HDL-cholestérol bas - hypertriglycéridémie sévère isolée (triglycérides > 4 g/l) 5) Le traitement hypolipémiant débute par des posologies faibles. En l absence d évaluation suffisante, l utilisation de fortes doses, voire de combinaisons thérapeutiques, est à discuter au cas par cas. 6) La surveillance de l efficacité et de la tolérance du traitement commence entre 1 et 3 mois après le début du traitement. 7) La prise en charge d une dyslipidémie doit être associée à celle des autres facteurs de risque cardiovasculaire.

28 27 MATERIEL ET METHODE. Pour évaluer la pratique des médecins généralistes dans la prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques, nous avons exploité les résultats de la base de données d EPIMIL, Etude Epidémiologique des Facteurs de Risque et du Syndrome Métabolique en Milieu Militaire (10). EPIMIL est une étude prospective débutée en 2003 pour une durée de 11 ans dont l intérêt est double: - Réaliser une évaluation transversale pendant un an de la fréquence et de l importance des différents facteurs de risque cardiovasculaire - Surveiller la population concernée pendant une durée de 10 ans afin de comparer les résultats observés avec les prévisions fournies par les différentes équations de calcul du risque cardiovasculaire et d évaluer l impact des mesures d éducation mises en œuvre. I) Les sujets participant à l étude Le milieu militaire se prête de manière privilégiée à ce type d enquête en raison du caractère réglementaire des visites systématiques annuelles (VSA). Ces VSA constituent ainsi un moment particulièrement favorable pour effectuer le dépistage des différents facteurs de risque. Les trois formations militaires d Île-de-France qui ont été choisies pour participer à EPIMIL sont représentées par la garde républicaine, la gendarmerie mobile et la gendarmerie d île de France, et ce en raison de la stabilité de leurs personnels. Afin d obtenir des chiffres statistiquement exploitables, le nombre nécessaire des inclusions a été estimé à Le seul critère d exclusion était le sexe féminin. Ces sujets ont été informés par oral et par écrit de l intérêt de l étude et ont donné leur consentement (cf. annexes 4-5).

29 28 II) Schéma de l étude 1. type d étude EPIMIL est une étude prospective en 2 phases : une période d inclusion des patients (étude transversale) Elle a duré 1 an (de février 2003 à février 2004) et a permis d avoir une photographie de la prévalence et de l intensité des différents facteurs de risque en 2004 dans cette population (10). C est à partir de ces premières données que nous avons réalisé notre étude statistique. une étude de suivi Cette partie très importante de l enquête sera à la fois la plus difficile et la plus informative puisqu elle permettra de comparer les évènements survenus à ceux qui étaient attendus de façon théorique. Elle nécessitera de répertorier chaque année pendant 10 ans la survenue des évènements cardiovasculaires et l apparition des différents facteurs de risque : HTA, diabète, dyslipidémie. Pour cela une fiche de suivi a été établie et devra être renseignée par les médecins d unité lors de chaque VSA (cf. annexe 6). En cas de mutation, circonstance peu fréquente dans la population concernée, une lettre d information a été rédigée et sera glissée dans le livret médical donnant les indications pratiques au nouveau médecin (cf. annexe 7). Lors des départs à la retraite, les coordonnées des patients seront relevées par les secrétariats d unités et une enquête annuelle par voie postale et téléphonique si besoin sera réalisée annuellement. Cette procédure devrait permettre que le nombre des perdus de vue soit relativement faible, d autant que les sujets seront parfaitement informés au début de cette étude de suivi.

30 29 Des mesures de correction seront mises en œuvre par les médecins des Unités au cours des visites systématiques concernant la lutte contre le tabagisme, l obésité et les dyslipidémies. L intensification de ces mesures reposera en autre sur l intervention de l équipe d Endocrinologie de l HIA Bégin qui se déplacera dans l unité concernée tous les trois mois afin de compléter l information, en faisant notamment intervenir les diététiciennes. L effet de ces interventions sera évalué en comparant le suivi des sujets concernés à ceux qui n en auront pas bénéficié. Pour des raisons de faisabilité, ce groupe où les interventions seront intensifiées sera représenté par la Garde Républicaine. Les résultats de morbidité et de mortalité seront ainsi comparés à ceux des 2 autres formations militaires. Il sera ainsi possible d évaluer les répercussions de ces mesures sur les facteurs de risque et leurs conséquences. 2. recueil des données Au cours de la visite systématique annuelle de l année 2003 (de février 2003 à Février 2004), les renseignements suivants ont été notés sur une fiche standardisée par les médecins d unité (cf. annexe 8) : Données d interrogatoire : comportant les données biographiques, les antécédents personnels et familiaux, les habitudes toxiques (estimation du tabagisme actif et cumulé ainsi que la consommation d alcool évaluée en grammes par jour selon la consommation déclarée), et la pratique sportive Données d examen : poids, taille, tours de taille et de hanche, pression artérielle mesurée par un tensiomètre automatique à 2 reprises (le résultat donné est la moyenne des deux mesures). ECG interprété par le médecin notant l existence d anomalies ou d une Hypertrophie Ventriculaire Gauche (ou HVG, définie par une déviation de l axe sur la gauche et un indice de Sokolov supérieur à 34 (S en V1 + R en V5 mesurés en mm)). Un prélèvement sanguin et un recueil urinaire ont été réalisés et les tubes adressés dans les 4 heures au laboratoire de biochimie de l HIA Bégin qui a centralisé les dosages. Une sérothèque et une banque d ADN ont été constituées pour la pratique ultérieure de dosages biologiques ou de génotypage.

31 30 Toutes les données cliniques et biologiques ont été centralisées et saisies dans le service d endocrinologie de l HIA Bégin en vue de leur traitement statistique. 3. critères de jugement Chaque sujet de cette étude est évalué selon son taux de LDL-cholestérol et de triglycérides sériques ainsi que selon son risque cardiovasculaire global. 4. analyse statistique des données L analyse statistique a utilisé les programmes Statview et Supernova (Abacus concept 1989). Les variables quantitatives sont exprimées par leur moyenne et leur écart type. Elles ont été comparées par le test de Student. Les variables qualitatives sont exprimées par leur pourcentage par rapport aux effectifs et ont été comparées par le test du Chi-2. Le rôle de certains facteurs a été analysé par régression linéaire multiple. Le seuil de signification retenu est de 0,05.

32 31 RESULTATS. Nous avons d abord exploité les résultats globaux des données de l étude EPIMIL, qui comportent les caractéristiques générales de la population étudiée et le pourcentage global de patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS. Puis nous avons divisé les résultats en 2 groupes: celui des patients qui avaient une dyslipidémie connue avant l étude versus celui des patients au statut lipidique antérieur inconnu. I) Résultats globaux 1. caractéristiques générales de la population étudiée Nombre de patients 2045 Sexe masculin 100% Age moyen des patients en années 37,7 ± 8,7 ans (de 20 à 58 ans) Cf. annexe 11 : répartition des sujets par tranche d âge Nombre de patients âgés de plus de 50 ans 193 (9,4%) Nombre de fumeurs 502 (24,5%) Nombre de patients ayant des antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Nombre de patients présentant un diabète de type 2 Nombre de patients présentant une HTA permanente Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol < 0,40g/L Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol 0,60g/L 343 (16,7%) 42 (2,1%) 356 (17,4%) 197 (9,6%) 618 (30,2%) Tableau 1 : caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans notre population Nous bénéficions d un large échantillonnage avec 2045 patients. On constate qu il s agit d une population exclusivement masculine et plutôt jeune (37,7 ans en moyenne).

33 32 Le principal facteur de risque est le tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans avec une prévalence de 24,5%. Viennent ensuite l HTA permanente (17,4%), les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (16,7%), le taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (9,6%) et l âge supérieur à 50 ans (9,4%). Le diabète de type n est retrouvé que dans 2,1% des cas. Le graphique ci-dessous reprend ces différentes données : Age supérieur à 50 ans Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Antécédent familial de maladie coronaire précoce Diabète de type HTA permanente HDL-cholestérol < 0,40g/l Graphique 1 : Prévalence des facteurs de risque dans la population étudiée. 2. les patients qui ne sont pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS Sur les 2045 patients, 117 (5,7% ; p < 0,001) ne sont pas aux objectifs, c est-à-dire qu ils présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur à ce qu il devrait être en fonction de leur risque cardiovasculaire : Nombre de facteurs de risque Nombre de patients Nombre absolu de patients non aux objectifs % de patients non aux objectifs (54,1%) 3 0,3% (29,5%) 27 4,5% (13,2%) 55 20,4% 3 65 (3,2%) 32 49,2% total ,7% Tableau 2 : nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans la population globale Le tableau 2 représente la répartition des patients en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que la proportion d entre eux qui ne sont pas aux objectifs fixés.

34 33 On s aperçoit que la grande majorité des patients (83,6%) ont 0 ou 1 facteur de risque et se trouvent presque tous aux objectifs (97,3% aux objectifs). Les 16,4% des patients avec 2 ou 3 facteurs de risque cardiovasculaire présentent des résultats beaucoup moins bons puisque seulement 74% d entre eux sont aux objectifs. En particulier les patients avec 3 facteurs de risque représentent certes une minorité (3% de l effectif total) mais seulement 50% d entre eux sont aux objectifs. 3. prévalence des dyslipidémies dans notre population En ajoutant les patients présentant une augmentation du LDL-cholestérol (précédant ou découverte par l étude) et ceux présentant une hypertriglycéridémie, on peut évaluer la prévalence des patients dyslipidémiques à 28,8% (589 patients sur 2045) dans notre étude. En outre 30 patients présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 1,9g/L (soit 1,5% de la population). Chez 85 patients, le taux de LDL-cholestérol est supérieur ou égal à 1,6g/L (4% de la population). 4. dyslipidémies connues et non connues Notre étude nous a permis de former 2 sous-groupes. Le premier correspond aux patients dont la dyslipidémie était connue précédemment à l étude : 219 patients sont concernés (10%). Le statut lipidique de 1826 patients (soit 90% de la population) était en revanche inconnu. Ainsi, 370 patients des 589 dyslipidémiques de notre population globale présentaient une dyslipidémie jusqu alors inconnue, ce qui signifie que 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels. 5. hypertriglycéridémie Chez 384 patients, une hypertriglycéridémie (18,8%) était notée. Parmi eux, 34 présentaient un taux de triglycérides supérieur à 3g/L (1,6%).

35 34 II) Résultats en sous-groupes 1. Résultats chez les patients avec une dyslipidémie connue Leurs caractéristiques générales sont regroupées dans le tableau suivant : Nombre de patients 219 Sexe masculin 100% Age moyen des patients en années 43,9 ± 7,5 Nombre de patients âgés de plus de 50 ans 47 (21,5%) Nombre de fumeurs 62 (28,3%) Nombre de patients ayant des antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Nombre de patients présentant un diabète de type 2 Nombre de patients présentant une HTA permanente Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol < 0,40g/L Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol 0,60g/L 55 (25,1%) 13 (5,9%) 69 (31,5%) 34 (15,5%) 57 (26,1%) Tableau 3 : caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus. L âge moyen de ce groupe est donc plus élevé que l âge moyen de la population totale (43,9 vs 37,7 ans). L HTA devance de peu le tabagisme comme principal facteur de risque cardiovasculaire (respectivement 31,5% et 28,3%). La prévalence du tabagisme dans ce groupe à risque est par ailleurs plus élevée que celle de la population globale (28,3% vs 24,5%). Suivent ensuite les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (25,1%), l âge supérieur à 50 ans (21,5%), le taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (15,5%). Le diabète de type est encore le moins fréquent des facteurs de risque (5,9%). On constate également que de façon globale la prévalence de chaque facteur de risque cardiovasculaire est plus élevée que dans la population totale.

36 35 Le tableau ci-dessous présente le nombre de patients non aux objectifs en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire : Nombre de facteurs de risque cardiovasculaire Nombre de patients Nombre de patients non aux objectifs 0 75 (34,2%) 1 (1,3%) 1 75 (34,2%) 11 (14,7%) 2 48 (21,9%) 14 (29,2%) 3 21 (9,6%) 9 (42,9%) total (15,9%) Tableau 4 : nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus Le tableau 4 représente la répartition des patients en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que la proportion d entre eux qui ne sont pas aux objectifs fixés dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus. On constate que le pourcentage global de patients non aux objectifs est plus élevé que celui retrouvé avec la population totale (15,9% contre 5,7%). Mais là encore, les patients ayant le plus de facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (10%) et atteignent également moins souvent les objectifs fixés (57,2% sont aux objectifs). Parmi ces patients atteints de dyslipidémie, 61% ont bénéficié d un régime diététique seul, 27% d un traitement par statine et 12% d un traitement par fibrate.

37 36 2. résultats chez les patients dont le bilan lipidique était inconnu avant l étude Leurs caractéristiques générales sont regroupées dans le tableau suivant : Nombre de patients 1826 Sexe masculin 100% Age moyen des patients en années 37 ± 8,6 Nombre de patients âgés de plus de 50 ans 146 (8,0%) Nombre de fumeurs 440 (24,1%) Nombre de patients ayant des antécédents familiaux de maladie coronaire précoce Nombre de patients présentant un diabète de type 2 Nombre de patients présentant une HTA permanente Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol < 0,40g/L Nombre de patients présentant un HDL-cholestérol 0,60g/L 288 (15,8%) 29 (1,6%) 287 (15,7%) 163 (8,9%) 561 (30,7%) Tableau 5 : caractéristiques démographiques et prévalence des différents facteurs de risque dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu. L âge moyen de ce groupe est donc moins élevé que l âge moyen de la population totale (37 vs 37,7 ans). Le tabagisme y apparaît comme le principal facteur de risque cardiovasculaire (24,1%), loin devant les antécédents familiaux de maladie coronaire précoce (15,8%), l HTA permanente (15,7%), le taux de HDL-cholestérol inférieur à 0,40 g/l (8,9%), l âge supérieur à 50 ans (8%) et le diabète de type toujours minoritaire (1,6%).

38 37 Le tableau ci-dessous présente le nombre de patients non aux objectifs en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire : Nombre de facteurs de risque cardiovasculaire Nombre de patients Nombre de patients non aux objectifs (56,5%) 2 (0,2%) (28,9%) 16 (3%) (12,1%) 41 (18,5%) 3 44 (2,5%) 23 (52,3%) total (4,5%) Tableau 6 : nombre de patients non aux objectifs en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu Le tableau 6 représente la répartition des patients en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire ainsi que la proportion d entre eux qui ne sont pas aux objectifs fixés dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu. On constate que le pourcentage global de patients non aux objectifs est plus faible que celui retrouvé avec la population totale (4,5% contre 5,7%). Une fois encore, les patients ayant le plus de facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (2,5%) et aussi les moins souvent aux objectifs fixés (47,7% aux objectifs).

39 38 III) Graphiques récapitulatifs % de patients non aux objectifs nombre de facteurs de risque population globale de l'étude groupe de patients avec dyslipidémie connue groupe de patients avec statut lipidique auparavant inconnu Graphique 2 : Pourcentage de patients non aux objectifs dans les 3 populations données en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire nombre de patients non aux objectifs groupe de patients ayant une dyslipidémie connue groupe de patients avec statut lipidique auparavant inconnu nombre de facteurs de risque Graphique 3: Nombre de patients non aux objectifs dans les deux sous-groupes en fonction de leur nombre de facteurs de risque cardiovasculaire.

40 39 DISCUSSION. I) Quels sont les principaux résultats de cette étude? 1. prévalence des dyslipidémies dans notre étude Nous avons pu estimer la prévalence globale à 28,8% dans cette population jeune, sélectionnée et en principe surveillée. Par comparaison, une étude réalisée en 2001 par l URCAM de Corse sur la consommation des statines (43) estime la prévalence des dyslipidémies dans sa population à 48% environ, soit presque un patient sur deux. Parmi les 589 patients dyslipidémiques d EPIMIL, 370 présentaient une dyslipidémie jusqu alors inconnue, ce qui signifie que 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels ou encore que la sensibilité du dépistage préalable à notre étude ne s élève qu à 37,2%. D autre part dans 90% des cas, nous avons constaté que le statut lipidique des patients était inconnu avant l étude EPIMIL. Or les recommandations de l AFSSAPS précisent que toute adulte doit bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique. Ce taux de 90% semble par conséquent trop élevé, même s il s agit d une population globalement jeune (37,7 ans). Si l on considère uniquement le taux de LDL-cholestérol, dans la population d EPIMIL, 30 patients présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 1,90 g/l (soit 1,5% de la population). 85 patients présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur ou égal à 1,60 g/l (4% de la population). L étude Epernon (12) retrouve quant à elle un taux de LDL-cholestérol supérieur à 1,90 g/l chez 8,7 % de la population et supérieur à 1,60 chez 29,6 %. L URCAM Ile-de-France (44) retrouve un taux de LDL-cholestérol supérieur à 1,90 g/l chez 11,76% de sa population et supérieur à 1,60 g/l chez 23,53%.

41 40 L étude Monica France (31) retrouve un taux de LDL-cholestérol supérieur à 1,6 g/l chez 43% des hommes âgés de 35 à 64 ans. Ces données montrent que nos patients présentent globalement moins de dyslipidémies et notamment des taux de LDL-cholestérol meilleurs que ceux retrouvés dans la population générale. Ceci est certainement dû au fait qu il s agit d une population plus jeune et déjà sélectionnée avant d intégrer l Armée. 2. patients ne répondant pas aux objectifs fixés par l AFSSAPS Sur les 2045 patients de notre étude, 117 ne sont pas aux objectifs, c est-à-dire qu ils présentent un taux de LDL-cholestérol supérieur à ce qu il devrait être en fonction de leur risque cardiovasculaire, soit environ 5,7% des patients. Les données de l étude URCAM Ile-de-France (44) montrent que la valeur cible du LDL-cholestérol est atteinte dans 87,1 % en 2003 (contre 69,1% en 2000) en prévention primaire. Parmi les patients non aux objectifs, 35 (30%) font partie du groupe des patients dyslipidémiques connus et 82 (70%) du groupe des patients au statut lipidique antérieur inconnu, cette répartition semblant logique : la majorité des patients ne sont pas aux objectifs puisqu on ignorait qu ils présentaient un excès de LDL-cholestérol et qu ils n étaient pas traités en conséquence. Analyse dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus Sur les 219 patients ayant une dyslipidémie connue, 84,1% sont aux objectifs et les 15,9% restants ne sont donc pas aux objectifs. A titre de comparaison, l étude de l URCAM de Corse (43) a montré que parmi les patients dont le niveau de risque était connu, la valeur cible du LDL (conforme aux recommandations de l'afssaps 2000) n'était pas atteinte pour 35% d'entre eux. Comment pouvons-nous cependant interpréter les 15,9% de patients dyslipidémiques connus et donc a priori traités qui ne sont pourtant pas aux objectifs?

42 41 Tout d abord, il est possible de constater que ce taux est plus élevé que celui de l ensemble de la population (15,9% contre 5,7%), ce qui semble logique. L étude de l URCAM Ile-de-France en 2003 (44) retrouve 17,4% patients dyslipidémiques connus non aux objectifs fixés en Dans l étude d Epernon (12), 7 % de la population recrutée était traitée par hypolipidémiant : 21 % d entre eux gardaient un cholestérol supérieur à 2,50 g/l et 9 % un cholestérol supérieur à 3 g/l. Par ailleurs un audit réalisé par le GLAM (Groupe Lorrain d Audit Médical) (21) en 2003 concluait que 25% des patients étaient insuffisamment traités. Par ailleurs, on constate que les patients ayant plus de 3 facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (10%) et aussi les moins souvent aux objectifs fixés (57,2% aux objectifs). Ce résultat est similaire à ceux de l étude URCAM Ile-de-France (44) : 63,3% de patients à 3 facteurs de risque sont aux objectifs contre 96,4% de patients sans facteur de risque aux objectifs. Différentes explications peuvent être avancées: - la possible non observance des traitements et/ou du régime diététique - un traitement mal conduit : instauration d une prise en charge diététique qui ne correspond pas aux recommandations de l AFSSAPS ou qui n est pas suivie d un traitement médicamenteux en cas d échec à 3 mois, mauvaise adaptation des posologies, monothérapie poursuivie au lieu d associations etc.. Par exemple, l enquête de l Assurance Maladie menée en 2002 (35) montre que chez «53% des patient ayant suivi un régime avant la prescription d hypolipémiant, ce régime n était pas conforme aux recommandations de l Afssaps». - un suivi annuel non réalisé par le médecin et/ou le patient. Dans l étude de l URCAM- Corse (43), il apparaît en effet que «le suivi annuel par LDL- cholestérol est réalisé dans 62% des cas seulement»

43 42 - il existe un suivi mais il n est pas conforme aux recommandations de l AFSSAPS. Toujours d après l URCAM-Corse : «pour 37% des patients le traitement a été suivi uniquement par un dosage de cholestérol total» et donc pas de dosage du LDLcholestérol. Analyse dans le sous-groupe des patients au statut lipidique auparavant inconnu Le pourcentage global de patients non aux objectifs est plus faible que celui retrouvé avec la population totale (4,5% contre 5,7%). Une fois encore, les patients ayant plus de 3 facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (2,5%) et aussi les moins fréquemment aux objectifs fixés (47,7% aux objectifs). Les patients sans facteur de risque cardiovasculaire ne sont que 0,2% à ne pas atteindre l objectif fixé. 3. plus le risque cardiovasculaire important, moins les objectifs sont atteints Comme nous venons de le constater, la conclusion la plus importante qui ressort de notre étude est que plus le risque cardiovasculaire du patient est important, moins celui-ci parvient à atteindre les objectifs fixés par l AFSSAPS qui sont plus ambitieux. Cette constatation s applique aussi bien si l on considère l ensemble de la population ou les 2 sous-groupes (dyslipidémie connue ou non connue). Dans la population totale, 65 patients présentent 3 facteurs de risque cardiovasculaire, soit 3,2% de la population. 49,2% d entre eux ne sont pas aux objectifs fixés alors que le taux global de sujets non aux objectifs dans la population s élève seulement à 5,7%. De plus, la grande majorité des patients (83,6%) de l étude n ayant aucun ou 1 facteur de risque se trouvent eux presque tous aux objectifs (97,3% aux objectifs). Ce constat vaut en particulier pour les patients sans facteur de risque cardiovasculaire (et qui sont 1107, soit plus de la moitié de l effectif total) et dont 99,97% sont aux objectifs.

44 43 De même dans le groupe des patients présentant une dyslipidémie connue, les sujets ayant le plus de facteurs de risque cardiovasculaire sont d une part les moins nombreux (10%) et d autre part les moins aux objectifs fixés (seulement 57,2% d entre eux atteignent les objectifs contre 84,1% de patients aux objectifs en moyenne dans l ensemble de ce groupe). Là encore, la majorité de l effectif est constituée par des patients à faible risque cardiovasculaire (34,2% sans facteur de risque) qui sont 98,7% à réaliser les objectifs fixés. Enfin dans le groupe au statut lipidique inconnu au préalable, une fois encore, les patients ayant le plus de facteurs de risque cardiovasculaire sont les moins nombreux (2,5%) mais aussi les moins fréquemment aux objectifs fixés (47,7% aux objectifs contre 95,5% aux objectifs dans l ensemble du sous-groupe). Ces patients sans facteur de risque sont quasiment toujours aux objectifs (99,8%). Ainsi quelle que soit la population, les recommandations sont moins bien suivies pour les patients les plus à risque, ce qui semble un point essentiel à améliorer (cf. graphique 1). Quelles explications apporter? ce résultat n est pas dénué de logique. Il est en effet plus difficile d atteindre les objectifs fixés pour les patients présentant le plus grand nombre de facteurs de risque cardiovasculaire puisque ceux-ci sont beaucoup plus ambitieux. En effet, selon les critères de l AFSSAPS, le taux de LDL-cholestérol à atteindre s échelonne de 2,2g/L en l absence de facteurs de risque associés à 1,3g/L en présence de 3 facteurs de risque cardiovasculaire. Si cette explication vaut pour l analyse des résultats en population globale et dans le sous-groupe de dyslipidémiques non connus, elle semble moins valable en ce qui concerne le groupe des patients dyslipidémiques connus. En effet chez ces derniers les résultats devraient être les meilleurs puisque leur statut est connu et qu ils bénéficient a priori d un traitement visant à atteindre ces objectifs. Outre les raisons précédemment évoquées qui peuvent expliquer de façon générale que les objectifs ne sont pas tous atteints, on peut supposer ici qu il existe en plus une méconnaissance des objectifs à atteindre en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire.

45 44 Cependant, les études thérapeutiques publiées après les recommandations de l AFSSAPS de 2005 vont dans le sens d un traitement qui doit être encore plus incisif, d autant plus que le patient présente un risque cardiovasculaire élevé. Ainsi toutes les conclusions des différentes études vont dans le même sens : - l essai IDEAL (30) est un étude de prévention secondaire, randomisé, multicentrique et ouverte conduite dans les pays scandinaves et aux Pays-Bas entre 1999 et Il concerne 8888 hommes et femmes de moins de 80 ans avec un antécédent d infarctus du myocarde. Il conclut que la diminution du taux de LDL-cholestérol doit être plus ambitieuse en prévention secondaire chez les patients coronariens. - l étude PROVE-IT (14) réalisée en prévention secondaire immédiate (post- syndrome coronarien aigu) a montré un bénéfice de l attitude agressive : une baisse supplémentaire du taux de LDL-cholestérol entraîne une diminution plus importante de la morbi-mortalité. - l essai TNT (26) concerne également la prévention secondaire grâce à l atorvastatine chez des patients aux antécédents coronaires et présentant un taux de LDL-cholestérol< 1,3g/L. Il suggère qu il serait utile de baisser encore plus l objectif du taux de LDL-cholestérol à atteindre, au moins chez les coronariens. - la méta-analyse de Baigent (9) (essais de prévention primaire et secondaire) prouve que le traitement par statine procure une baisse relative de la mortalité totale et du risque de décès coronarien proportionnelle à la réduction du taux de LDL-cholestérol obtenue, indépendamment du taux initial de cholestérol, et ce d autant plus que le risque cardiovasculaire individuel et la baisse du LDL-cholestérol sont importantes. Donc l ensemble de ces analyses, même si elles entrent pour la plupart dans le cadre de la prévention secondaire qui n est pas celui de notre étude, confirme l intérêt à mieux traiter les patients avec un plus fort risque cardiovasculaire doivent être mieux traités. 4. hypertriglycéridémie Dans l étude EPIMIL, 384 patients sur les 2045 présentent une triglycéridémie supérieure ou égale à 1,5 g/l (18,8%).

46 45 Parmi eux, 34 ont un taux de triglycérides supérieur à 3g/L, soit 1,6%. Une étude réalisée dans les centres MONICA de Lille, Strasbourg et Toulouse, sur un échantillon représentatif de hommes et femmes âgées de 35 à 64 ans (31), montre une prévalence de l'hypertriglycéridémie à 4 %. L étude Monica France 3 ème édition (35) retrouve quant à elle une prévalence de l hypertriglycéridémie de 24% dans sa population d hommes âgés de 35 à 64 ans. Enfin l étude URCAM Ile-de-France (44) annonce 95,2% de patients avec un taux de triglycérides supérieur à 1g/L et 4,8% avec un taux de triglycérides supérieur à 3,5 g/l. Comme pour les résultats de la LDL-cholestérolémie, la prévalence de l hypertriglycéridémie chez nos patients est moindre que dans la population globale. Ces résultats proviennent des mêmes causes que celles avancées pour l hypercholestérolémie. L élévation du taux de triglycérides ne fait pas cependant pas partie des risques cardiovasculaires à prendre en compte dans les objectifs de l AFSSAPS car le «rôle d une augmentation isolée des triglycérides en tant que facteur de risque cardiovasculaire indépendant reste controversé» (2). Les résultats d une méta-analyse (24) suggèrent que l hypertriglycéridémie est un facteur de risque indépendant : en effet un gradient de risque indépendant de la concentration de cholestérol apparaissait lorsque le niveau des triglycérides dépassait 2,20 g/l (2,58 mmol/l). Néanmoins, il n existe aucune étude d intervention montrant que la baisse des triglycérides entraîne une diminution significative de la morbidité cardiovasculaire. Deux raisons peuvent être invoquées pour expliquer ce fait : la concentration de triglycérides est très variable chez un individu, en fonction du moment de la journée (jeûne ou postprandial) et en fonction de son alimentation. On peut cependant avancer que l augmentation des triglycérides est un marqueur de risque cardiovasculaire car elle est souvent associée à des troubles du métabolisme glucidique, une surcharge pondérale ou une obésité et/ou une concentration basse de HDL-cholestérol (8).

47 46 5. prise en charge thérapeutique des patients dyslipidémiques Dans notre sous-groupe de patients dyslipidémiques connus et donc traités, le mode de prise en charge se répartit comme suit : 61% ont bénéficié d un régime diététique seul, 27% d un traitement par statine et 12% d un traitement par fibrate. prise en charge diététique Hormis les patients traités par les seules mesures diététiques (61% des patients d EPIMIL), il est difficile d évaluer la proportion de sujets qui suivent réellement un régime. En effet, les données recueillies suggèrent que 100% des patients bénéficient d une prise en charge diététique mais il est très improbable que tous suivent réellement un régime adapté. A titre d exemple, une étude sur une population française de salariés (EDF-GDF) (11) a montré que 40 % des sujets traités par hypocholestérolémiant ne suivaient pas de régime. L étude URCAM Corse (43) obtient des résultats similaires avec 42 % de patients qui ne suivent pas ou plus de régime hypolipémiant. A l opposé, l étude URCAM Ile-de-France (44) montre que le traitement diététique préalable au traitement médicamenteux est instauré dans 75% des cas. Le régime hypolipémiant est suivi de façon concomitante au traitement dans 88,4 % des cas en 2003 (contre 60,9 % en 2000). Les recommandations de l AFSSAPS stipulent que ce régime doit toujours être instauré, que l on soit en prévention primaire ou secondaire et même après instauration d un traitement médicamenteux. traitement par statine 27% des patients dyslipidémiques connus sont traités par statine. L enquête de l assurance maladie en 2002 (35) montre que 68% des prescriptions médicamenteuses correspondent à une statine.

48 47 Les seules recommandations qu émet l AFSSAPS (2) sur le choix de la molécule de statine sont qu il «est recommandé de prescrire des traitements ayant démontré leur efficacité sur des évènements cliniques par rapport à ceux n ayant démontré qu une efficacité biologique. Ainsi, hormis la rosuvastatine ( ) dont les essais de morbi-mortalité sont en cours, toutes les statines ont montré un bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire avec le plus haut niveau de preuve : atorvastatine, fluvastatine, pravastatine et simvastatine». traitement par fibrate 12% des patients dyslipidémiques connus sont traités par fibrate. L enquête de l assurance maladie en 2002 (35) montre que 31% des prescriptions médicamenteuses correspondent à des fibrates. L AFSSAPS (2) précise qu il n y a pas lieu d utiliser des fibrates en première intention dans les hypercholestérolémies primaires. En revanche les fibrates sont indiqués dans les hypertriglycéridémies pures après échec d un traitement diététique bien conduit, c est-à-dire si le taux de triglycérides reste supérieur à 4g/l. 6. prise en charge des facteurs de risque modifiables associés à la dyslipidémie Un dernier point qu il semble indispensable de discuter est celui de la prise en charge concomitante des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Dès la première page de ses recommandations, l AFSSAPS (2) précise «la prise en charge d une dyslipidémie doit être associée à celle des autres facteurs de risque cardiovasculaire». Plus loin il est précisé «tabagisme, diabète de type 2, HTA». Dans notre population totale, le graphique 1 et le tableau 1 mettent en évidence une forte prévalence du tabagisme (24,5%, soit un quart de patients fumeurs). Le tabagisme apparaît comme le principal facteur de risque associé à la dyslipidémie. Ce résultat n est pas étonnant puisque le tabagisme est malheureusement très fréquent dans les armées comme dans le reste de la population et constitue un enjeu majeur de prévention.

49 48 Plus inquiétant, dans notre sous-groupe de patients dyslipidémiques connus donc plus à risque cardiovasculaire et théoriquement plus sensibilisés aux facteurs de risque associés, on constate que la prévalence du tabagisme s élève à 28,3% et dépasse donc la prévalence globale. On peut également constater que ce sous-groupe présente dans l ensemble une prévalence plus élevée de tous les autres facteurs de risque. Ceci semble s expliquer par le fait que la moyenne d âge de ce groupe est plus élevée que celui de la population générale. Donc l HTA, le diabète de type 2 mais également les antécédents familiaux sont plus fréquents (par exemple une jeune recrue de 20 ans qui aurait des parents âgés de ans en moyenne aurait peu de risque de présenter des antécédents familiaux de mort coronaire précoce au 1 er degré). Outre l explication de l âge, on peut aussi estimer que généralement ce sont les mêmes patients qui cumulent les facteurs de risque comme dyslipidémie-tabac-surpoids-sédentarité par exemple. Enfin, le déficit de prise en charge des principaux facteurs de risque métabolique pourrait être lié aux effets combinés d un déficit du dépistage dans la population et à des carences dans la prise en charge médicale une fois le risque identifié. En effet, l étude de l assurance-maladie de 2002 (35) montre que dans 31% des cas les patients n ont pas bénéficié d une incitation à l arrêt du tabac. Les données de la littérature à ce sujet sont relativement similaires. A titre d exemple et de comparaison, une étude lituanienne (45) réalisée chez 126 militaires de sexe masculin âgés de 25 à 54 ans retrouve une prévalence du tabagisme estimée à 45,9% (p<0,001) avec un pic à 64,5% chez les ans. La prévalence des principaux facteurs de risque chez les hommes de 35 à 64 ans a été estimée dans le cadre de l enquête MONICA ( ) (35): ans ans ans Tabac 35% 26% 20% HTA permanente 30% 45% 64% Diabète de type 2 3% 6% 15%

50 49 Les prévalences évaluées par l étude URCAM Ile-de-France en 2003 (44) sont les suivantes : Tabac 21% HTA permanente 42,3% Diabète de type 2 18,7% HDL-cholestérol < 0,4 g/l 6% Age 80,3% Antécédents familiaux de maladie coronaire 17,3% précoce A l exception de l âge qui est échantillonnage-dépendant, on retrouve à chaque fois les mêmes proportions de facteurs de risque et en particulier une forte prévalence du tabagisme. Donc même si la prévalence du tabagisme dans EPIMIL rejoint celle des autres études, on peut considérer qu il s agit d un mauvais résultat des efforts de prévention des affections cardiovasculaires. Or, la diminution de la morbidité et de la mortalité coronarienne observée dans le cadre de MONICA a été attribuée pour 16 à 20% à une diminution de la prévalence des principaux facteurs de risque. A ce titre, le tabagisme, l hypertension artérielle, l hypercholestérolémie et le diabète doivent être correctement dépistés dans la population et traités efficacement selon les recommandations de pratique clinique en vigueur. II) Les limites de l étude 1. applicabilité des résultats L étude EPIMIL est réalisée en milieu militaire et nous avons constaté que notre échantillon n est constitué que d hommes, âgés de 20 à 58 ans (37,7 ans en moyenne), en Ilede-France et en prévention primaire.

51 50 Ainsi les résultats de l étude doivent être interprétés avec prudence si l on souhaite les utiliser pour estimer les pratiques des médecins généralistes dans les Armées et en France. Dans les Armées, cet échantillon choisi pour des commodités de suivi (proche de l HIA Bégin et peu de patients mutés) n est pas réellement représentatif des militaires français pour différentes raisons : - Leur moyenne d âge semble plus élevée - L Armée française depuis la féminisation comprend désormais plus de 10% de personnels féminins - L échantillon vit en Ile-de-France or nous avons vu que les résultats inter-régions peuvent parfois différer de façon importante. - L appartenance au corps de la gendarmerie est aussi une particularité à retenir : une même étude prenant en compte des marins ou des personnels en opération extérieure apporterait des résultats probablement différents. Les problèmes d applicabilité avec la population civile sont ceux que nous avions constaté lors de la discussion des résultats : - il s agit d une population plus jeune que celle retrouvée dans la plupart des études en milieu civil (par exemple âge supérieur à 50 ans dans plus de 80% des cas dans l étude URCAM Ile-de-France (44) versus 9,4% dans EPIMIL) et exclusivement masculine. - les militaires sont une population plutôt sportive, surtout dans la tranche d âge considérée. - ils bénéficient d une visite d incorporation avant l engagement qui sélectionne déjà les patients en fonction de leur aptitude physique puis d un suivi annuel obligatoire (visite systématique annuelle ou VSA). La population civile peut quant à elle totalement échapper au système de soins si elle ne souhaite pas de suivi.

52 51 Du même fait, il peut sembler plus aisé pour le médecin de convaincre le patient de suivre une thérapeutique, puisque son aptitude professionnelle peut en dépendre. En conséquence, si l ensemble des résultats que nous avons retrouvé semblent meilleurs que ceux retrouvés dans la littérature en milieu civil, il convient de les pondérer par ces quelques éléments. 2. facteurs intrinsèques aux médecins participants EPIMIL est un projet qui a vu le jour bien en amont du recueil des données à proprement parler. Plusieurs réunions et courriers dont les médecins d unité étaient destinataires ont donc précédé le début de l étude. Ceci peut donc entraîner une surestimation des bons résultats puisque les médecins étaient avertis et pouvaient se former aux recommandations. Les résultats seraient peut-être différents si l on prenait au hasard à un moment donné tous les dossiers d un régiment quelconque. Cependant, ceci n est qu une supposition et il ne faut pas oublier que le recueil des données a été effectué de février 2003 à mars 2004, soit un an avant que l AFSSAPS ne publie ses nouvelles recommandations. Ceci pourrait alors au contraire constituer un argument en faveur des médecins : les résultats seraient probablement meilleurs si l on refaisait l étude transversale d EPIMIL aujourd hui (d où l intérêt du suivi longitudinal sur 10 ans pour voir l évolution des pratiques). 3. facteurs intrinsèques aux patients Trois points nous semblent importants à discuter. D abord, et comme toutes les études depuis les lois de bioéthique de 1994, EPIMIL repose sur le volontariat des patients. Ceci peut provoquer une surestimation des bons résultats puisque les patients volontaires sont souvent désireux de montrer de bons chiffres. Mais la volonté et la réalité sont 2 entités différentes Le suivi de 10 ans permettra probablement lui aussi de contourner ce fait.

53 52 Ensuite reste le problème de l observance des patients. En effet, et comme pour le volontariat, l observance repose sur le bon vouloir du patient. Nous l avons particulièrement constaté en ce qui concerne le suivi du régime diététique, élément pourtant clé de la prise en charge. Cependant l observance reste un paramètre constant et difficile à mesurer. Enfin nous l avons évoqué au paragraphe précédent, dans les Armées, il existe un suivi certes obligatoire mais qui repose lui aussi sur le bon vouloir du patient. Les médecins d unité ne sont pas nécessairement les médecins traitants des patients. Ainsi un militaire peut ne pas signaler à son médecin d unité qu il souffre d HTA ou de diabète de type 2 et qu il est traité. Nous n avons aucun moyen d estimer ce paramètre. Mais le fait existe bien et est régulièrement constaté par exemple avec les jeunes recrues qui cachent un asthme connu pour être engagées, asthme qui se dévoile tôt ou tard. La cause de ce phénomène est que le médecin d unité a aussi un rôle de médecin expert, ce qui signifie qu il peut soigner les patients mais aussi statuer sur leur aptitude à servir, ce qui fausse parfois la relation médecin- malade.

54 53 Les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux sont parmi les premières causes de mortalité dans le monde (2) et leur prévalence devrait croître en raison de l adoption d un mode de vie à l occidentale par des populations jusque là épargnées. Les accidents ischémiques aigus sont dans la majorité des cas la traduction clinique de la maladie athéromateuse, elle-même liée à l excès de LDL-cholestérol circulant (27,47). Les statines représentent une avancée majeure dans la prise en charge du risque cardiovasculaire en diminuant la fréquence de survenue d un infarctus du myocarde, d accidents vasculaires ischémiques et les indications de revascularisation coronaire (23). Leur utilité dépend du risque cardiovasculaire de base : plus il est élevé, plus le traitement est efficace (9). L ensemble de ces nouvelles données apportées par les études épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques récentes a été repris par l AFSSAPS en mai 2005 afin d établir des recommandations concernant la prise en charge thérapeutique des patients souffrant de dyslipidémie (2). Ainsi chaque patient doit bénéficier d une exploration d une anomalie lipidique (EAL) et d une évaluation simple de son risque cardiovasculaire global afin d estimer son taux de LDL-cholestérol sérique optimal et d adapter en conséquence sa prise en charge. Notre étude avait pour objet d évaluer si les recommandations de l AFSSAPS étaient respectées. Pour ce faire, nous avons exploité les données du registre EPIMIL, étude prospective portant sur 2045 patients de sexe masculin, militaires, suivis par des médecins généralistes. Les principales conclusions de notre étude sont les suivantes. D abord il apparaît que les patients sont insuffisamment dépistés puisque 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels avant l étude. De plus le statut lipidique des patients était inconnu dans 90% des cas. Les sujets inclus dans l étude bénéficiant d un suivi annuel réglementaire, il semble que ce chiffre pourrait par conséquent être amélioré afin d atteindre un objectif de 100% de patients dépistés par une EAL.

55 54 D autre part, nous avons estimé à 5,7% le taux de patients dans notre population globale présentant une concentration sérique de LDL-cholestérol supérieure à celle fixée par l AFSSAPS. Si l on considère le sous-groupe de patients dyslipidémiques connus, ce taux s élève à 15,9% alors que dans le sous-groupe de patients au statut lipidique auparavant inconnu il n est évalué qu à 4,5%. Si ces résultats semblent logiques, ils démontrent qu un effort important reste à faire afin d améliorer la prise en charge les patients dépistés. En outre, concernant la prise en charge thérapeutique, il a été difficile d évaluer le suivi de la prise en charge diététique (a priori 100% des patients en ont cependant bénéficié). La classe médicamenteuse la plus utilisée s avère être celle des statines sans qu il ait été possible de déterminer quelles molécules. Ceci correspond donc aux recommandations. Puis, nous avons constaté que la prise en charge des facteurs de risque associés à la dyslipidémie s avère insuffisante, notamment concernant le tabagisme avec presque 25% de fumeurs dans la population globale et jusqu à 28,3% dans le sous-groupe des patients dyslipidémiques connus. Il s agit d un point essentiel sur lequel la prévention doit être poursuivie et intensifiée, avec les difficultés que l on connaît. Enfin, la conclusion la plus importante de notre étude est que plus le risque cardiovasculaire est élevé, moins les patients atteignent les objectifs fixés. Ceci vaut pour la population globale aussi bien que pour chacun des deux sous-groupes. Ainsi 49,2% des patients de l étude EPIMIL présentant 3 facteurs de risque cardiovasculaire ou plus ne sont pas aux objectifs fixés, soit près d un patient sur deux. Or les dernières études, dont la méta-analyse de Baigent (9), estiment que la baisse du taux de LDL-cholestérol doit être encore plus importante que celle proposée dans les recommandations de C est sur ce dernier point essentiel que les médecins généralistes devraient désormais porter leurs efforts afin que tous les patients, en particulier ceux présentant le risque cardiovasculaire le plus élevé, bénéficient de la meilleure prise en charge possible.

56 55 Annexe 1 Figure 1 : les stades anatomiques de l athérosclérose d après Stary et al. (40). Type 1 Macrophages spumeux isolés Très fréquents dès les 1ères semaines de la vie. Pas d épaississement néo-intimal. Type 2 Strie lipidique Lipides intracellulaires (macrophages et cellules musculaires lisses). Epaississement néo-intimal minime. Aucune obstruction vasculaire. Type 3 Lésion «intermédiaire» Apparition de dépôts lipidiques extra-cellulaires. Type 4 Formation du cœur lipidique Regroupement des lipides intra et extra-cellulaires pour former centre athéromateux. Type 5 Plaque athéroscléreuse Apparition d une fibrose qui isole le centre lipidique de la lumière artérielle. Des manifestations cliniques liées à l obstruction vasculaire peuvent apparaître. Type 6 Plaque compliquée Conséquence des ruptures et/ou érosions de la plaque. Phénomènes thrombotiques pouvant entraîner des manifestations d instabilité (occlusion artérielle aiguë ou subaiguë).

57 56 Annexe 2 Figure 2 : Formation de la plaque athéroscléreuse: vue générale et détail des étapes (CS : cellules spumeuses ; CML : cellules musculaires lisses ; LDL : Low Density Lipoprotein ; LDLox : LDL oxydée ; Lip. : lipides ; PG : protéoglycanne ; TC : tissu conjonctif). (d après : Physiopathologie de l'athérosclérose - Mécanismes et prévention de l'athérothrombose. Dr J. LÉONI, sous la direction du Professeur Edwige DAUBROSSE. Université de Franche-Comté - UFR de Pharmacie - Besançon

58 57 Annexe 3 : la prise en charge médicamenteuse des dyslipidémies (résumé de l argumentaire de l AFSSAPS) I) LES STATINES mode d action En inhibant spécifiquement, et de façon réversible, l activité de l HMG-CoA réductase, les statines diminuent la synthèse du cholestérol, principalement au niveau hépatocytaire, et stimulent la synthèse des récepteurs hépatiques des LDL, entraînant une diminution du LDLcholestérol circulant. Les statines peuvent faire baisser de 20 à 50%, la concentration de cholestérol total, de 25 à 60%, la concentration du LDL-cholestérol et de 15 à 30%, la concentration des triglycérides. Les statines peuvent augmenter de 5 à 12% la concentration de HDL-cholestérol. Cet effet sur le LDL-cholestérol est dose- dépendant. Les statines commercialisées à ce jour, en France, sont l atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la simvastatine. Les indications thérapeutiques des statines sont les hypercholestérolémies isolées ou associées à une hypertriglycéridémie en complément d un régime adapté et assidu. Les statines ne sont pas indiquées dans les hypertriglycéridémies isolées. En dehors de la rosuvastatine, disponible récemment et dont les études de morbi-mortalité sont en cours, toutes les statines ont démontré, lors d essais contrôlés contre placebo en prévention secondaire ou primaire, sur un grand nombre de patients, une réduction significative de la morbi-mortalité coronaire et du risque d accident vasculaire cérébral (24-39).

59 58 Les essais cliniques de traitement par statines De nombreux essais d intervention ont été réalisés en prévention primaire et secondaire afin d évaluer les bénéfices d un traitement hypolipémiant dans la prévention de la maladie cardiovasculaire en terme de morbi-mortalité. Les plus pertinents d entre eux se basent non seulement sur la baisse du taux sérique des LDL-cholestérol mais aussi et surtout sur la baisse de survenue des maladies cardiovasculaires. Le tableau ci-dessous présente les effets des statines sur les infarctus du myocarde dans différentes études (15): LDL (g/l) fréquence des infarctus du myocarde dans les groupes placebo fréquence des infarctus du myocarde dans les groupes traités par statines réduction relative du risque d IDM (%) Nombre de sujets à traiter 4S (38) 1, CARE (36) 1, LIPID (41) 1, HPS (23) 1, WOSCOPS (39) 1, La première colonne montre la concentration moyenne du cholestérol au début des études. Les 2 suivantes indiquent la fréquence des infarctus du myocarde (IDM) dans les groupes placebo (P) et statines (S) en nombre absolu pour 1000 patients suivis pendant un an. Les 2 dernières donnent la réduction relative du risque d IDM et le nombre de sujets à traiter pendant un an pour éviter la survenue d un IDM. Contre-indications Les contre-indications des statines sont une hypersensibilité à l un des constituants du médicament, une myopathie, une affection hépatique évolutive et/ou une élévation prolongée des transaminases, une insuffisance rénale sévère (pravastatine).

60 59 La surveillance hépatique des statines comprend un contrôle périodique des transaminases qui doit être effectué la première année de traitement et à intervalles plus rapprochés en cas d élévation de celles-ci. L arrêt du traitement est justifié devant une augmentation persistante des ASAT et des ALAT, au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale. Le risque musculaire des statines qui a suscité le retrait précipité de la cérivastatine a fait l objet d une mise au point récente de l AFSSAPS (juin 2002) qui précise qu il n existe pas de justification scientifique à pratiquer un dosage initial systématique des CPK dans la population générale. En revanche, il est nécessaire d effectuer un dosage des CPK avant traitement dans les situations à risque suivantes : insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire génétique, antécédents personnels d effet indésirable musculaire avec un fibrate ou une statine, abus d alcool, âge supérieur à 70 ans. Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement doit faire pratiquer un dosage des CPK. A l inverse, la surveillance systématique des CPK n a aucun intérêt actuellement démontré en l absence de signes cliniques. II) LES FIBRATES Mode d action Les fibrates diminuent la synthèse hépatique des lipoprotéines (VLDL) qui assurent le transport des triglycérides dans le plasma et augmentent leur catabolisme et augmentent la lipolyse. Ces molécules permettent d obtenir une baisse du cholestérol total et du LDLcholestérol, de 10 à 30%. Ils augmentent la concentration sanguine de HDL-cholestérol de 10 à 15% et sont particulièrement efficaces sur la baisse de la concentration sanguine des triglycérides, de l ordre de 40 à 50%. L effet bénéfique des fibrates sur la morbi-mortalité coronaire, en prévention secondaire, dépend de la concentration initiale du HDL-cholestérol et de la présence ou non d une hypertriglycéridémie.

61 60 Les résultats de la récente étude FIELD (25), étude randomisée, contrôlée par placebo avec le fénofibrate chez des patients atteints d un diabète de type 2 et d une hyperlipidémie, ne montrent, après une durée médiane de suivi de 5 ans, aucune différence en ce qui concerne le critère d évaluation primaire (combinaison de la mortalité coronarienne et de l infarctus du myocarde non fatal) entre le groupe traité par le fénofibrate et le groupe placebo. Cette étude n apporte donc aucun argument en faveur d un usage plus fréquent des fibrates chez des patients atteints d un diabète de type 2 et d une hyperlipidémie. Il ne parait donc pas logique, dans l'état actuel de nos connaissances, de privilégier le fénofibrate versus une statine dont les bénéfices paraissent largement mieux démontrés dans la prévention du risque cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2. En revanche, les bénéfices du fénofibrate méritent une attention particulière chez les diabétiques sans antécédent cardio-vasculaire dans les situations où la prévention des événements macrovasculaires non mortels et des complications microvasculaires est de première importance. Les fibrates commercialisés à ce jour, en France, sont le fénofibrate, le bézafibrate, le ciprofibrate, le gemfibrozil. Seul ce dernier a montré un bénéfice chez les patients diabétiques à risque cardiovasculaire en prévention primaire ou secondaire (33). Indications et contre-indications Les indications thérapeutiques des fibrates sont les hypercholestérolémies et les hypertriglycéridémies endogènes de l adulte, isolées ou associées, en complément d un régime adapté. Les contre-indications des fibrates sont les insuffisances hépatique et rénale sévères. La tolérance de ces produits est satisfaisante. Une augmentation des transaminases peut être observée, surtout en début de traitement. Cette augmentation enzymatique ne doit entraîner l arrêt du traitement qu en cas de persistance ou de concentration triple de la norme. Cette augmentation des transaminases justifie un contrôle enzymatique périodique dans les douze premiers mois du traitement.

62 61 Une élévation des enzymes musculaires peut être observée et des accidents de rhabdomyolyse ont été rapportés surtout lors d hypothyroïdie, d utilisation de posologies importantes ou d associations de plusieurs hypolipémiants. Une surveillance des CPK peut être justifiée. L association des fibrates entre eux est contre-indiquée. L association fibrate-statine doit être évitée sauf cas très particuliers, du fait du risque majoré d effets indésirables musculaires. III) LES RESINES ECHANGEUSES D IONS Mode d action En diminuant l absorption intestinale des acides biliaires et du cholestérol alimentaire, les résines échangeuses d ions interrompent le cycle entéro-hépatique. Elles entraînent une augmentation de la demande hépatique en cholestérol pour la synthèse des acides biliaires et par conséquent stimulent les récepteurs hépatiques des LDL. La colestyramine diminue la concentration sanguine de cholestérol total ainsi que celui du LDL-cholestérol. Indications et contre-indications L indication thérapeutique de la colestyramine est l hypercholestérolémie essentielle. Elle ne doit pas être prescrite dans les hypertriglycéridémies endogènes et ne doit être prescrite qu avec prudence en cas d élévations combinées du cholestérol et des triglycérides, la colestyramine étant susceptible d aggraver l hypertriglycéridémie. Elle est contre-indiquée en cas d insuffisance hépatique, en particulier en cas d obstruction complète des voies biliaires. Le colsevelam est indiqué en association à une statine comme traitement d appoint au régime alimentaire, afin d obtenir une diminution supplémentaire du LDL-cholestérol, chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire isolée, ou en monothérapie si un traitement par statine est inapproprié ou mal toléré.

63 62 IV) LES INHIBITEURS DE L ABSORPTION INTESTINALE DU CHOLESTEROL Mode d action L ézétimibe est le premier représentant d une nouvelle classe d agents hypolipémiants qui inhibent de façon sélective l absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Il diminue l absorption intestinale du cholestérol biliaire et alimentaire, au niveau des entérocytes. Il n existe actuellement aucune étude de morbimortalité sur cette classe thérapeutique. Administré à la dose de 10 mg/jour, en association à une statine (10 mg/jour), l ézétimibe permet une diminution supplémentaire du cholestérol, l efficacité des deux molécules associées étant comparable à la dose maximale de chacune des statines testées. Par ailleurs, la tolérance de l association est comparable à celle des statines administrées isolément. Des atteintes musculaires (myalgies et rhabdomyolyses) ont été observées sous ézétimibe seul ou associé à une statine. Indications et contre-indications L ézétimibe est indiqué : - dans l hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote ou non familiale) - en association à une statine, comme traitement adjuvant au régime, chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule - en monothérapie, comme traitement adjuvant au régime, chez les patients pour lesquels un traitement par statine n est pas approprié ou mal toléré - dans l hypercholestérolémie familiale homozygote : en association à une statine comme traitement adjuvant au régime.

64 63 V) L ACIDE NICOTINIQUE En cours d introduction en France, l acide nicotinique augmente de façon spécifique la concentration de HDL-cholestérol. C est actuellement le médicament le plus «hyperhdlémiant». Toutefois, comme pour les fibrates, l action de l acide nicotinique est plus marquée en présence d une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l hypohdlémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour. L acide nicotinique est indiqué comme traitement de deuxième intention, soit en association aux statines, soit en monothérapie en cas d intolérance aux statines.

65 64 Annexe 4 : Fiche d information EPIMIL Approche épidémiologique des facteurs de risque cardio-vasculaire en milieu militaire Dans le cadre de votre VSA 2003, nous vous proposons un bilan plus complet sur le plan clinique et biologique. Ce bilan, réalisé en collaboration avec l Hôpital d Instruction des Armées Bégin, est destiné à mieux dépister pour mieux traiter les risques cardiovasculaires. Ceux ci sont en effet responsables en France d un grand nombre d accidents cardiaques et de décès prématurés qu il est aujourd hui possible de prévenir. Les principaux facteurs de risque cardiovasculaires sont représentés par le diabète, l hypertension, l hypercholestérolémie et l exposition au tabac. Toutefois, d autres facteurs interviennent parmi lesquels la surcharge pondérale, l activité physique et certains paramètres qu il est possible de doser dans le sang et les urines. Une grande enquête épidémiologique va être menée durant l année Elle intéressera les gendarmes de l Ile de France et les gardes républicains. Son but est de réaliser un dépistage individuel des risques conduisant à une prise en charge thérapeutique adaptée si cela est nécessaire. Certains sujets développent plus rapidement des complications cardiovasculaires alors que d autres paraissent plus protégés. Aujourd hui, mais surtout demain, la biologie moléculaire permettra de mieux comprendre cette prédisposition individuelle. Cette enquête vous propose donc de bénéficier des avancées prochaines de la recherche en conservant l un des prélèvements sanguins réalisés aujourd hui en vue de la détermination future de marqueurs sanguins et génétiques des complications cardiovasculaires. Ces prélèvements ne pourront être utilisés pour quelque autre étude que ce soit et seront détruits à la clôture de l étude. Un suivi sur une durée de 10 ans permettra d évaluer les effets des mesures prises et des informations qui vous seront fournies pour améliorer votre santé. Toutes les informations personnelles qui vous concernent seront traitées de manière confidentielle. Le fichier informatique utilisé a fait l objet d une déclaration à la CNIL en application des articles 40-1 et suivant la loi «informatique et libertés». Vous pouvez avoir accès aux renseignements qui vous concernent sur demande auprès du chef de Service d Endocrinologie de l HIA Bégin. Vous avez enfin la possibilité de vous retirer de cette enquête à tout moment, sans avoir à vous justifier en nous informant simplement de votre décision. Cette enquête est réalisée dans votre intérêt et nous vous remercions de nous aider à la mener à bien. Médecin chef des services Bernard Bauduceau, Chef de service d Endocrinologie HIA Bégin, 69 avenue de Paris, Saint-Mandé Téléphone : Fax :

66 65 Annexe 5 : Fiche de consentement EPIMIL Approche épidémiologique des facteurs de risque cardio-vasculaire en milieu militaire à conserver dans le dossier médical J ai lu le document relatif à l enquête sur les facteurs de risque cardio-vasculaires en milieu militaire et j accepte d y participer. Je confirme avoir reçu un exemplaire du document d information en rapport avec cette enquête. J accepte que les médecins responsables de cette enquête conservent un échantillon sanguin pendant 10 ans pour la détermination ultérieure de marqueurs génétiques d une éventuelle prédisposition aux maladies cardiovasculaires. Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de leurs responsabilités et je conserve tous mes droits garantis par la loi, en particulier celui de me retirer de l étude à tout moment, sur simple décision de ma part, sans avoir de justification à fournir. NOM Prénom Signature Date Le médecin NOM Prénom Signature Date

67 66 Régiment : Médecin : Annexe 6 Fiche de suivi clinique EPIMIL Date : Année de recueil des données : Nom : Nom jeune fille : Prénom : Date Naissance : Age : Poids : TA : Survenue d un événement au cours de l année : Date de survenue de l événement: Décès : OUI NON Inconnu Cause du Décès : Infarctus ou angor : OUI NON Inconnu AVC : OUI NON Inconnu Artérite : OUI NON Inconnu Cancer : OUI NON Inconnu Autre : Survenue d un facteur de risque au cours de l année : Diabète : OUI NON Inconnu HTA : OUI NON Inconnu Tabagisme actif : OUI NON Inconnu Dyslipidémie : OUI NON Inconnu (traitée ou Cholestérol > 2,5 g/l et/ou Triglycéridémie > 2,5 g/l) Exercice physique (heures/semaine) : Traitement (en clair) Adresser cette fiche à : Chef du Service d Endocrinologie HIA Bégin 69 avenue de Paris Saint-Mandé Téléphone : Fax :

68 67 Annexe 7 HOPITAL D'INSTRUCTION DES ARMEES "BEGIN" 69 avenue de Paris Saint-Mandé Saint Mandé, le 1 er Janvier Endocrinologie Diabétologie Le Médecin Chef des Services B. BAUDUCEAU Professeur agrégé du Val-de-Grâce Téléphone : Chef du Service d'endocrinologie Télécopieur : HIA BEGIN Mon cher confrère, Votre patient qui appartenait à une unité de Gendarmerie d Île de France ou de la garde républicaine au cours de l année 2003, participe à une enquête épidémiologique menée sur 10 ans qui porte sur les facteurs de risque cardiovasculaires et leurs conséquences et qui se nomme EPIMIL. La réussite de cette enquête repose sur la qualité du suivi. C est la raison pour laquelle, nous vous demandons de compléter cette fiche chaque année, au moment de la VSA par exemple et de nous l adresser. Ce travail de longue haleine mobilise les énergies de nombreux médecins d unités, d hospitaliers et de biochimistes. Je vous remercie par avance d apporter votre contribution à cette grande enquête et vous demande de me contacter si vous rencontriez le moindre problème. Je vous assure de mes sentiments les plus cordiaux.

69 68 Annexe 8 Fiche de recueil clinique EPIMIL Régiment : Médecin : Date : Nom : Nom jeune fille : Prénom : Date Naissance : Age : Sexe : M F Origine géographique : Nord Bretagne IDF Centre Est Sud DOM TOM NSP Fume actuellement : OUI NON Nb cigarettes/jour : Nb paquet/année : Alcool (g/j) : Exercice physique (heures/semaine): ANTECEDENTS FAMILIAUX (Parents, frères et sœurs) Diabète : Inconnus Absence DID ou type 1 DNID ou type 2 DNIDtype 1 et type 2 Nb parents hypertendus : Inconnus Aucun Un Deux Père décédé : OUI NON Cause du décès : Cardiaque AVC Cancer Accident Suicide Infectieux Autre : précisez Mère décédée : OUI NON Cause du décès : Cardiaque AVC Cancer Accident Suicide Infectieux Autre : précisez Ant familiaux d infarctus : OUI NON Inconnus ANTECEDENTS PERSONNELS: Hyperlipidémie : OUI NON Ancienneté (ans) : traitement (détaillé): Diabète connu : OUI NON Ancienneté (ans) : traitement (détaillé): HTA connue : OUI NON Ancienneté (ans) : traitement (détaillé): EXAMEN CLINIQUE Poids : Taille : Poids à 20 ans : Tour de taille (cm) : Tour de Hanche (cm): TA : Anomalie ECG : OUI NON Inconnu HVG à ECG : OUI NON Inconnu Commentaires éventuels :

70 69 Annexe 9 : Répartition des sujets de l étude EPIMIL par tranches d âge > 55

71 70 BIBLIOGRAPHIE. 1) Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Prise en charge des dyslipidémies. Texte des recommandations. Paris : AFSSAPS ; Septembre ) Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Argumentaire. Paris : AFSSAPS ; Mars ) Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé. Conférence de consensus sur l'arrêt de la consommation du tabac, 8 et 9 octobre Texte des recommandations. Paris: ANAES ; Octobre ) Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé. Modalités de dépistage et de diagnostic biologique des dyslipidémies en prévention primaire. Texte des recommandations. Paris : ANAES ; Janvier ) Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé. Prise en charge des patients adultes atteints d'hypertension artérielle essentielle. Recommandations cliniques et données économiques. Paris: ANAES ; Avril ) Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. Jama 1987 ; 257: ) Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of followup at 8 years. Eur Heart J 1998 ; 19 Suppl A: A2-11.

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75 74 31) Projet MONICA (Multinational MONItoring of trends and determinants in Cardiovascular disease). L'enquête de population MONICA-France Toulouse : INSERM-UMR 744 ; ) Robinson JG, Smith B, Maheshwari N, Schrott H. Pleiotropic effects of statins : benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Amer Coll Cardiol 2005 ; 46: ) Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of highdensity lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999 ; 341: ) Ruffer MA. On arterial lesions found in Egyptian mummies. J Pathol Bacteriol 1911; 15: ) Saba G, Weill A, Païta M, Ricordeau P, Bourrel R, Nouailher-Lagarde M et al. Pratiques d instauration des traitements médicamenteux hypolipémiants en France en Enquête nationale inter-régimes. Paris: CNAMTS ; décembre ) Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996 ; 335: ) Sans S, Kesteloot H, Kromhout D. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe. Task Force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mortality and Morbidity Statistics in Europe. Eur Heart J 1997 ; 18:

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78 77 RESUME. La prévalence croissante des maladies cardiovasculaires dont l'hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur et les progrès thérapeutiques récents représentés par les statines ont conduit l AFSSAPS à formuler de nouvelles recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients atteints de dyslipidémie. Notre étude avait pour objet d évaluer si ces recommandations étaient respectées. Pour ce faire, nous avons exploité les données du registre EPIMIL, étude prospective portant sur 2045 patients de sexe masculin, militaires, suivis par des médecins généralistes. Il apparaît que les patients sont insuffisamment dépistés puisque 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels avant l étude. Le statut lipidique des patients était inconnu dans 90% des cas. Nous avons estimé à 5,7% le taux de patients dans notre population globale présentant une concentration sérique de LDL-cholestérol supérieure à celle fixée par l AFSSAPS. Dans le sous-groupe de patients dyslipidémiques connus, ce taux s élève à 15,9% contre 4,5% dans le sous-groupe de patients au statut lipidique auparavant inconnu. Nous avons observé que plus le risque cardiovasculaire était élevé, moins les patients atteignent les objectifs fixés, aussi bien dans la population globale que pour chacun des deux sous-groupes. Ainsi 49,2% des patients de l étude EPIMIL présentant 3 facteurs de risque cardiovasculaire ou plus ne sont pas aux objectifs fixés, soit près d un patient sur deux. Notre étude nous a donc permis de constater que les deux points essentiels à améliorer dans le suivi des recommandations de l AFSSAPS sont le dépistage des dyslipidémies ainsi que la prise en charge thérapeutique des patients ayant le plus fort risque cardiovasculaire.

79 78 SUMMARY. The prevalence of cardiovascular diseases related to hypercholesterolemia is increasing, and because their treatments including statins have known recent progresses, new recommendations have been noticed by the French Health Administration (AFSSAPS). The aim of our study was to determine if these recommendations were respected or not. For this, we analysed the EPIMIL database, a prospective study including french male military personals. It results that dyslipidemia is not detected enough. 62,8% of the dyslipidemic patients were not known to be suffering from this disease before our study. Furthermore, the lipidic status was unknown for 90% of all patients. In our population 5,7% of people had a serial LDL-cholesterol higher than the upper- limit fixed by the AFSSAPS. In patients with a known dyslipidemia it increases to 15,9% versus 4,5% when the lipidic state was unknown. The higher the cardiovascular risk was, the fewer the patients under the limits were. It was the same for both the patients with known dyslipidemia and those with unknown dyslipidemia. In EPIMIL, 49,2% of the patients (almost one for two) with three or more factors cardiovascular risk are over the recommended limits. In conclusion, this study shows that there are two points to improve: the detection of the dyslipidemia and the treatment of the patients with a high cardiovascular risk.

80 ANNEE : 2006 NOM ET PRENOM DE L AUTEUR : SCELLOS épouse PROTIN Olivia DIRECTEUR DE THESE : MCS HC BAUDUCEAU TITRE : APPLICATION EN MEDECINE GENERALE DES RECOMMANDATIONS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS DYSLIPIDEMIQUES. EXPLOITATION D UNE SERIE DE 2045 SUJETS (ETUDE EPIMIL). RESUME : Objectifs : La prévalence croissante des maladies cardiovasculaires, dont l'hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur, et les progrès thérapeutiques récents représentés par les statines ont conduit l AFSSAPS à formuler de nouvelles recommandations sur la prise en charge thérapeutique des patients atteints de dyslipidémie. Matériel et méthode : Notre étude avait pour objet d évaluer si ces recommandations étaient respectées. Pour ce faire, nous avons exploité les données du registre EPIMIL, étude prospective portant sur 2045 patients de sexe masculin, militaires, suivis par des médecins généralistes. Résultats : Il apparaît que les patients sont insuffisamment dépistés puisque 62,8% des patients dyslipidémiques n étaient pas connus comme tels avant l étude. Le statut lipidique des patients était inconnu dans 90% des cas. Nous avons estimé à 5,7% le taux de patients dans notre population globale présentant une concentration sérique de LDL-cholestérol supérieure à celle fixée par l AFSSAPS. Dans le sous-groupe de patients dyslipidémiques connus, ce taux s élève à 15,9% contre 4,5% dans le sous-groupe de patients au statut lipidique auparavant inconnu. Nous avons observé que plus le risque cardiovasculaire était élevé, moins les patients atteignent les objectifs fixés, aussi bien dans la population globale que pour chacun des deux sous-groupes. Ainsi 49,2% des patients de l étude EPIMIL présentant 3 facteurs de risque cardiovasculaire ou plus ne sont pas aux objectifs fixés, soit près d un patient sur deux. Conclusions : Notre étude nous a donc permis de constater que les deux points essentiels à améliorer dans le suivi des recommandations de l AFSSAPS sont le dépistage des dyslipidémies ainsi que la prise en charge thérapeutique des patients ayant le plus fort risque cardiovasculaire. MOTS-CLES : - hyperlipidémie - lipides, sang - guides de bonne pratique - sexe masculin ADRESSE DE L UFR : 8 rue du Général SARRAIL CRETEIL CEDEX