La Naissance du Médicament
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- Victor Boulet
- il y a 7 ans
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1 La Naissance du Médicament
2 Historique : Les Approches Empiriques De l'antiquité à la fin du XVIIIe siècle: «Ère de la Thérapeutique Empirique» des remèdes Première ordonnance connue date du III ème millénaire avant JC
3 Les 1ères Avancées Au début du XIXe siècle en Europe, on assiste à une augmentation des connaissances : - en anatomie, - en physiologie, - en chimie, l'émergence au sein de la médecine de la Pharmacologie.
4 La pharmacologie est la science du médicament Identifier des cibles potentielles, Développer des médicaments, Trouver le mécanisme d action, Définir les conditions d utilisation, Évaluer l efficacité (essais cliniques), Évaluer leur sécurité (pharmacovigilance).
5 UN MEDICAMENT? De quoi s agit-il il? Du latin : medicamentum = qui guérit Le médicament : - prévient : vaccins, - guérit : antibiotique, - améliore le pronostic : diabète, asthme, - corrige un facteur de risque : hypertension, - modifie une fonction : contraception, - permet un diagnostic.
6 : les Approches Fonctionnelles Fonctionnelles : démontrer l'effet d'un composé - au niveau de l'organisme - sur une fonction de l'organisme Ex : la respiration, la digestion
7 : Des substances naturelles au règne de la Chimie Dérivés naturels: saule pour l Aspirine*, champignon pour la pénicilline Découvertes ont reposé beaucoup sur le hasard Ex: la pénicilline par A. Fleming en 1928
8 1 ère 20 ème ère moitié du 20 ème siècle Du naturel à la chimie 1943 Découverte de l ADN Informatique à partir de 1970 Les biotechnologies 1970/1980 La biologie moléculaire
9 SYNTHESE D UNE MOLECULE = ligand potentiel Fixation sur une cible = RECEPTEUR
10 Molécule = Ligand Affinité + ACTIVITE INTRINSEQUE = α Récepteur Activité biologique Fragment d Intestin isolé
11 Concept CLE/SERRURE - AGONISTE - ANTAGONISTE
12 Recherche d une activité biologique Criblage virtuel/ Haut débit Tests In-vitro Tests pré-cliniques Tests cliniques
13 UN MEDICAMENT Molécule(s) = PA(s) + EXCIPIENT(S) AMM
14 Démarche de l Industrie Pharmaceutique 1-Trouver/améliorer des médicaments, 2-Trouver des nouvelles cibles thérapeutiques dans des pathologies identifiées, 3-Comprendre les pathologies «complexes» et identifier les cibles.
15 INNOVATION ET AMM Objectifs -> > Combinaison de différentes approches, -> > Utilisation de nouvelles technologies.
16 INNOVATION ET AMM
17 Le pharmacologue utilise différentes approches pour mieux comprendre la pathologie, concevoir les molécules actives les biotechnologies, méthodes informatiques les biotechnologies, la pharmacologie la biologie (tests in vitro, in vivo), la chimie médicinale ou structurale,
18 1- La chimie médicinale ou structurale : Définition : Conception de molécules par modélisation moléculaire. Rapport entre la structure des molécules et leur fonction biologique. - Approche classique, - Approche par Chimie combinatoire, - Approche rationnelle :Rational Drug Design (Virtual screening).
19 1-1: 1: Approche classique Substances naturelles extraits/broyats recherche d activité extraction synthèse ex : pénicilline, taxol, cyclosporine Bases de données
20 1-1: 1: Les Approches classiques Identification d une molécule «tête de série» Optimisation par modification structurale selon une logique rationnelle et/ou combinatoire.
21 1-1: 1: Les Approches classiques Ex 1: Les L pénicillines
22 1-1: 1: Les Approches classiques ou par Criblage Ex 2 : Les sulfamides antibactériens In-vivo
23 1-11 : Les Approches classiques sulfanilamide Naissance des sulfamides hypoglycémiants
24 1-1 : Les Approches classiques : 1 produit dérivé - plus actif moins toxique plus assimilable... De nouvelles têtes de série 100 aines de produits dérivés tests biologiques pour mesurer de l'activité => Relation structure chimique / Activité Bases de données = N molécules X N dérivés x n activités
25 1-22 Approche par Chimie Combinatoire Objectifs : synthétiser automatiquement des molécules plus efficaces, moins nocives et plus faciles à synthétiser soit : - en concevant une nouvelle molécule ex nihilo, - en remplaçant un (plusieurs) groupement(s) chimique(s) sur une structure déjà connue. Les difficultés sont multiples: - identifier rapidement des conformations stables, - prédire l'activité des molécules, - repérer les molécules similaires, etc.
26 1-22 Approche par Chimie Combinatoire Exploration réelle. Exploration virtuelle. Synthèse rapide de 1000er de molécules : chimiothèques Criblage à haut débit
27 1-22 Approche par Chimie Combinatoire Vérification simultanée de 1000er d'activités: - Remonter au composé responsable de l activité, - Fusionner, - Organiser en groupes de molécules similaires : Familles moléculaires et clustering
28 1-33 : Conception Rationnelle (Rational Drug Design) Les approches rationnelles reposent sur une série d'étapes logiques : - La validation de la cible connaissance moléculaire de la maladie. - L'identification de la cible (via la littérature, les banques de données et les études génomique, transcriptomique et protéomique). Objectif : concevoir un ligand sélectif de la cible Affinité + Efficacité.
29 1-33 Rational Drug Design Principes : Évaluations de l'interaction ligand-récepteur Définition des sites d interaction Les différents niveaux d'étude des protéines : Chaîne principale Groupements d'atomes Séquence Paramètres : La surface moléculaire,le potentiel électrostatique, La participation à des liaisons hydrogènes, Le potentiel de lipophilie moléculaire, Les orbitales moléculaires, La forme de la molécule.
30 1-33 Rational Drug Design Méthodes Logiciels de modélisation des complexes en 3D Utilisation de nombreux d algorithmes Conception de chimiothèques tridimensionnelles. Stratégies de criblages virtuels.
31 1-33 : Conception Rationnelle Cible Connue Connue Inconnue Inconnue Ligand Connue Inconnue Connue Inconnue A CHAQUE SITUATION, SES OUTILS
32 1-33 Rational Drug Design : Docking Cible et ligand connus Étude des structures par RX ou RMN Étude des conformations stables Surface moléculaire - Caractérisation du site actif - Positionnement du ligand dans le site actif - Évaluation des interactions entre le ligand et la protéine. Structure RX : exemple de la Thrombine
33 1-33 Approche rationnelle : Rational Drug Design cible connue : récepteur membranaire, cytoplasmique : récepteur membranaire, proteine trouver un ligand
34 1-33 Approche rationnelle : Conception de novo
35 1-33 Approche rationnelle : Conception de novo Interaction ionique Liaison hydrogène Interaction aromatique Interaction hydrophobe
36 1-33 Approche rationnelle : QSAR 3D Cible inconnue/ Ligand connu Ex : maladies «orphelines» Si activité connue de certains composés carte d identité L algorithme de calcul : corréler cette carte d identité à l activité biologique. Construction Modèle par homologie
37 1-33 Rational Drug Design : QSAR 3D Constat: - L activité est souvent due à une petite partie de la molécule active qui peut être commune à plusieurs molécules : pharmacophores
38 1-33 Rational Drug Design : QSAR 3D Objectifs : - Identifier les pharmacophores, - Entreprendre des modifications structurales judicieuses pour : - améliorer l efficacité, - modifier l activité.
39 1-33 Rational Drug Design : QSAR 3D
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41 2 Les Biotechnologies Définition : Les «Biotechnologies» recouvrent l ensemble des techniques qui utilisent les ressources du vivant
42 2 Les Biotechnologies : Montée en Puissance Actuellement : 190 médicaments et vaccins sont disponibles et 400 produits thérapeutiques sont en développement. Enjeu : les entreprises en biotechnologies produiront des médicaments plus Spécifiques et moins toxiques (50% en 2004, 80% en 2010).
43 Une machine à synthétiser des protéines Au bon endroit,, au bon moment, selon l environnement, l age,, le sexe etc.. Gène actif ADN ARN Protéines
44 2 Les Biotechnologies La nouvelle médecine : -la pharmacogénétique (particularité génétiques et réponses aux traitements) -l ingénierie moléculaire : ( protéines recombinantes,hormones. ) - la thérapie génique : (remplacer un gène défaillant) - la thérapie cellulaire : ( les cellules souches, le clonage thérapeutique) - les organes bio-artificiels (foie, reins, oreille interne, rétine) - les nanobiotechnologies (Diagnostic et délivrance de médicaments)
45 2-11 Les Biotechnologies : l ingénierie moléculaire
46 2-11 Les Biotechnologies : l ingénierie moléculaire
47 2-11 Les Biotechnologies: l ingénierie moléculaire Applications : exemples Hormones : insuline, hormone de croissance, Erythropoïétine Facteurs sanguins : facteurs VIII, IX Insuline. Qualité et Sécurité
48 2-22 Les Nanobiotechnologies Applications : les différentes pathologies humaines Variations ou erreurs dans la séquence d ADN impliquées dans de nombreuses maladies
49 2-22 LES NANOBIOTECHNOLOGIES Mise au point de nouveaux matériaux ou d instruments et d appareils à l échelle nanométrique, Applications : - Puces à ADN - Allogreffes (pancréas) - Encapsulation de médicament et libération = pancréas artificiel.
50 2-22 Les Nanobiotechnologies :les Puces à ADN ADN cible ADNc
51 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Sonde ADNc
52 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN sur-exprimés exprimés de la même manière laser sous-exprimés. Évaluer l'expression différentielle d'un gène dans les 2 échantillons biologiques étudiés.
53 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Analyse de l image
54 2-22 Les nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Données obtenues
55 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN
56 2-22 Les Naonobiotechnologies: : les Puces à ADN
57 2-22 Les nanobiotechnologies: : les Puces à ADN
58 2-2 Les Nanobiotechnologies : les Puces à ADN
59 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Puce :Taille 1,3 cm x 1,3 cm. Peut contenir un million de carrés (de cases) contenant chacun des milliers d oligonucléotides identiques. Ensemble du génome Humain, de souris et animaux modèles.
60 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN
61 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Robot Bras Dépôt Plateau
62 2-22 Les Nanobiotechnologies: : les Puces à ADN Spotter : Pointes : 250 (pièce) Scanner : Logiciel : 4000 Entretien du spotter :
63 Conclusion Gènes et protéines correspondantes = cibles potentielles = Approche rationnelle, Meilleur compréhension du mécanisme d action des médicaments = pistes, Identifier rapidement de possibles effets secondaires, Détection de polymorphismes et adaptation au profil de l individu.
64 Conclusion
65 Conclusion La convergence : - De nouvelles sciences : génomique,protéomique protéomique - De nouveaux outils : technique de l information, automatisation, miniaturisation, chimie combinatoire La biologie : «Autrefois» : science de l observation «Aujourd hui» : science basée sur la gestion de bases massives d information avec la nécessité d assimiler les sciences de l ingénieur: bioinformatique,robotique, électronique, optique
66 Conclusion
67 Conclusion 22M. de molécules 2000 médicaments Ingénieur chimiste et Technicien Ingénieur électronicien, robotique Physicien et biophysicien Informaticien, bioinformaticien Médecin - Pharmacien Biochimiste/ Biologiste Médecin - Pharmacien Biochimiste/ Biologiste Technicien biologiste Médecin Pharmacien ARC Para-Médical
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