19/11/15 RAUILHAC Solange L2 CR : Kévin Boué Génétique médicale Dr H.Zattara 22 pages

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1 19/11/15 RAUILHAC Solange L2 CR : Kévin Boué Génétique médicale Dr H.Zattara 22 pages Anomalies génétiques à l'échelle des chromosomes : anomalies chromosomiques de nombre (dont trisomie 21), anomalies chromosomiques de structures, anomalies des chromosomes sexuels Plan A. Introduction I. Définitions II. Description des anomalies chromosomiques B. Les anomalies chromosomiques de nombre I. Historique II. Les anomalies chromosomiques de nombre constitutionnelles III. Méiose et anomalie méiotique IV. Incidence et origines des aneuploïdies C. Les anomalies chromosomiques de structure I. Les anomalies chromosomiques de structures équilibrées D. Conclusion 1/22

2 A. Introduction I. Définitions On appelle une anomalie chromosomique tout remaniement du nombre ou de la structure des chromosomes. Parmi les différentes anomalies chromosomiques, on peut distinguer les remaniements équilibrés et déséquilibrés : Les remaniements équilibrés, qui sont sans gain ni perte de matériel génétique. Dans ce cas, elles sont sans conséquence pour le sujet porteur. Les remaniements déséquilibrés, qui se traduisent par des manifestations cliniques d'autant plus graves que la perte ou le gain de matériel génétique est important. II. Descriptions des anomalies chromosomiques On distingue les anomalies chromosomiques constitutionnelles ou acquises : Les anomalies constitutionnelles correspondent aux anomalies chromosomique survenues avant la fécondation ou lors des premières divisions du zygote. Les anomalies acquises correspondent aux anomalies chromosomiques apparues au cours de la vie et ne touchant qu'un seul organe. Ces anomalies sont le plus souvent en rapport avec le cancer. Il est également important de distinguer les anomalies de nombre et les anomalies de structure : les anomalies chromosomiques de nombre entraîneront un caryotype toujours déséquilibré contrairement aux anomalies de structure dont le caryotype pourra être équilibré ou déséquilibré. On peut qualifier ces anomalies d'homogène ou en mosaïque : Elles sont homogènes quand toutes les cellules de l'organisme présentent la même anomalie chromosomique. Tandis que les anomalies en mosaïque reflètent l'existence d'au moins deux populations cellulaires à caryotype différent issus d'un même zygote (à la différence de la chimère qui correspond à la fusion de deux zygotes). 2/22

3 B. Les anomalies chromosomiques de nombre Si l'accident a lieu au niveau d'un ovocyte toutes les cellules vont présenter l'anomalie, cette anomalie sera homogène. Si l'accident a lieu après la formation de l œuf et quelques divisions il y aura 2 populations de cellules et une seule partie des cellules sera touchée. L'anomalie est en mosaïque. Si l'accident a lieu dans un tissu différencié, ce tissu présentera l'anomalie mais pas les autres tissus. C'est une anomalie acquise, qui n'existe que dans une population et non transmissible à la descendance sauf si elle est présente sur des cellules germinales. Ainsi on voit que les anomalies chromosomiques de nombre varient en fonction du moment auquel est apparu l'accident causant une anomalie. I. Historique 1956 : Tijo et Levan énoncent la formule chromosomique humaine à 46 chromosomes (génome humain diploïde à 2n chromosomes) : Lejeune, Gauthier et Turpin identifient la première anomalie chromosomique (trisomie du groupe G) : Apparition des techniques de marquage. 3/22

4 II. Anomalies chromosomiques de nombre constitutionnelles La plupart des anomalies chromosomiques constitutionnelles ont pour conséquences des anomalies de dosage génétique, à la différence des maladies par mutation génique qui correspondent à des anomalies qualitatives du message héréditaire. Les polyploïdies correspondent à un nombre anormal de lot haploïde, c'est a dire que le génome total est supérieur à 2n chromosomes : 3n, 4n... Il peut s'agir : D'une triploïdie (3x23) donc 69 chromosomes. Les triploïdies correspondent à 20% de fausses couches spontanées et le mécanisme peut passer par la digynie (2 ovules) ou la diandrie (2 spermatozoïdes). Certaines triploïdies en mosaïque peuvent arriver à terme mais avec des malformations multiples de la face, des extrémités... Ce phénomène reste exceptionnel car normalement les triploïdies sont létales (fausse couche). D'une tétraploïdie (4x23) donc 92 chromosomes. Les tétraploïdies sont responsable de 6% des fausses couches spontanées, elles sont donc plus rares que les triploïdies. Triploïdie (3x23) 69 chromosomes Les aneuploidies touchent une seule paire de chromosomes. On obtient un résultat de la former (2n+1) ou (2n-1) chromosomes. Il peut s'agir : D'une monosomie (2n-1). Exemple : 45, X. D'une trisomie (2n+1). Qui peut toucher : - Les autosomes : 213, 133, 183, Les gonosomes : 47, XXY ; 47 XXX. Au niveau des pertes chromosomiques, la seule monosomie viable à terme est la monosomie du chromosome X. Toutes les autres monosomies sont létales. En ce qui concerne les trisomies autosomiques on ne peut voir chez les individus nés uniquement des trisomies 21, 13, 18 et la trisomie 8 ne peut se voir qu'en mosaïque. Toutes les autres trisomies autosomiques sont létales. En ce qui concerne les gonosomes on peut voir des 47 XXY, 47 XXX, 47 XYY : toutes les combinaisons sont possibles. Dans les caryotypes au delà de 47 chromosomes on ne retrouve quasiment que des anomalies portant sur les chromosomes sexuels. Par ailleurs, dans les aneuploidies des chromosomes sexuels, plus le nombres de chromosomes X est important, plus le retard mental sera marqué. 4/22

5 a. La trisomie 21 Age maternel (années) Fréquence (pour 1000 naissances vivantes) , , , > La fréquence de la trisomie 21 dépend de l'âge maternel : elle augmente avec l'augmentation de l'âge maternel. Les signes évocateurs Avant la naissance, il existe des signes échographiques qui font rechercher une anomalie chromosomique par étude du caryotype fœtal. Il s'agit de : Retard de croissance intra utérine Fémurs courts Hygroma kystique du cou (petites poches de liquide) Sténose duodénale Canal atrio-ventriculaire Néanmoins ces signes sont inconstants, il est possible qu'il n'y en ai pas. A la naissance, ce qui caractérise cette anomalie chromosomique est une hypotonie axiale et périphérique. Les signes cliniques Anomalies cranio-faciales : Faciès lunaire Microcéphalie Obliquité des paupières (yeux très étirés), yeux larmoyants Epicanthus (repli de la paupière supérieure sur la paupière inférieur) Nuque plate Langue épaisse Retard mental, troubles du comportement. Hypotonie musculaire, abdomen distendu (donnant des hernies). Anomalies au niveau des organes : Anomalies cardiaque : canal atrio-ventriculaire Anomalies digestives : sténose duodénale Sensibilité très importante vis à vis des infections et des hémopathies (en l occurrence le risque de leucémie aiguë est multiplié par 20). 5/22

6 Un pli palmaire transverse unique. Les enfants atteints sont affectueux, très sensibles à la musique et bien intégrés dans les familles. L'origine de la trisomie 21 La trisomie 21 provient d'une non disjonction méiotique, principalement au niveau de l'ovocyte en première division de méiose. Mère Père Méiose I 60,00% 12,00% Méiose II 16,00% 12,00% L'âge maternel fait augmenter le risque de non disjonction. La répartition en fonction de l'âge maternel suit une répartition bimodale : il existe un risque accru chez les jeunes femmes avant 18 ans et chez les femmes de plus de 38 ans. Par ailleurs le risque de récurrence pour des parents ayant eu un enfant trisomique 21 est de 1% quelque que soit leur âge. Les formes cytogénétiques de la trisomie 21 La trisomie 21 peut se retrouver sous 3 formes cytogénétiques : La trisomie libre et régulière : les 3 chromosomes concernés sont indépendants. C'est la forme la plus fréquente avec 92,5% des cas. 47 chromosomes dont 3 chromosomes 21 La translocation Robertsonienne déséquilibrée : elle s'effectue entre chromosomes acrocentriques qui se collent l'un à l'autre. Cette forme représente 4,8% des cas. Par exemple non disjonction t(14;21) : on voit 2 chromosomes 21 et un autre qui est collé au chromosome 14. La trisomie en mosaïque : elle représente 2,7% des cas. Les signes cliniques peuvent être atténués. 6/22

7 b. La trisomie 13 La trisomie 13 est une anomalie chromosomique de nombre constitutionnelle, dont la fréquence va de 1/5000 à 1/ La fréquence augmente avec l'âge maternel. Les signes cliniques Le poids normal est diminué. Il y a la présence importante d'une dysmorphie cranio-faciale : Microcéphalie Microphtalmie Aplasie médio faciale +++ Bec de lièvre + fissure palatine Au niveau des membres : Hexadactylie (81% des cas) Malformation des pieds : pieds en piolet Anomalies viscérales : Anomalies cérébrales : encéphalopathies Anomalies cardiaques importantes : communication inter ventriculaire Anomalies rénales Anomalies digestives Une durée de vie courte : inférieure à 3 mois. La trisomie 13 est aussi un facteur d'avortement spontanée précoce mais certains arrivent à terme, c'est en fonction des anomalies des organes vitaux. Les formes cytogénétiques Il existe 3 formes cytogénétiques pour la trisomie 13 : La trisomie 13 libre, qui est la forme la plus répandue. La translocation : translocation parentale (13;14). La trisomie partielle (anomalie de structure). 7/22

8 c. La trisomie 18 La trisomie 18 est une anomalie chromosomique de nombre constitutionnelle, dont la fréquence est d'environ 1/8000 naissances, cette dernière augmentant avec l'âge maternel. Le sexe ratio est de 4 femmes pour 1 homme. Les signes cliniques Hypotrophie, malgré la post maturité. Dystrophie cranio faciale : Oreilles faunesques (en pointe) Micrognathie (hypoplasie de la mâchoire inférieure) dans 88% des cas Saillie occipitale Tronc : Cou court Thorax court Bassin étroit Membres : Chevauchement des doigts Flexion irréductible des extrémités Pieds en piolet Anomalies viscérales : Anomalies cardiaques retrouvées dans 95% des cas : communication inter ventriculaire Anomalies digestives : omphalocèle Encéphalopathie. Durée de vie inférieure à 1 an. Les formes cytogénétiques Trisomie 18 libre dans 80% des cas. Trisomie en mosaïque dans 10% des cas. Hérités par translocation parentale. 8/22

9 d. Le syndrome de Klinefelter En 1942, Klinefelter décrit un syndrome associant : Gynécomastie Atrophie testiculaire Azoospermie La fréquence de ce syndrome est de 1 à 2 pour 1000 naissances masculines. À la naissance et dans l'enfance, il n'y a pas d'élément évocateur. Ce syndrome est reconnu à l'adolescence ou à l'age adulte (notamment lors des bilans de stérilité). L'hypogonadisme est constant. On retrouve : Une sclérohyalinose des tubes séminifères La lignée germinale est arrêtée au stade spermatocyte Une azoospermie quasi-constante Une chute de testostérone plasmatique et augmentation de la FSH et LH A propos de la cytogénétique le caryotype est à 80% homogène et 47, XXY. Il y a donc la présence d'un corpuscule de Barr. e. Le syndrome de Turner Le syndrome de Turner a une fréquence de 1 naissance sur 2000 filles, 0,4 %0 de naissances filles. Signes cliniques Petite taille : généralement inférieure à 1m50 Aménorrhée Agénésie ovarienne Pterygium Coli, qui se traduit par une palmure du cou et par des cheveux bas implantés Thorax en bouclier Absence de caractères sexuels secondaires Aspects histologiques Histologiquement les gonades sont des bandelettes fibreuses. Le quotient intellectuel est presque normal. La chromatine sexuelle est absente. Le caryotype est 45, X et il peut être en mosaïque. En fonction du degré de mosaïque il va exister des variation entre le syndrome de Turner typique et le syndrome en mosaïque. Plus le nombre de cellules touchées par l'anomalie est grande, plus le phénotype va pencher vers le syndrome de Turner. Très souvent les enfants naissant avec ce syndrome ont un œdème du dos de la main et du pied. 9/22

10 Les aneuploidies correspondent aux anomalies chromosomiques les plus fréquentes. Il s'agit également de la cause la plus fréquente de retard mental chez l'homme. Elles correspondent à 5% des grossesses reconnues cliniquement. On notera également que 10 à 20% des œufs fécondés ont un nombre anormal de chromosomes. La divergence entre ces deux données montre la forte sélection in utéro. Les aneuploidies sont la conséquence d'une non disjonction méiotique. III. Méiose et anomalie méiotique La méiose est le processus de division cellulaire qui permet d'aboutir à la formation de gamètes haploïdes (1n, 1c). Elle comporte une phase de réplication de l'adn suivie de deux divisions cellulaires : La première division méiotique ou méiose réductionnelle, qui correspond à la ségrégation des deux chromosomes homologues sans clivage des centromères. Elle comporte 4 stades : prophase (elles même subdivisée en 4 phase : leptotène, zygotène, pachytène, diplotène), métaphase, anaphase, télophase. La deuxième division méiotique ou méiose équationnelle, qui correspond à la ségrégation des chromatides sœurs avec le clivage des centromères. Les quatre stades sont la prophase, métaphase, anaphase et télophase. Chez l'humain on différencie l'homme de la femme puisque : Chez l'homme durant le développement fœtal il y a production des gamètes, prolifération et l'entrée en méiose ne se fera qu'au moment de la puberté. Chez la femme la méiose commence dès la vie intra utérine puis s arrête et elle ne reprendra qu'au moment de l'ovulation à la puberté. L arrêt se fait en méiose I au stade diplotène de prophase I. Elle reprendra qu'au moment de l'ovocyte II. 10/22

11 a. Les particularités de la méiose chez la femme A la première division : tout dépend du succès de la ségrégation des chromosomes homologues. Il y a une maintenance physique entre les chromosomes homologues jusqu'à l'anaphase I, c'est le rôle des sites de recombinaisons ou des chiasmas. Il y aura donc des contraintes physiques au niveau des centromères des chromatides sœurs. A la deuxième division les conditions sont similaires à une division méiotique. Il y a ségrégation des chromatides sœurs. La cohésion doit être maintenu le long du chromosome jusqu'à l'anaphase I et maintenue entre les centromères des chromatides sœurs jusqu'à l'anaphase II. b. La non disjonction méiotique Théorie classique La vraie non disjonction de méiose I ou II Dans ce cas les chromosomes homologues migrent ensemble au même pôle à l'anaphase I par défaut du processus de recombinaison. La non disjonction achiasmatique Dans ce cas la ségrégation est indépendante des deux chromosomes homologues, liée à l'absence de chiasma. Nouvelles données La division prématurée des chromatides sœurs en méiose I. Il s'agit d'une séparation prématurée des chromatides sœurs qui conduit une chromatide à migrer avec un chromosome homologue. 11/22

12 IV. Incidence et origines des aneuploïdies a. Incidence des aneuploidies On considère que 5% des conceptions chez l'homme sont aneuploïdes. Néanmoins il semblerait que cette estimation ait été sous estimée. En effet les nouvelles données obtenues à partir des centres de procréation médicalement assisté et des diagnostic préimplantatoire donnent un chiffre de 20% d'aneuploïdies. On peut calculer cette incidence en réalisant des études sur les gamètes humains avec des techniques de cytogénétique. Dans le sperme, la fréquence des gamètes aneuploïdes est de 2% (nullisomique ou disomique). En ce qui concerne les ovocyte la fréquence est très élevée : sur 1000 ovocytes obtenus de FIV on a 20 à 25% d'aneuploïdies. Des analyses spectral karyotyping sur le génome entier donnent un taux plus élevé : étude de Volarik et al (14) sur 90 ovocytes analysées en méiose I et ségrégation pour les chromosomes 16, 18, 21 et X, on obtient 10 anomalies. La ségrégation chromosomique dans l espèce humaine est donc à l'origine d'un grands nombres d'erreurs. b. Origine des aneuploidies Trisomie 21 La trisomie 21 est principalement d'origine maternelle. La proportion d'erreurs entre la première et la deuxième division méiotique est : 80% en division I (hétérodisomie du 21) et 20% en division II (isodisomie du 21). Monosomie X 70 à 80% des 45, X ont un seul chromosome d'origine maternelle. La perte du chromosome X ou Y a eu lieu soit pendant la spermatogenèse soit au moment de la fécondation. L'âge maternel n'a pas d'influence sur la fréquence de la monosomie X. 12/22

13 On voit dans ce tableau qu'il y a une variation importante en fonction du chromosome en ce qui concerne l'origine parentale et le stade de l'erreur méiotique. Les erreurs sont d'origine paternelles dans 50% des 47, XXY ou trisomie 2 ; et dans 5 à 10% des cas pour les autres paires chromosomiques. Il existe une variabilité du stade de l'erreur : méiose I ou II. Par exemple la trisomie 18 est principalement due à une anomalie de méiose II. De façon générale on observe une prédominance des erreurs maternelles en méiose I. c. Effet de l'age maternel et trisomie 1876 : Fraser remarque que les enfants nés avec un syndrome de Down étaient souvent les derniers nés de familles nombreuses : Penrose réalise une étude épidémiologique qui démontre l'augmentation du risque de trisomie avec l'augmentation de l'âge maternelle. 13/22

14 On voit très clairement qu'il existe un lien important entre l'âge de la mère et la trisomie. La première hypothèse est que, plus la femme plus âgée, plus les ovocytes restent longtemps bloqués en prophase I et plus le risque d'accumulation d'accidents susceptibles de léser le fuseau (favorisant ainsi une nondisjonction) est important. Cette hypothèse implique que l'origine du chromosome 21 est maternelle. La deuxième hypothèse est que l'âge maternel avancé n'augmente pas la fréquence des non disjonctions mais c'est la survie des fœtus trisomiques qui est facilitée par une altération du mécanisme de sélection in utéro. Cette hypothèse implique que l'origine du chromosomes 21 est aussi bien maternelle que paternelle. Modèle de LAMB Deux facteurs influent sur la survenue de la trisomie : Le premier est le bivalent «fragile» (à la période fœtale). Ce facteur est âge-indépendant. Le deuxième est une anomalie de la métaphase I, dépendant de l'âge maternel, qui rend les femmes âgées moins efficaces pour la ségrégation des bivalents. Il peut également exister des anomalies de formation du fuseau et du contrôle de l'anaphase. Les trisomie 21 et 16 rendent bien compte de ceci mais pas la trisomie 15. C. Les anomalies chromosomiques de structure Les anomalies chromosomiques de structures constitutionnelles sont soit des remaniements méiotiques survenant de novo, soit des remaniements hérités transmis à l'état équilibré ou déséquilibré. La fréquence de ces anomalies chromosomiques de structure constitutionnelles est de 3%0. Cette fréquence se repartit de la façon suivante : 2%0 pour les anomalies équilibrées conduisant à un phénotype normal. 1%0 pour les anomalies déséquilibrées conduisant à un phénotype anormal. I. Les anomalies chromosomiques de structure équilibrées Les remaniements inter-chromosomiques peuvent être : Des translocations réciproques Des translocations Robertsoniennes Des insertions Cela concerne 2 chromosomes non homologues. Les remaniements intra-chromosomiques peuvent être : Des inversions paracentriques Des inversions péricentriques Cela concerne un seul chromosome. (La professeur a clairement dit qu'on risquait d'avoir un QCM sur cette partie ci-dessus à l'examen). 14/22

15 a. Les translocations Les translocations peuvent être réciproques ou robertsoniennes. La fréquence de ces translocations est de 1/1000 et elles concerne 2,5% des couples avec des problèmes de reproduction. Il est indispensable de réaliser une enquête familiale dans les 2 cas et un diagnostic pré-natal si grossesse. Translocations réciproques Soit deux chromosomes non homologues, ceux ci vont se casser à deux endroits et les fragments s'échangent. Tout le matériel génétique reste présent chez cet individu qui ne présentera donc pas de manifestations phénotypiques. 46, XY, t(2;8)(q36;q21) Diagnostic et circonstances de découverte Les circonstances de découverte des translocations sont la conséquence du comportement méiotique des chromosomes remaniés qui entraîne parfois un blocage méiotique et la production de gamètes déséquilibrés. En fonction des cas on aura : des fausses couches spontanées, la naissance d'un enfant malformé ou un blocage méiotique (ce dernier principalement chez l'homme). Chez les couples présentant plus de deux fausses couches spontanées la fréquence des translocations est multipliée par 10. Chez l'enfant en cas de déséquilibre on retrouve une anomalie équilibrées chez les parents dans 1/3 des cas. La formation des gamètes Au moment de la méiose le nombre de chromosomes diminue. Dans ce schéma si le chromosome blanc part avec le gris les 2 chromosomes remaniés restant partiront ensemble ce qui conduira à l'obtention d'un phénotype normal car pas de perte de matériel génétique. En revanche si le gris part avec le remanié blanc/gris l'individu qui résultera de la fécondation de ce gamète aura une trisomie partielle et une monosomie partielle pour les segments concernés. Son caryotype sera déséquilibré. Ainsi les individus avec un caryotype équilibré peuvent avoir des enfants avec un caryotype déséquilibré. 15/22

16 Le comportement méiotique des chromosomes Pour que la méiose se réalise il va falloir un appariement des chromosomes entre eux. L appariement des segments homologues est réalisé au pachytène (prophase I). Il y aura formation d'un quadrivalent (2 bivalents) pour que tous les fragments chromosomiques. homologues soient en regard les uns des autres. Ceci est représenté sous forme d'un diagramme pachytène. La ségrégation alterne La ségrégation alterne correspond à la seule façon d 'obtenir des gamètes normaux ou équilibrés. A terme plus de 90% des enfants vivants sont issus de ce type de translocation. Ces enfants auront une formule normales ou «transloquée équilibrée». La ségrégation selon un plan horizontal Chaque gamète comportera un chromosome normal et un remanié pour les deux paires impliquées. Constatation à terme et sur les gamètes A terme 90% des enfants seront normaux (formule normale ou formule «transloquée équilibrée») et 10% présenteront un déséquilibre. Ces chiffres sont le résultat de la sélection naturelle (ici ce n'est pas un mode de sélection préférentielle qui est constaté). Tout va être dépendant de : La longueur des fragments transloqués La nature des chromosomes La position des chiasmas 16/22

17 Ainsi plus les translocations sont graves moins elles seront retrouvées à terme du fait de cette sélection. Les déséquilibres viables à long terme sont toujours des petits déséquilibres. Il est plus grave d'avoir un petit déséquilibre qu'un grand car un petit déséquilibre peut passer plus inaperçu et permettre à la grossesse d'arriver à terme avec des conséquences phénotypiques importantes. Expérience de fécondation hétérospecifique : HIS sur les têtes de spermatozoïdes. Translocations robertsoniennes (La professeur a aussi insisté sur cette partie ci-dessous : QCM à l'examen possible). Les translocations robertsoniennes concernent uniquement les chromosomes acrocentriques, c'est à dire les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22. Ce sont des translocations avec perte des bras courts et fusion centrique (en fait assez souvent dicentrique). Le caryotype d'une translocation robertsonienne est normal à 45 chromosomes. Le phénotype d'un patient à 45 chromosomes présentant une translocation robertsonienne sera normal. La formule est équilibrée car la perte des bras courts acrocentriques est sans conséquence phénotypique. En revanche le caryotype d'un patient à 46 chromosome présentant une translocation robertsonienne aura un phénotype anormal, ça veut dire qu'il existe une trisomie ou une hyperchromosomie. Ce type de translocations entraîne un risque de formation de gamètes déséquilibrés, et peut être la cause de troubles de la reproduction, d'infertilités et d'avortements spontanés. Il existe des translocations robertsoniennes équilibrées et déséquilibrées. (La professeur a dit que ce mécanisme ci-dessous devait être su car il est «générateur de QCM»...). Dans une translocation robertsonienne entre les chromosome 14 et 21, en présence de trisomie 21, au moment de la méiose il y aura formation d'un trivalent avec le 14 normal, le 21 normal et le chromosome transloqué. En fonction de quel chromosome par avec lequel autre on aura soit un zygote viable soit létal. À la fécondation, on peut avoir une monosomie 21 ou 14 ou une trisomie 21 ou 14. À la naissance, seule la trisomie 21 sera visible car c'est la seule aneuploïdie viable dans ce cas. 17/22

18 Soit la ségrégation se fait horizontalement et il y aura les 2 chromosomes normaux dans un gamète et le chromosome transloqué dans l'autre : zygote viable. Formation de 2 gamètes équilibrés. Soit il y aura la migration du chromosome transloqué avec un chromosome normal et il y aura un gamète disomique et un gamète nullisomique. Formation de 4 gamètes déséquilibrés. Si nous avions été dans le cas d'un exemple entre le chromosome 13 et 21, à la naissance il y aurait également été possible d'observer un trisomie 13 viable. Cas particulier : la translocation 21/21 avec une trisomie 21 Il peut s'agir d'un accident sur le caryotype d'un des parents ou il peut s'agir d'une translocation 21/21 et paraître parfaitement normale. Pour cette personne comportant une translocation concernant une seule paire chromosomique : on aura soit deux chromosomes 21 dans un gamète et dans l'autre rien. À la fécondation, on aura un des gamètes trisomie 21 viables et des gamètes monosomie 21 non viables. À la naissance, on aura que des enfants trisomie 21. Cet individu n'a pas de possibilité d'avoir un enfant normal : on propose l'adoption. CR : ou le don de gamètes. b. Les insertions Les insertions correspondent à un système à 3 points de cassure. Il va y avoir translocation d'un segment chromosomique dans une région interstitielle. 18/22

19 c. Les inversions Dans le cas des inversions on retrouve 2 points de cassure sur un même chromosome. Par la suite il y aura une rotation de 180 du fragment. Les inversions sont favorisées par la formation d'une boucle. Lors de la ségrégation méiotique il y aura possible formation des gamètes déséquilibrées. Il y aura duplication et déficience si l'échange se faire dans la boucle. Plus la boucle est grande et plus le risque de crossing over est grand, et plus il y aura de risque de déséquilibres. Les inversions péricentriques Il y aura cassure de part et d'autre du centromère puis rotation de 180. Au moment de la méiose il y aura formation d'une boucle d'inversion afin de placer les différents fragments correspondants en regarde les uns des autres. 19/22

20 Les inversions paracentriques Ces inversions sont plus difficiles à identifier car il n'y a pas de modification de l'indice centromérique IC. Ainsi elles semblent rares mais sont peut être ignorées car non dépistées. Elles se forment par la présence de 2 points de cassure sur un même bras. On pense que les séquences répétitives ont un rôle dans ce phénomène. Il y aura la formation d'une boucle d'inversion sur le bras concerné et s'il y a échange dans la boucle les déséquilibres seront souvent importants et non viables. 20/22

21 d. Les délétions Ces anomalies sont toujours déséquilibrées donc avec conséquences phénotypiques. Elles peuvent survenir de novo, ou à la suite d'une mal ségrégation d'un remaniement chromosomique parental. On a une cassure et un fragment est perdu. e. Les duplications Ces anomalies chromosomiques sont également déséquilibrées. Elles surviennent de novo. 21/22

22 f. Formation des isochromosomes Un chromosome se casse au niveau du centromère (juxtacentromerique), le bras court ou long est perdu, puis il y aura une duplication en miroir du q ou p. Le chromosome le plus touché par la formation d'isochromosome est le X, ce qui engendrera un syndrome de Turner. Cela se produit assez rarement sur les autosomes mais plus fréquemment sur les gonosomes (notamment le X). g. Les chromosomes en anneau Il y a cassure à chacune des extrémités, mais à la différence des inversions, il va y avoir rapprochement des extrémités car un chromosome ne peux pas rester sans télomères. Il survient de novo le plus souvent et est rarement transmis. Cela engendre des anomalies chromosomique déséquilibrés. Il se produit ce phénomène surtout sur le chromosome X, ce qui entraînera un syndrome de Turner. D. Conclusion Il est important de connaître les mécanismes des anomalies chromosomiques car elle permet leur prévention. 22/22