Le plasma thérapeutique est appelé Plasma Frais Congelé

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1 Le plasma thérapeutique est appelé Plasma Frais Congelé ou P.F.C.. Il s agit -en France- d un produit sanguin labile et non d un médicament, ce statut étant variable dans le monde selon les systèmes transfusionnels et le recours ou non à des sociétés industrielles de préparation par «pools». Le P.F.C. français est principalement de deux natures différentes : soit il est préparé à partir de «pools» de moyenne importance et subit un procédé quasi-industriel de sécurisation infectieuse par solvants-détergents, soit il est issu d un don unitaire, auquel cas il est également sécurisé par un procédé actif anti-agent infectieux ou par quarantaine et libéré après le don suivant ou un bilan sanguin 61 jours du même donneur, chez qui aucune séroconversion n est apparue entre temps. Tout le plasma, distribué et délivré en France, est issu d aphérèses plasmatiques ; il n en est pas partout de même : de nombreux pays recourent au plasma issu de sang total pour la filière thérapeutique. Le principe recherché par la prescription de P.F.C. est l ensemble des facteurs de la coagulation qui permet au patient d assurer une hémostase. En aucun cas le P.F.C. ne doit être prescrit pour pallier un déficit isolé en facteur de coagulation (sauf exception) ou encore pour ses propriétés oncotiques (de remplissage). Comme le plasma va apporter beaucoup d immunoglobulines (Ig) -dont il est très riche- et que certaines Ig, par leurs propriétés anticorps (Ac) pourraient générer un conflit Antigène (Ag)/Ac chez le receveur, il a été décidé, depuis quelques années, de n introduire dans cette filière thérapeutique que des dons dépourvus d Ac anti-hla et donc majoritairement, des dons d hommes ou de femmes nullipares ou testées négativement pour la présence de tels Ac ; cette mesure permet de réduire significativement le risque d œdème pulmonaire aigu lésionnel post- 1

2 transfusionnel ou T.R.A.L.I.. La leucoréduction pour le plasma thérapeutique est également drastique (<10 4 / L de leucocytes résiduels c'est-à-dire en limite technique de détection méthodologique). Tous ces facteurs font que cette filière thérapeutique est complexe à gérer d un point de vue logistique, étant entendu que les différents groupes ABO doivent être par ailleurs respectés pour autant que possible. La péremption du plasma thérapeutique est de 1 an mais le «turn-over» de la distribution situe l état des stocks aux alentours de 8 à 12 semaines. Il a en effet suffi que deux mesures -indépendantes mais simultanées - surviennent pour que chute transitoirement le stock national au cours de l automne 2011 (décision d arrêt du traitement de sécurisation par le bleu de méthylène, et difficultés de production sur l unité unique de production du plasma solvant-détergent ou S.D.). Cela a imposé au système transfusionnel français et à ses tutelles de reconsidérer des mesures d ajustement pour regagner de la souplesse de production tout en maintenant les mesures de sécurité indispensables, comme le retour à la quarantaine (arrêtée depuis plus de deux ans mais toujours «à la nomenclature» donc théoriquement disponible). Ces difficultés ont malheureusement fait l objet d une campagne de presse hostile et généré une inquiétude certaine auprès des professionnels et des partenaires du don du sang. Le stock de plasma thérapeutique n a jamais été en «zone rouge» mais il peut frôler la «zone orange» imposant une grande vigilance ; bien entendu, toutes les prescriptions (justifiées) ont été délivrées. Un plan de consolidation de la production du plasma thérapeutique français a été soumis aux Tutelles en vue de la définition d une nouvelle politique pour l approvisionnement du P.F.C. en France. 2

3 LES PRODUITS DISPONIBLES Docteur Patricia CHAVARIN, EFS AuLo Les produits autorisés sont définis au Journal Officiel dans la décision du 20/10/2010 fixant la liste et les caractéristiques des Produits Sanguins Labiles. L ensemble des P.F.C. disponibles en thérapeutique bénéficie d une méthode de sécurisation vis-à-vis des agents pathogènes transmissibles. Cette sécurisation peut se faire par 2 moyens : - Par quarantaine Un plasma d aphérèse est prélevé chez un donneur, congelé et conservé pendant un minimum de 61 jours. Passé ce délai, sa libération est subordonnée à une nouvelle vérification de la conformité des examens biologiques règlementaires chez le donneur. - Par traitement physico chimique Ces techniques consistent à exposer le plasma à des agents physiques ou chimiques en vue d atténuer le risque de transmission des agents pathogènes potentiellement présents dans les Plasma prélevé chez un donneur P.S.L.. 3 types de plasmas sont disponibles : Le P.F.C. viro atténué par Solvant Détergent Il est préparé à partir d un mélange de plasmas frais issus d aphérèse. Le mélange provient de 100 dons au plus de même groupe sanguin ABO. Il est traité par une méhode pour atténuer le risque viral dite méthode par «solvant-détergent» approuvée par l AFSSaPS (au 1er mai 2012, l AFSSaPS est devenue l ANSM - Agence Nationale de Sécurité du Médicament). Ce type de produit est préparé par les ETS autorisés spécifiquement, en l occurrence un seul à ce jour (Aquitaine-limousin). Le P.F.C. traité pour atténuation unitaire d agents pathogènes par Amotosalen 3

4 Il est préparé à partir d un plasma d aphérèse prélevé chez un donneur et traité pour atténuer le risque de transmission d agents pathogènes par une technique dite «Amotosalen» approuvée par l AFSSaPS* (association d une molécule photoréactive et des rayons UVA) Le P.F.C. traité par bleu de méthylène Il est préparé à partir d un plasma d aphérèse unitaire prélevé chez un donneur et traité pour atténuer le risque de transmission virale par une méthode dite «bleu de méthylène» Son retrait a été prévu par l AFSSaPS le 29/02/2012 impérativement. L EFS a donc cessé de le délivrer. DEBAT AUTOUR DU PLASMA Professeur Olivier GARRAUD EFS AuLo Si dans la plupart des pays industrialisés les produits cellulaires (globules rouges, plaquettes) sont bien issus de dons bénévoles et non-rémunérés, ce qu on appelle communément «la filière éthique», il n est pas nécessairement de même pour le plasma dont la collecte est souvent assurée par des sociétés industrielles, «filière dite profit», qui -le plus souvent- rémunèrent les dons, lesquels sont dirigés soit vers le fractionnement, soit vers la préparation thérapeutique industrielle, essentiellement après une sécurisation par solvants-détergents (S.D.). Tous les cas de figure se retrouvent dans les pays industrialisés, et ceux qui n ont pas de système transfusionnel national, peuvent voir cohabiter des «filières éthiques» et des «filières profit». Le statut du plasma thérapeutique lui-même n est pas unique. Si, lorsqu il est préparé de façon unitaire (et il est même des pays où il est délivré, comme les plaquettes, dans les 5 jours après son recueil sans qu il ait été congelé), on ne discute en général pas son statut de Produit Sanguin Labile (P.S.L.) ; en revanche lorsqu il subit un traitement quasi-industriel appliqué sur un pool, on peut l apparenter à un médicament dérivé du sang (M.D.S.). La France a fait le choix de maintenir le plasma S.D. dans la filière P.S.L., pour des raisons de logique de distribution, délivrance, de conseil transfusionnel et d hémovigilance, de façon à verrouiller tous les aspects sécuritaires «receveurs». Ce choix donne satisfaction à l ensemble des partenaires mais il est contesté par certains groupes industriels qui se considèrent exclus de la libre concurrence à laquelle leur donnerait accès la filière M.D.S. du plasma thérapeutique. L histoire de la transfusion française, son origine «moderne» c'est-à-dire essentiellement au décours de la 2 nde guerre mondiale avec la création d associations issues de mouvements populaires ouvriers et, dans une moindre mesure, chrétiens sociaux, font que les principes fondateurs du don du sang et, en particulier, l anonymat, le bénévolat et le non profit sont extrêmement forts et pratiquement jamais remis en cause, sauf de temps à autre, imprudemment, par des questions au gouvernement par tel ou tel député ayant pu être instrumentalisé par des lobbies industriels : à chaque tentative, la réponse est sans ambigüité de la 4

5 part des différents gouvernements, des différentes tutelles et, plus que tout, par les mouvements associatifs et leurs représentations. Le plasma français a toutes les chances de rester dans la filière éthique. Il a aussi toutes ses chances de rester un P.S.L. mais ces points nécessitent néanmoins une forte vigilance pour faire face aux groupes de pressions adverses. Quelques autres sujets, plus techniques, font aussi débat : faut-il réintroduire le plasma issu de sang total dans la filière thérapeutique? Faut-il sur-sécuriser le plasma thérapeutique par rapport au risque (décroissant à ce jour mais sous vigilance) du nouveau variant de la maladie de Creuzfeld-Jakob? Faut-il adopter des normes moins drastiques de protéines sentinelles (fibrinogène, Facteur VIIIc etc...), comme c est le cas dans les autres pays industrialisés? Faut-il avoir plusieurs filières de sécurisation et si oui, combien? Quel risque induit (lié à tel ou tel procédé de sécurisation «chimique») accepte-t-on pour pallier un risque infectieux très faible mais toujours possible si on considère les agents infectieux (ré)émergents? Telles sont les nombreuses questions qui ont alimenté les débats relatifs à l arrêt du plasma traité par le bleu de méthylène (qui semblait induire davantage d allergies que les autres plasmas, mais les études cliniques sur le plus long terme ne confirment que partiellement ces données). Une autre question est l universalité des différents plasmas : à partir du moment où chaque type de P.F.C. autorisé à la production et la distribution obéit à un cahier des charges strict (principe thérapeutique et principe sécuritaire minimum garantis), ces P.F.C. pourraient être alors «substituables» les uns aux autres (ils le sont actuellement en pratique sans difficulté aucune, semble-t-il, pour les prescripteurs) ; ou faut-il (comme certains le suggèrent) introduire des filières d indications en fonction des différents procédés de sécurisation (avec un inconvénient majeur qui serait la disponibilité des stocks sur les petits sites de délivrance et dans les dépôts)?. Voilà bien des questions et des débats autour du plasma frais congelé. Un débat en revanche qui n est plus est celui de la prescription. Différentes recommandations ont été émises au cours de ces dernières années et l AFSSaPS/ANSM devrait produire prochainement une nouvelle version des recommandations des groupes d experts qu elle a réunis dernièrement. Les seuils de délivrance s étaient stabilisés depuis 2 ou 3 ans en France (alors qu on continue à voir une progression des délivrances de C.G.R.) : cela suggère que les indications étaient stabilisées. Mais la forte progression récemment observée des échanges plasmatiques peuvent faire remettre ce point en question, ou tout du moins, à le suivre particulièrement attentivement. Les échanges plasmatiques (induction, entretien et arrêt) feront ainsi l objet de précisions par différents types de spécialistes dans un numéro à venir de Transfusion Management. 5

6 COLLECTE DE PLASMA THERAPEUTHIQUE Docteur Catherine ARGAUD, EFS AuLo Le don de plasma thérapeutique est actuellement, en France, uniquement issu d aphérèse. Ce prélèvement s effectue à l aide d un automate de prélèvement - séparateur, par filtration ou centrifugation (en fonction du séparateur utilisé), en uni-ponction, avec des cycles de prélèvement et de retour sur la même veine. L arrêté du 12 janvier 2009 définit les limites suivantes relatives au volume de plasma prélevable par aphérèse : - un volume prélevé, hors anticoagulant et tubes échantillons, inférieur à 16% du volume sanguin total calculé du donneur, calculé par des abaques - un volume prélevé, hors anticoagulant et tubes échantillons, inférieur à 750 ml Afin de prévenir la survenue de manifestations cliniques d hypovolémie, le déficit intravasculaire doit rester inférieur à 20% du volume sanguin total estimé du donneur tout au long de la procédure. Les critères d éligibilité des donneurs sont les suivants : - avoir entre 18 et 65 ans (révolus) - peser au moins 55 kg - ne pas être à jeûn - avoir effectué au moins 2 dons de sang total - avoir un bon réseau veineux (exigence très importante pour le bon déroulement du prélèvement) - ne pas présenter de contre indications pouvant nuire soit au donneur lui même soit au receveur (un entretien médical obligatoire permet de juger de l aptitude au don) - Dans le cadre de la prévention du TRALI pour le receveur, sont éligibles aux dons de plasma thérapeutique, uniquement : o Les hommes o Les femmes nullipares o Ou les femmes ayant eu des grossesses mais ayant été testées négatives en anticorps antihla Le temps de prélèvement du volume sanguin est fonction de l hématocrite et le volume de prélèvement peut donc varier de 35 à 60 minutes. Le dosage des protéines totales est réglementaire à l occasion du premier don de plasma et renouvelé tous les ans. Il doit être supérieur à 60 g/l. Le délai minimum entre 2 dons de plasma est de 2 semaines et il est possible d effectuer 24 dons au total par an incluant les dons cellulaires. 6

7 L hydratation est très importante pour ce type de prélèvement, une bouteille d eau (500 ml) est systématiquement remise au donneur avec les conseils ad hoc dès l accueil. Des boissons lui sont proposées en sus pendant et après le don. Un temps de repos et de vigilance de 20 minutes minimum, est obligatoire en zone de collation. En Auvergne Loire 2 types de plasmas thérapeutiques sont prélevés en vue des procédés de préparation mis en œuvre sur notre plateau technique : 1 Le plasma destiné à être inactivé par Amotosalen Pour ces prélèvements le volume est standardisé du fait de la technique d inactivation à 645 ml (le volume d Amotosalen étant prévu pour 650 ml de plasma). Les donneurs doivent donc être tous éligibles à ce volume au minimum. Ces produits doivent être acheminés au plateau de préparation dans un court délai, permettant le traitement de ces plasmas, un temps d acheminement d environ 2 heures maximum est ainsi requis et leur congélation faite dans les 8 heures après la fin du prélèvement. 2 Le plasma destiné à être sécurisé par quarantaine La durée de quarantaine est de 60 jours minimum permettant de couvrir la fenêtre sérologique de sécurité virale et bactérienne (syphilis). A partir du 61 e jour, le donneur devra se représenter pour un nouveau don ou, au minimum, pour les contrôles biologiques afin de sécuriser le don initial. Dans un souci d optimisation du processus, il convient, dans la mesure du possible, de réaliser le prélèvement de contrôle le plut tôt possible à partir du 61 e jour. L idéal étant que le donneur revienne entre le 61 e et 90 e jour. Ces prélèvements s adressent donc, outre les critères d éligibilité cités ci-dessus, à des donneurs réguliers, motivés et bien informés sur le processus de quarantaine. L équipe de l EFS a donc un rôle primordial à jouer. A ce jour, les volumes de prélèvement ne sont plus limités selon des critères de l arrêté de 2009 et le délai de congélation après la fin du prélèvement est de 24h. 7

8 Les principaux effets indésirables rencontrés peuvent être : - un hématome consécutif, soit à une lésion veineuse au moment de la phlébotomie, soit à un mouvement du bras du donneur. Dû à une diffusion sanguine extravasculaire (essentiellement en retour veineux), il nécessite obligatoirement l arrêt du don. Un traitement local est, dans la majorité des cas, suffisant. - un malaise hypovolémique qui se voit essentiellement en fin de prélèvement, d où l importance de l hydratation. - des signes d hypocalcémie dus à l anticoagulant utilisé : les infirmier(ère)s de prélèvement sont extrêmement vigilant(e)s à l apparition des premiers signes d hypocalcémie et avertissent immédiatement le médecin pour la prise en charge du donneur. Ces prélèvements s effectuent de préférence sur rendez-vous. Sur la région AuLo, nous prélevons entre 100 et 120 plasmas destinés à l inactivation par Amotosalen et 45 plasmas destinés à la sécurisation, chaque semaine. Ces 2 types de produits dits «matière première» ou «source» sont ensuite divisés en 3 unités thérapeutiques par le service de préparation. 2 TYPES DE PREPARATION DE P.F.C. SONT REALISEES A L EFS AUVERGNE LOIRE Docteur Patricia CHAVARIN - Le plasma traité par Amotosalen Le procédé Amotosalen ou Intercept utilisé a été validé par l AFSSaPS pour le plasma prélevé par aphérèse. Ce traitement est destiné à atténuer des agents pathogènes potentiellement présents dans le plasma (virus, bactéries, parasites, leucocytes résiduels...) Le mécanisme d action est basé sur un psoralène l Amotosalen et la lumière UV-A : - L Amotosalen pénètre les membranes cellulaires et nucléiques pour aller s intercaler entre les brins d ADN/ARN des organismes ciblés - L activation de la molécule nucléaire par des UV-A rend ces liaisons croisées dans l acide nucléique permanentes et irréversibles 8

9 - La réplication des agents pathogènes et des leucocytes est bloquée, ce qui empêche la transmission des infections et la G.V.H. liées aux lymphocytes des donneurs. Le plasma est connecté au kit d illumination pour ajout rapidement de l Amotosalen après le prélèvement. L illumination est réalisée et contrôlée par un procédé informatisé, l Amotosalen résiduel est éliminé par adsorption sur un filtre. Le plasma est ensuite divisé en 3 sous unités de 200 ml et congelé au maximum dans les 8 heures après la fin du prélèvement. L ensemble du «process» est tracé informatiquement. - Le plasma sécurisé par quarantaine Le prélèvement d aphérèse est réceptionné au service préparation, filtré pour éliminer les leucocytes ( 10 4 /L) et divisé en sous unités de volume 200 ml. Le plasma est ensuite congelé dans les 24h après la fin du prélèvement. Le stockage se fait en chambre froide à température négative ( 25 C). Là encore, l ensemble du «process» est tracé informatiquement. J0 J60 Lors du retour du donneur (au minimum après 60 jours c est-à-dire en pratique, dès le 61 ème jour), les examens sérologiques, DGV, virologiques et bactériologiques sont recontrôlés et la poche prélevée à J0 sera étiquetée en vue de constituer une source de plasma thérapeutique si l ensemble des examens à J61 est négatif. Si le donneur est positif la poche prélevée à J0 sera détruite. Si le donneur ne revient pas la poche prélevée à J0 sera adressée au LFB. Il est donc important que le donneur se représente au moins pour un contrôle biologique au 61 ème jour afin de valider son 1 er don (don antérieur) et ainsi de suite. Les autres types de préparation sont : - Le plasma traité par Solvant Détergent à l EFS Aquitaine Limousin (site de Bordeaux) Des plasmas d aphérèse congelés dans les 6 heures par les ETS sont adressés comme matière première à Bordeaux. A partir d un pool de plasmas d aphérèse (100 donneurs) de même groupe, le plasma va subir les étapes suivantes : 9

10 Une phase de congélation/décongélation Une phase d inactivation en utilisant un solvant (tri n butyl phosphate) et un détergent (triton X100) Des filtrations successives pour éliminer les cellules, débris cellulaires, glycoprotéines de surface cellulaire (antigènes plaquettaires, érythrocytaires, leucocytaires), bactéries, virus enveloppés. L élimination des inactivateurs par addition d huile de ricin puis chromatographie. Une filtration stérilisante (microfiltration sur filtres). Le plasma est ensuite réparti en unités de 200 ml thérapeutiques, réadressées aux ETS. - Le plasma traité par bleu de méthylène (BM) Le principe d inactivation est le suivant : Intercalation du BM dans les acides nucléiques Excitation du BM à la lumière visible (590 nm) L absorption d énergie lumineuse provoque la formation de formes actives de l oxygène qui entrainent la dénaturation des acides nucléiques Le plasma d aphérèse est reçu en préparation, les poches sont divisées en sous unités de 200 ml puis connectées au kit d illumination. Les poches sont illuminées et la filtration permet d éliminer le bleu de méthylène résiduel. Les poches doivent être congelées dans les 12h. Cette production a été arrêtée fin février 2012 suite à une décision de l Afssaps. 10

11 LES CARACTERISTIQUES DU PLASMA THERAPEUTHIQUE Sophie ACQUART, EFS AuLo Analyses réalisées pour la surveillance de la production des Plasmas Thérapeutiques (Plasma traité par Amotosalen et plasma sécurisé par quarantaine) produits à l EFS Auvergne-Loire Le plasma frais congelé destiné à usage thérapeutique est contrôlé selon un plan d échantillonnage. La quantification des leucocytes résiduels des plasmas qui sont tous déleucocytés est réalisée en Cytométrie de Flux (la norme n autorise pas plus de 1,0 x104 leucocytes résiduels par litre). La norme est tellement basse (le seuil autorisé par la réglementation correspond à la détection de 0.01 leucocyte par mm 3 de plasma) que l analyse, même avec une technique fluorométrique, nécessite une concentration préalable de l échantillon testé. La cytométrie en flux permet la mesure et l analyse de différentes populations cellulaires A l aide d un automate de l absence de contamination Rouges résiduels et en résiduelles est contrôlée. numération, en Globules Plaquettes La norme n autorise pas plus de 6 x109 Globules Rouges résiduels par Litre ni plus de 25 x109 Plaquettes résiduelles par litre. Luminex, système multi-analytique utilisé pour la recherche des Ac anti HLA et le typage HLA 11

12 Le taux de facteur VIII est vérifié par mesure chronométrique (méthode des seuils), et le taux de protéines par la méthode de Biuret sur des pools d échantillons de plasma après décongélation. En outre, la mesure d Amotosalen résiduel, l agent ayant contribué à l inactivation des plasmas traités, est réalisée sur des échantillons après décongélation de plasmas (la norme étant de moins de 2 micromoles d Amotosalen résiduel / litre de plasma). Cytométrie en flux permet l analyse des leucocytes résiduels Résumé des Caractéristiques des Plasmas thérapeutiques : Volume de la poche unitaire Taux de Facteur VIII Taux de Protéines Leucocytes résiduels par litre Globules Rouges résiduels par litre Plaquettes résiduelles par litre Après décongélation Avant congélation norme > 200mL > 0.7 UI/ ml > 50 g/l moins de 1.0 x10 4 /L moins de 6.0 x10 9 /L moins de 25.0 x10 9 /L Tous les types de Plasmas Thérapeutiques contrôlés en 2011 (Plasma inactivé par Amotosalen et Plasma sécurisé par Quarantaine) ont été conformes aux caractéristiques. 12

13 LE PLASMA DANS LES DEPOTS : COMMENT DELIVRER ET DECONGELER Docteur Abdelhalim BENAMARA EFS AuLo Le plasma est un produit sanguin labile issu d'un prélèvement par aphérèse chez un donneur de sang bénévole, congelé dans un laps de temps défini, et conservé à une température inférieure ou égale à -25 C pendant un an à partir de la date du prélèvement. Si une phase de transport intervient au cours de la conservation, le plasma frais congelé doit être conservé dans un emballage et sa température doit être maintenue aussi proche que possible de la température de conservation. A l arrivée, les poches doivent rester congelées. Elles doivent être transférées sans délai dans un lieu de conservation maintenu à la température recommandée. Une demande (ordonnance) de plasma pour une délivrance comporte : - Une ordonnance conforme dûment remplie qui précise entre autres L identité du malade L indication thérapeutique - Les résultats des deux déterminations de groupage ABO-RH1 (Rh D) et phénotype RH-KEL1 (Rh K) réalisées sur deux actes de prélèvements différents selon les modalités de l arrêté du 26/04/02 Le contrôle de la concordance entre les données de l ordonnance, des résultats immuno-hématologiques et de l historique du patient, lorsqu il existe, est assuré. La sélection est obligatoirement assistée d un système informatisé de traitement de l information en confrontant les caractéristiques immuno-hématologiques du patient, les caractéristiques du produit sanguin labile attribué, et les protocoles transfusionnels, lorsqu ils existent. Décongélateur Une procédure permet d assurer, en mode dégradé, la sécurité de la sélection et la traçabilité en cas d indisponibilité du système informatisé et en situation d urgence vitale. 13

14 - La fiche de délivrance accompagne chaque délivrance de produit sanguin labile. Elle comporte l association systématique de l identification des produits délivrés et de l identité du patient. Elle rappelle le caractère obligatoire des deux temps du contrôle ultime prétransfusionnel en présence du malade Le contrôle ultime de concordance des documents Le contrôle ultime de compatibilité en présence du malade (qui concerne les concentrés de globules rouges, mais pas, en l occurrence, le P.F.C.) - La transfusion de plasma obéit aux règles de la compatibilité ABO adaptée aux plasmas. Ces règles sont inversées par rapport à celles des globules rouges. Ainsi le plasma de groupe AB, ne contenant aucun anticorps dit naturel du système ABO est considéré le "plasma universel" qui peut être transfusé quel que soit le groupe du receveur. Le plasma A ou B est utilisable en isogroupe et pour un receveur O. Sauf circonstance exceptionnelle, le plasma thérapeutique est délivré décongelé. La décongélation doit être réalisée selon un protocole validé et tracé. La délivrance doit suivre immédiatement la décongélation. Les indications de ce produit sont limitées, et font l objet de recommandations professionnelles. Le plasma ne doit jamais être utilisé comme soluté de remplissage. La décision du 20 octobre 2010 fixant la liste et les caractéristiques des produits sanguins labiles dispose que : - La décongélation du produit est effectuée au bain-marie à plus 37 C +/- 2 C ou par toute autre méthode approuvée l AFSSaPS. La décongélation au bain-marie à 37 C doit être effectuée en 30 minutes maximum pour les produits de volume inférieur à 400 ml, 40 minutes maximum pour les produits de volume compris entre 400 ml et 600 ml et 50 minutes maximum pour les produits de volume supérieur ou égal à 600 ml. - A l issue de la phase de conservation et après décongélation, une vérification visuelle est effectuée sur chaque unité de conditionnement au moment de la distribution et de la délivrance, afin d éliminer les poches présentant des défauts ou dont l aspect du contenu serait suspect, du fait notamment : De fuite De l altération de la couleur De floculation (précipités stables de complexes protéiques) Le plasma décongelé doit être utilisé le plus rapidement possible. 14

15 L AFSSaPS recommande aux utilisateurs des bains-marie (que ceux-là entrent dans la catégorie des dispositifs médicaux ou non) de s assurer de leur conformité avec les recommandations ci-dessous : présence sur l appareil d un thermostat et d un contrôle de température étalonnage périodique, au minimum annuel, et suivi de la traçabilité présence au sein des dépôts de sang de procédures de décongélation des plasmas validées en CSTH ou sous-csth consacrée à l hémovigilance, visée par l ETS référent. PLASMA FRAIS CONGELE (PFC) ORDONNANCE ET INDICATION Docteur Patrick FABRIGLI, EFS AuLo - Ordonnance Comme tous les Produits Sanguins Labiles la prescription de PFC répond à des règles définies dans les bonnes pratiques (Ch III, ligne directrice relative à la délivrance / distribution). Le prescripteur doit s identifier clairement et identifier son Etablissement de Santé/unité de soins en précisant un n de téléphone et de télécopie. Le prescripteur engage sa responsabilité par sa signature : il ne peut pas déléguer cet acte (code de déontologie). Le patient doit être identifié par son nom de famille (ex nom de naissance), suivi si besoin par le nom usuel (comme le nom marital, mais pas seulement ; le prénom, la date de naissance et le sexe doivent figurer également sur l ordonnance). L ordonnance doit être datée, et il doit être précisé la date et l heure prévues de la transfusion. Le nombre de poches souhaitées doit être noté. Préciser le type de PFC ne semble pas souhaitable car c est la source de possible retard à la transfusion : néanmoins si un prescripteur désire apporter cette précision, elle doit pouvoir être substituable, du moins à ce jour. En cas d allergie connue ou d antécédent d EIR avec un type de PFC, un autre type de PFC sera délivré au patient pour autant que possible. L indication apparaitra obligatoirement sur l ordonnance pour répondre aux bonnes Pratiques même si l arrêté de 1991 qui précisait les indications thérapeutiques a été abrogé en juillet Indications du plasma Un arrêté en date du 03 décembre 1991 précisait les indications de ce type de PSL. Les recommandations de l AFSSaPS reprenaient cet arrêté et étendaient les indications à certains cas particulier comme les échanges plasmatiques. Cet arrêté de 1991 a été abrogé le 13 juillet 2011 compte tenu des transferts de compétence en matière de PSL. 15

16 L AFSSaPS a précisé en 2003 les indications et les non-indications du PFC : elles sont regroupées dans les tableaux 1 et 2.A noter que «le recours au plasma frais congelé autologue plutôt qu aux cristalloïdes ou aux colloïdes doit être pesé au cas par cas en tenant compte des risques relatifs de chacune des techniques. En l absence de différence de fréquence des risques respectifs (notamment, risque allergique avec les colloïdes et risque d erreur d attribution ou d identité avec le PFC autologue), l emploi systématique de PFC autologue comme produit de remplissage ne peut être recommandé» Tableau 1 : les indications du plasma frais congelé Règles générales La transfusion de PFC n est recommandée qu en cas d association : - soit d une hémorragie, soit d un geste à risque hémorragique, - et d une anomalie profonde de l hémostase L anomalie profonde de l hémostase est définie par : - fibrinogène < 1 g.l -1 (d autant que la numération plaquettaire est < L -1 ), - TP < 40% environ, - TCA > 1,5-1,8 fois la valeur contrôle. Au cours du choc hémorragique traumatique En neurochirurgie Au cours de la chirurgie cardiaque En obstétrique En médecine Chez le nouveau-né et l enfant En cas de surdosage en AVK Le traumatisme crânien grave associé à un saignement massif au niveau d'un site inaccessible à une hémostase rapide chirurgicale ou radiologique peut justifier d une transfusion précoce. Les indications dans la transfusion massive restent valables, les seuils transfusionnels étant plus élevés en raison de la gravité des séquelles (TP < 50% et < 60% pour la pose d un capteur de pression intra-crânienne). L indication n est envisagée qu en cas de saignement microvasculaire persistant associé à un déficit en facteurs de coagulation. La transfusion prophylactique peut être justifiée : - en cas de mise en jeu du pronostic vital ; - chez le nourrisson, le rapport volume sanguin/solution de remplissage de la CEC imposant une dilution importante. La transfusion de PFC est recommandée dans le traitement de la CIVD obstétricale lorsque le traitement étiologique ne permet pas de juguler rapidement l hémorragie. Les indications sont les micro-angiopathies thrombotiques (purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique de l adulte) et les échanges plasmatiques. Les indications sont similaires à celles de l adulte. Chez l enfant de moins de 29 semaines de gestation en détresse vitale, la transfusion de PFC est recommandée lorsque les facteurs de coagulation sont inférieurs à 20%, même en l absence de syndrome hémorragique clinique. Les indications sont les manifestations hémorragiques graves ou le surdosage majeur. 16

17 Tableau 2 : les non indications du plasma frais congelé homologue Règles générales Au cours de l insuffisance hépatocellulaire Le PFC ne doit jamais être utilisé comme soluté de remplissage. La prescription prophylactique n est pas indiquée avant la survenue du saignement ou de la coagulopathie chez un patient ayant des concentrations normales de facteurs. La transfusion de PFC n est justifiée chez un malade de réanimation présentant une chute des concentrations de facteurs de coagulation dans le cadre d une défaillance multiviscérale, que s il saigne ou chez lequel un geste effractif est envisagé. L administration de PFC n est justifiée chez un cirrhotique ayant des concentrations de facteurs abaissées de façon chronique que s il saigne. En cas de brûlures étendues Chez le nouveau-né et l enfant La transfusion de PFC ne se justifie pas en dehors d une coagulopathie de consommation à l'origine d'un syndrome hémorragique cliniquement patent et vérifié par des tests biologiques Les non-indications sont le syndrome hémolytique et urémique. Les indications suivantes ne sont pas justifiées chez le nouveau-né : - infections néonatales en l absence de CIVD, à titre de traitement adjuvant au traitement antibiotique ; - hypovolémie sans syndrome hémorragique et sans trouble de l hémostase ; - prévention des hémorragies intraventriculaires de l enfant prématuré en l absence de coagulopathie. TRAÇABILITE ET EIR EFFETS INDESIRABLES Docteur Hélène ODENT-MALAURE EFS AuLo L EFS, sur le plan national, a défini un indicateur de maîtrise pour le processus d hémovigilance qui est de : S assurer d un taux de traçabilité élevé Il s agit de surveiller l indicateur N produits tracés par an N produits distribués Le taux moyen de traçabilité en 2010 est de 99,3 %, ce qui correspond au taux attendu de plus de 99 %. Les variabilités du taux de traçabilité inter ETS montre que l EFS Auvergne- Loire (99,78%) est un établissement qui a à cœur de savoir «qui a reçu quoi» pour la meilleure sécurité des receveurs et qui est particulièrement performant pour cet aspect de traçabilité. 17

18 En 2010, le nombre de déclarations d EIR, tous niveaux de grade, d imputabilité et d enquête confondus, s est élevé, à l EFS Auvergne-Loire à 400 FEIR, ce nombre restant constant depuis les années FEIR / 1000 PSL distribués ALPES - MED ALSACE AQUIT - LIMOUSIN AUVERGNE - LOIRE BFC BRETAGNE CA GUADELOUPE - GUYANE IDF LA REUNION LORRAINE - CHAMP MARTINIQUE NDF NORMANDIE PAYS DE LA LOIRE PY - MED RHONE - ALPES TOTAL EFS 2,33 2,23 2,75 3,65 4,46 2,36 2,13 1,11 2,05 0,75 3,75 1,68 1,96 2,93 2,90 1,96 2,82 2,48 0 1,25 2,50 3,75 5,00 18

19 Evolution du nombre global FEIR de à Nombre de FEIR Au plan national, la mesure du taux déclaratif montre que l EFS Auvergne-Loire est là encore un des établissements les plus «vigilants». Enfin, pour les EIR liés au plasma, il faut retenir que, s ils sont peu fréquents, ils peuvent être graves, puisque : Seulement 3% des EIR de grade 1 sont reliés à ce type de PSL Contre 8% des EIR de grade 2 Et surtout 19% des EIR de grade 3. La vigilance s impose donc particulièrement lors de la transfusion de plasma chez un receveur afin de recueillir tous les effets indésirables et en particulier les réactions allergiques (1 cas pour environ poches de plasmas transfusées, tous types de plasmas confondus). Les données nationales de l hémovigilance rapportent en 2010 les données suivantes. Dans ce tableau, on voit que l origine des EIR consécutives sur différents types de plasma sont un peu différentes en apparence et en perception, mais non systématiquement différentes sur le plan statistique. 19

20 Traçabilité des PSL 20,00 ALPES - MED 99,35 ALSACE 99,72 AQUIT - LIMOUSIN 99,07 AUVERGNE - LOIRE 99,78 BFC 99,70 BRETAGNE 99,67 CA 99,64 GUADELOUPE - GUYANE 95,99 IDF 99,33 LA REUNION 97,82 LORRAINE - CHAMP 99,95 MARTINIQUE 98,49 NDF 99,50 NORMANDIE 99,98 PAYS DE LA LOIRE 97,96 PY - MED 99,13 RHONE - ALPES 98,49 TOTAL 99,30 EFS 40,00 60,00 80,00 100,00 Les premiers résultats de l enquête régionale AULO sur les effets indésirables receveur liés aux différents types de plasma. Le plasma thérapeutique a fait la une de l actualité de la fin Le 10 octobre 2011, l AFSSaPS a demandé l arrêt progressif de la production de plasma BM et l arrêt impératif de sa délivrance, effectif au 1er mars 2012). En effet, pour assurer sa mission de surveillance des produits sanguins labiles, l AFSSaPS, et à présent l ANSM, est chargée de l organisation du système national d hémovigilance. Ce dispositif, conçu pour faire remonter de manière rapide tous les effets indésirables liés à la transfusion, a permis d identifier précocement, lors de la transfusion du plasma BM, des manifestations allergiques significativement plus fréquentes qu avec les autres types de plasma. La vigilance est dans ce contexte particulièrement accrue pour toutes les transfusions de plasma! 20

21 L EFS Auvergne-Loire est une des premières régions à avoir utilisé, de manière quasi exclusive, la technique de viro-atténuation du plasma par l amotosalen dit plasma IA, Intercept, Cerus, dont il convient, comme pour tous les P.F.C. et d une façon plus large les P.S.L., de surveiller d éventuels effets indésirables receveurs (EIR). Ainsi l enregistrement des données d hémovigilance nous a permis de réaliser une étude comparant les divers procédés utilisés depuis l année 2000, et ce, jusqu en octobre 2011, période qui comprends deux années complètes d utilisation quasi exclusive de plasma Amotosalen dans notre région. Cette étude nous a donc permis d étudier l utilisation de 4 types de plasmas depuis l année 2000 : A ce jour trois types de plasma bénéficient d une viro-atténuation : - par solvant-détergent (plasma SD, procédé mis en œuvre par l EFS), - par l amotosalen (plasma IA, Intercept, Cerus), préparé par l EFS AuLo - par le bleu de méthylène (plasma BM, THERAFLEX MB-Plasma, Macopharma), acheté à d autres ETS, préparateurs de ce produit. Tandis que le plasma sécurisé est soumis à une quarantaine dans l'attente d'un contrôle sérologique du donneur (Les plasmas sécurisés abandonnés depuis septembre 2008, sont à nouveau mis à disposition en 2012 suite à l'arrêt du plasma B.M) Voici, sous forme de tableau, les résultats issus des données de notre base régionale d hémovigilance. Nous n avons retenu ici que les événements allergiques dont l imputabilité finale du produit est «probable» ou «certaine». On peut noter toutefois, que dans la plupart des cas de transfusions successives de PSL, les imputabilités ne sont pas rattachées à un PSL en particulier. type 2000 à oct.2011 FEIR ALLER G. GRAV. 1 GRAV. 2 GRAV. 3 GRAV. 4 / quarantaine ,2 % 10 43,5 % 1 4,3% 0 0,0 % 5,66 SD ,0 % 0 0,0 % 0 0,0% 0 0,0 % 0,53 BM ,7 % 0 0,0 % 1 33,3 % 0 0,0 % 2,92 IA ,0 % 1 12,5 % 1 12,5 % 0 0,0 % 2,22 21

22 Nous pouvons remarquer une apparente meilleure tolérance du plasma SD, donnée confirmée par d autres études, et une certaine comparabilité des chiffres obtenus avec les plasmas BM et IA. Une des premières questions qui se pose avant d interpréter ces résultats, concerne les modalités de notre système déclaratif et son évolution dans le temps sur la période observée : déclarations de plus en plus nombreuses au cours du temps [meilleure qualité de l hémovigilance, ce qui semble confirmé par l augmentation des taux de déclaration des EI de bas grade]. Les taux déclaratifs en relation avec la transfusion de plasma IA, d utilisation la plus récente, seraient dans ce contexte majorés. Nous pouvons noter la faible incidence, qui est avant tout le gage d une bonne mise en œuvre et d une bonne tolérance de ce type de produit, mais qui ne permet malheureusement pas de comparaison significative avec les effectifs actuels compte tenu de la rareté des événements attendus et observés. HEMOVIGILANCE DES PLASMAS THERAPEUTIQUES EN 2012 EN FRANCE Docteur P. FRESSY, coordonnateur régional d hémovigilance, ARS d Auvergne Docteur D. GORODETZKY, coordonnateur régional d hémovigilance, ARS Rhône-Alpes Docteur G. DAURAT, coordonnateur régional d hémovigilance, ARS Languedoc-Roussillon Le plasma thérapeutique bénéficie d'une image assez hétérogène dans l esprit des prescripteurs et dans le temps. Selon les époques, Il peut être associé à l'idée de sécurité, au dédain pour un produit ne semblant être qu un simple liquide sucré, salé et protéiné ou à l inquiétude face à un produit hautement complexe et possiblement à l origine des complications les plus graves 1, 2, 3, 4, 5 I - Rappels concernant le prélèvement et la préparation des plasmas thérapeutiques. Le Plasma thérapeutique ou, plus exactement, les plasmas thérapeutiques sont désignés sous l acronyme PFC pour Plasma frais congelé bien qu ils ne puissent réglementairement plus être délivrés que sous forme liquide depuis plusieurs années. Ils sont, dans notre pays, obtenus par prélèvement en aphérèse de donneurs masculins ou féminins de préférence nullipares et nulligestes depuis juillet Les plasmas issus de prélèvements de sang total sont, eux, cédés au Laboratoire Français Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) pour la préparation de médicament dérivés du sang (MDS) Il existe, début 2012, quatre types de PFC autorisés en France : le plasma sécurisé par quarantaine (PFC SQ), le plasma viro atténué (depuis 1992), par technique dite solvant-détergent (PFC SD), le plasma viro atténué par traitement par l amotosalen (Plasma IA) et le plasma viro atténué par traitement par le bleu de méthylène (PFC BM) (depuis 2008). 6, 7, 8,9,10,11,12,13 Tous les PFC sont déleucocytés depuis A noter également l existence d'un plasma cryodesséché sécurisé (par quarantaine ou par traitement par amotosalen) uniquement préparé et utilisé par le Centre de Transfusion Sanguine des Armées (CTSA). 22

23 La préparation du plasma sécurisé par quarantaine (PFC SQ) est simple dans la mesure où elle consiste uniquement à la division du volume initialement prélevé en plusieurs poches de 200 à 650 ml. La sécurisation du produit est basée sur la persistance d un profil viral négatif chez le donneur 60 jours, au moins, après le don initial. Ce produit est donc très peu modifié par rapport au plasma natif. Seul est effectué un apport de citrate à visée anticoagulante lors du prélèvement. Mais il nécessite une lourde logistique de stockage. L Etablissement français du sang a arrêté progressivement sa production à partir de 2008 au profit du PFC BM et dans une moindre mesure le PFC IA mais l a reprise en Le Haut conseil de la Santé Publique a, en effet, dans un avis du 18 novembre , recommandé d en relancer la production pour éviter une éventuelle pénurie de plasma thérapeutique secondaire à l arrêt du plasma BM et aux difficultés ponctuelles de production de plasma SD. La préparation du plasma sécurisé par Solvant-Détergent (PFC SD) est industrialisée par l Etablissement Français du sang (EFS) au sein d une unité de production localisée à Bordeaux. Un mélange de plasmas issus d un maximum de 100 dons est soumis à l'action d un solvant le tri(n-butyl)phosphate et d un détergent le TritonX-100 et/ou le Tween ,16. Cette production a connu en 2010 et 2011 plusieurs aléas techniques qui ont fait passer le nombre de PFC SD délivrés de plus de unités en 2009 à en 2010, soit alors seulement 23 % des plasmas transfusés en France. La préparation du plasma sécurisé par traitement au bleu de méthylène (plasma BM) en poches de 200 ml à 300 ml est basée sur la dénaturation des acides nucléiques sous l action du Bleu de méthylène (BM) activé par la lumière visible (590 nm) puis éliminé par filtration. Le BM est actif sur les virus enveloppés et certains virus non enveloppés. Cette technique porte le nom de THERAFLEX et a été mis au point par la société Macopharma. 17,18,19, Du fait de la présence même à un niveau très faible de bleu de méthylène (concentration résiduelle maximum 30 μg/l), l emploi de ce produit a d emblée été contre-indiqué en cas d allergie au BM ou au PFC BM, de déficit en G6PD, et associé à des précautions d emploi dans les microangiopathies thrombotiques (risque d intolérance majoré du fait de l usage de volume important de PFC). L allergie au BM peut aussi être croisée avec le Bleu patenté ou d autres bleus. En 2010, unités de PFC BM ont été transfusées soit plus de 65 % de l ensemble des plasmas délivrés. La préparation du plasma sécurisé par traitement à l amotosalen (molécule de type psoralène) (PFC IA) relève d une technique dénommée INTERCEPT mise au point par la société CERUS. L atténuation infectieuse repose sur la dénaturation des acides nucléiques sous l action d un psoralène activé par un rayonnement UVA. Du fait de la présence, même à un niveau très faible, d amotosalen (concentration résiduelle 2 μm/l), l emploi de ce produit a d emblée été contre-indiqué en cas d allergie aux psoralènes ou au PFC IA

24 En 2010, unités de PFC IA ont été transfusées, soit plus de 12% de l ensemble des plasmas délivrés. Il est ainsi transfusé environ unités de PFC par an en France (Total 2009 et 2010 : PFC) 22, 23, 24, 25 II- Effets indésirables associés au prélèvement ou à la transfusion du plasma thérapeutique a) Effets indésirables graves associés au prélèvement de plasma La matière première de l ensemble des PFC thérapeutiques étant obtenue, en France, par aphérèse, le risque d'effet indésirable donneur associé à ces produits est donc lié à cette seule technique. En 2010, plus de prélèvements d aphérèse de tous types ont été effectués. Pour le don de plasma, il s agit principalement de don en aphérèse plasmatique simple (un peu plus de prélèvement), mais aussi en aphérèse combinée plasma/plaquettes (environ dons) et dans une moindre mesure en aphérèse combinée plasma/globules rouges (environ 3000 prélèvements). La déclaration obligatoire des effets indésirables graves associés au don (EIGD) étant récente, on observe une nette augmentation des déclarations entre 2009 et 2010, tous types de don confondus. On note cependant en 2010 comme en 2009, une fréquence d effets indésirables deux fois plus élevée en aphérèse (79,2 EIGD/ dons en 2010) qu en don de sang total (34,6/ dons). Plus spécifiquement, même si l aphérèse plasmatique génère moins d EIGD que l aphérèse plaquettaire simple, on observe en 2010, en aphérèse plasmatique simple 73,6 EIGD/ dons. Toujours en 2010, les chiffres d EIGD en aphérèse combinée plasma/plaquettes sont de 98,1 EIGD/ dons et de 104,1/ dons d aphérèse combinée plasma/globules rouges b) Effets indésirables receveur associés à la transfusion de plasma 22, 23 22, 23, 24, 25 Au plan transfusionnel, le plasma apparaît sur les années comme le produit sanguin labile le «plus sûr» dans la mesure où il est associé à un risque d effet indésirable receveur (EIR) de 71/ PFC tous types d effet confondus contre un risque de 195/ concentrés de globules rouges (CGR) et de 1134/ concentrés plaquettaires (CP). Si l on prend en compte les seuls effets indésirables classés sévères (grade 2) ou menace vitale immédiate (grade 3) d imputabilité non exclue, on obtient selon le type de PFC transfusé, les taux de risques suivants. Tableau 1 : Incidence des EIR selon le grade et le type de plasma, France , en nombre de poches pour 1 EIR Type PFC/gravité EIR sévère (grade 2) 1 pour x PFC Menace vitale immédiate (grade 3) 1 pour x PFC PFC SQ (donnés 2007) PFC SD (données ) PFC BM (données ) PFC IA (données )

25 On observe que le PFC BM présente le risque d effets indésirables le plus important et ce à un niveau statistiquement significatif vis à vis du PFC SD pour l'ensemble Grade 2 et 3 (p <0,004). En raison des faibles effectifs de PFC IA, la différence avec le PFC SD n'est pas statistiquement significative (p = 0,07). On notera cependant qu en 2007, l Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de santé (Afssaps) 25 faisait état pour le PFC SQ, d un risque d EIR de grade 3 à hauteur de 1EIR/ PFC SQ, mais le changement d'échelle de gravité intervenu depuis, rend les comparaisons difficiles. Les manifestions de type allergique représentent, pour les transfusions de plasma, le principal risque avec une incidence de 52,5 EIR allergiques/ PFC (tous grades de gravités confondus et d imputabilité possible à certaine). A titre de comparaison les autres produits sanguins labiles (PSL) présentent un risque allergique de 16/ CGR, 46/ MCP IA (mélanges de concentrés plaquettaires), 110/ MCP standard, 129/ CPA IA (concentrés plaquettaires d aphérèse) et 446/ CPA standard. Les Anglais qui ne recueillent, via le système SHOT (Serious Hazards of Transfusion), 26 que les déclarations d'eir allergiques majeurs ont, sur la période , une incidence plus basse mais qui retrouve ce même gradient de risque allergique entre les CGR (0,5/ CGR) et les produits riches en plasma (2/ PFC et 3/ concentrés de plaquettes). Les mécanismes physiopathologiques en cause sont complexes et encore largement discutés 27. On peut suspecter, notamment, une modification des protéines plasmatiques durant la phase de dénaturation des acides nucléiques, la réactivité du receveur à certaines spécificités antigéniques du donneur ou à des molécules de nature alimentaire ou médicamenteuse présentes dans le plasma du donneur ou une allergie à l un des produits d inactivation virale présent à l état résiduel. Le risque d incident d expression allergique se répartit en termes d incidence selon le type de PFC de la manière suivante : Tableau 2 : Incidence globale des EIR allergiques selon le type de PFC, taux pour poches transfusées France Type de PFC PVA BM PVA-IA PVA-SD Incidence d'eir allergique 60,24 50,94 36,35 Des effets indésirables graves de type allergique 28 ont été rencontrés lors de transfusions de plasma BM avec une incidence faible mais cependant significativement plus importante qu avec les autres formes de plasma thérapeutique : 25