SIBLINGs, les armes multifonctionnelles du cancer

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1 SIBLINGs, les armes multifonctionnelles du cancer 18/06/08 Akeila Bellahcène et Vincent Castronovo, du Laboratoire de Recherche sur les Métastases de l'ulg, ont été des pionniers dans la mise en évidence du rôle joué par certaines protéines de l'os et de la dent dans la progression de divers cancers. Ces protéines, les SIBLINGs, sont aujourd'hui au cœur de multiples recherches à travers le monde. En mars 2008, Nature Reviews Cancer publiait un article (1) dont les deux premiers auteurs étaient Akeila Bellahcène, chercheuse au Laboratoire de Recherche sur les Métastases (LRM) de l'université de Liège, et Vincent Castronovo, responsable de celui-ci. Ce centre bénéficiait ainsi d'une reconnaissance rare qui soulignait sa qualité de pionnier dans le domaine des SIBLINGs, famille de protéines de l'os et de la dent intervenant dans les diverses étapes de la progression de certains cancers : transformation maligne, invasion, dissémination métastatique. L'article dresse un état des lieux du savoir sur ces glycoprotéines que sont les SIBLINGs (Small integrinbinding ligand N-linked glycoproteins) et met en exergue leurs potentialités comme outils de diagnostic et de pronostic, tout en soulignant le fait qu'elles pourraient constituer des cibles de choix dans ce qu'il est convenu d'appeler les «traitements intelligents du cancer», c'est-à-dire ceux qui sont de nature à éliminer les cellules malignes sans nuire à l'intégrité des cellules saines

2 La famille des SIBLINGs comprend actuellement cinq membres qui, outre leurs liens avec l'os ou la dent et leur rôle dans la cancérisation, sont unis par des homologies de structure au niveau de leurs gènes respectifs : l'ostéopontine (OPN), qui est aujourd'hui la plus étudiée, la sialoprotéine osseuse (BSP), dont l'importance en oncologie fut révélée par Akeila Bellahcène et Vincent Castronovo en 1994, scellant ainsi leur rôle de précurseurs en la matière, la protéine 1 de la matrice de la dentine (DMP1), la sialophosphoprotéine de la dentine (DSPP) et la phosphoglycoprotéine de la matrice extracellulaire (MEPE)

3 (1) Small integrin-binding ligand N-linked glycoproteins (SIBLINGs) : multifunctional proteins in cancer, dans Nature Reviews Cancer, mars 2008, volume 8. Ostéomimétisme Maniant la métaphore, le professeur Castronovo souligne le caractère multifonctionnel des SIBLINGs en les comparant à des outils de bricolage qui, selon les circonstances, pourraient servir tantôt de foreuse, tantôt de visseuse, tantôt de scie, tantôt de ponceuse. Les cellules cancéreuses qui sécrètent ces protéines les utilisent pour agir sur leur micro-environnement aux différents stades de l'invasion tumorale et de la cascade métastatique. Ainsi, dans le cas de la formation de métastases, les cellules malignes doivent entre autres quitter la tumeur primitive, traverser la paroi des vaisseaux afin d'être véhiculées par la circulation sanguine ou lymphatique, la retraverser pour migrer vers leur lieu de destination et, enfin, pénétrer dans l'organe où elles vont s'installer. Si nous poursuivons sur le mode de la métaphore, nous dirons qu'elles ont besoin de foreuses, de grappins et de bien d'autres outils et que ceux-ci leur sont fournis, en partie du moins, par les SIBLINGs qu'elles produisent

4 «Si l'on s'attaque à ces protéines, on attaque du même coup le cancer sur plusieurs fronts, dit le responsable du LRM. Or on sait aujourd'hui qu'à travers les cellules qui la composent, la tumeur se situe en permanence à différents stades de son évolution, certaines cellules malignes se divisant tandis que d'autres sont appliquées à perforer des membranes basales ou encore à induire la formation de nouveaux vaisseaux, par exemple. Pour enrayer le processus, il convient donc idéalement de mettre en œuvre une modalité thérapeutique multiple, soit en recourant à des outils moléculaires spécifiques de chacune de ses étapes, soit en agissant sur une famille de molécules, en l'occurrence les SIBLINGs, qui interviennent lors de plusieurs d'entre elles.» Par l'entremise d'akeila Bellahcène et de Vincent Castronovo, le LRM a contribué de façon prépondérante à la validation du rôle joué par ces molécules en dehors de leur contexte osseux. Point de départ, une étonnante observation réalisée par le professeur Castronovo au début des années 90 : quand elles débouchent sur un diagnostic de cancer, les mammographies de dépistage dévoilent souvent la présence, dans le sein, de microcalcifications composées essentiellement d'hydroxyapatite. Comment expliquer ce phénomène? Les chercheurs du LRM démontrèrent que les cellules cancéreuses mammaires sont capables de synthétiser des protéines nécessaires à la minéralisation de l'os et, de surcroît, qu'il existe un lien entre la formation de microcalcifications dans le sein et le développement de métastases osseuses. Vincent Castronovo en déduisit que les cellules tumorales présentes dans la majorité des cas de cancers mammaires «se déguisent» en cellules osseuses - phénomène d'ostéomimétisme - pour implanter des métastases dans les os. Cancers ostéotropiques Akeila Bellahcène et Vincent Castronovo étudièrent plus spécialement la BSP, déjà évoquée, protéine qui assure l'adhésion des ostéoclastes et des ostéoblastes à la matrice de l'os au cours du remodelage osseux, «chantier permanent» qui aboutit au renouvellement de dix pour cent du squelette adulte en un an. Pour ce faire, la BSP se lie à des récepteurs de surface cellulaire : les intégrines. Dans le contexte des cancers mammaires, les biologistes liégeois ont montré non seulement que la cellule cancéreuse surexprime la BSP, mais aussi que celle-ci lui sert de «harpon» pour s'accrocher à la matrice osseuse et possède un effet proangiogénique. Par la suite, d'autres laboratoires ont découvert que la protéine est impliquée dans la dégradation des membranes basales faisant obstacle à la migration des cellules malignes. Comment procèdet-elle? Elle active des métalloprotéases matricielles au niveau de la matrice osseuse. Bref, le caractère multifonctionnel de la sialoprotéine osseuse est un fait, en particulier dans la progression tumorale

5 La clinique recèle également sa vérité, connexe. En effet, comme le souligne Akeila Bellahcène, le Laboratoire de Recherche sur les Métastases a établi la preuve, toujours dans le cancer du sein, que les cellules tumorales qui induisent des métastases dans l'os produisent davantage de BSP que leurs homologues qui essaiment vers d'autres organes, tel le foie. De surcroît, il apparaît que plus le taux de la protéine est élevé au moment du diagnostic de cancer mammaire, plus la probabilité d'apparition de métastases osseuses est forte. «Ce constat revêt une grande importance clinique, puisqu'il devrait permettre de sélectionner les patientes à qui il est indiqué de prescrire un traitement préventif à base de bisphosphonates, molécules bien connues dans la prise en charge de l'ostéoporose, mais très efficaces également pour faire obstacle au développement de métastases osseuses», précise Vincent Castronovo. Sur sa lancée, le LRM s'intéressa brièvement à l'ostéopontine, protéine proche de la BSP et qui entrera dans la famille alors encore à naître des SIBLINGs, et à l'ostéonectine, plus marginale. Preuve fut apportée par les chercheurs liégeois que ces deux protéines de la matrice extracellulaire osseuse exprimées par les ostéoblastes étaient elles aussi présentes dans les cancers du sein. Ce qui valut à l'équipe du professeur Castronovo un article dans l'american Journal of Pathology en Plus largement, le LRM mit en lumière une expression abondante de protéines osseuses dans tous les cancers ostéotropiques - sein, prostate, thyroïde, poumon -, contrairement à ce qui est observé dans les tumeurs dont les métastases ont peu d'affinités pour le squelette. Actions à géométrie variable Les découvertes du LRM firent florès. De nombreux laboratoires se penchèrent sur les liens entre les protéines osseuses et les cancers. Découverte en 1979, l'ostéopontine faisait déjà l'objet d'études en cancérologie, mais indépendamment de la problématique des métastases. Aujourd'hui, elle est devenue la «vedette» de la famille des SIBLINGs. D'une part, elle est surexprimée dans tous les types de cancer. D'autre part, on sait - 5 -

6 qu'elle recèle une activité kaléidoscopique dans la sphère des tumeurs malignes, puisqu'elle y intervient à de multiples niveaux : inflammation, angiogenèse, invasion, cascade métastatique... La notion de Small integrin-binding ligand N-linked glycoproteins apparut pour la première fois dans la littérature scientifique en Si les cinq protéines concernées sont toutes des glycoprotéines osseuses ou de la dent, elles ne sont plus associées exclusivement au concept d'ostéotropisme. En effet, leur présence a été détectée dans divers cancers donnant rarement lieu à des métastases osseuses. «On en est venu à l'idée que leur multifonctionnalité représente une arme pour envahir la plupart des types de tissus», commente Vincent Castronovo. Participent-elles donc au développement de nombreux types de métastases? Probablement, mais, pour l'heure, la démonstration n'en a été apportée que pour l'ostéopontine ; elle flotte toujours dans les limbes pour la BSP, cheval de bataille du LRM, et pour les moins étudiées DMP1, DSPP et MEPE. Aujourd'hui, s'il est acquis que les protéines de la famille des SIBLINGs sont surexprimées dans plusieurs cancers, on ignore encore largement selon quelles modalités certaines d'entre elles, notamment la DMP1 mais surtout la DSPP et la MEPE, contribuent à leur développement. Il paraît néanmoins de plus en plus probable que, à l'image de l'opn et de la BSP, elles jouent entre autres un rôle dans l'angiogenèse. Il va de soi que de nombreuses recherches ont été initiées afin d'en savoir plus, de déterminer la nature exacte des liens entre les SIBLINGs et les étapes successives de la progression tumorale. D'ores et déjà, il a été démontré qu'en se liant préférentiellement à leurs récepteurs de surface - intégrines ou CD44 -, ces protéines transmettent à la cellule cancéreuse un signal susceptible de changer son comportement, sa «stratégie» - se diviser, migrer, sécréter une enzyme... On sait également que l'opn, la BSP et la DMP1 sont impliquées dans la résistance à la mort programmée (apoptose) de la cellule maligne. «Alors que la protéine P-53 favorise l'apoptose des cellules dont le génome est endommagé, ces trois SIBLINGs s'y opposent», commente Vincent Castronovo. Par ailleurs, il a été démontré que l'opn et la BSP, mais aussi la DMP1, concourent à la prolifération cellulaire et à l'invasion des tissus en recrutant des métalloprotéases. «Apparemment, chacune de ces SIBLINGs s'adjoindrait une métalloprotéase spécifique, MMP2 pour la BSP, MMP3 pour l'opn, MMP9 pour la DMP1, explique Akeila Bellahcène. Toutefois, il n'est pas exclu qu'on découvre d'autres associations par la suite.» Les métalloprotéases sont des enzymes protéolytiques capables de sectionner et, partant, de dégrader les protéines. En s'attaquant à celles - notamment le collagène - de la matrice extracellulaire, elles endommagent les barrières physiques - en particulier les membranes basales - qui empêchent la cellule cancéreuse d'envahir les tissus. Elles remplissent une fonction similaire dans la cascade métastatique, puisqu'elles permettent aux cellules malignes de digérer la matrice environnante et d'accéder à la circulation sanguine en s'immisçant dans les capillaires sanguins et lymphatiques, d'être dès lors emportées par le torrent circulatoire et de cheminer vers leur cible, un organe distant, dans lequel elles pénétreront. Durant leur transport, les cellules métastatiques sont confrontées aux attaques du système immunitaire. Il apparaît que, dans ce contexte, l'expression et la présentation de BSP, DMP1 et OPN à leur surface induit la séquestration et l'activation du facteur H, lequel bloque l'activité de lyse cellulaire du système du complément. De ce fait, les cellules cancéreuses bénéficient d'un effet protecteur, même si la plupart d'entre elles seront finalement détruites. Arrivées à destination, les «survivantes» s'arrêtent au niveau du lit capillaire de l'organe distant en adhérant soit à l'endothélium capillaire, soit à la membrane basale sous-endothéliale lorsque celle-ci est accessible

7 Ensuite, elles s'extravasent par des mécanismes moléculaires similaires à ceux activés au cours de l'invasion. La prolifération au sein du parenchyme de l'organe colonisé complète le processus métastatique. De nouveau, on observe l'intervention de l'ostéopontine et de la sialoprotéine osseuse. Nouveaux horizons Le caractère multifonctionnel des SIBLINGs dans le cancer en font des cibles thérapeutiques potentielles. Mais, en amont, elles constituent d'abord des outils d'évaluation diagnostique et pronostique. A l'heure où l'on fonde beaucoup d'espoir sur une approche thérapeutique personnalisée des cancers, ces biomarqueurs devraient se révéler d'une grande utilité. «Dans le cancer de la prostate, par exemple, on sait dès à présent que la présence de BSP au sein de la tumeur primaire représente un indicateur de mauvais pronostic tant en termes d'invasion que de dissémination métastatique», rapporte Akeila Bellahcène. L'implication des SIBLINGs dans les différentes étapes du processus cancéreux(2) laisse entrevoir la possibilité d'intervenir à plusieurs niveaux dans le cadre d'une action thérapeutique. Dès aujourd'hui, des expériences menées chez l'animal ont montré que la suppression de l'expression de l'opn endigue la croissance de la tumeur. De même, l'administration d'anticorps anti-bsp contrecarre la dissémination métastatique à destination de l'os. Et l'on pourrait citer d'autres exemples, notamment dans le domaine du cancer du pancréas. Actuellement, l'ostéopontine est considérée comme la «star» des SIBLINGs, de sorte que la recherche tend à se polariser sur elle. Pour Vincent Castronovo, il serait dommageable de négliger ses «sœurs», d'autant que la BSP, sur laquelle se concentrent la plupart des efforts du Laboratoire de Recherche sur les Métastases de l'ulg, semble dévoiler des propriétés pratiquement similaires. Quant à la connaissance de la DMP1, mais surtout de la DSPP et de la MEPE, elle demeure très fragmentaire. «Il existe vraisemblablement des redondances entre ces cinq glycoprotéines. Aussi une stratégie thérapeutique qui se focaliserait sur une seule d'entre elles risquerait d'être tenue en échec», conclut le professeur Castronovo. (2) Nous restreignons évidemment ces propos aux tumeurs où leur présence est démontrée