Pravastatine Sandoz 20 mg comprimés : mention P20 imprimée sur une face. Pravastatine Sandoz 40 mg comprimés : mention P40 imprimée sur une face.

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1 SKP 1/11 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Pravastatine Sandoz 20 mg comprimés Pravastatine Sandoz 40 mg comprimés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Pravastatine Sandoz 20 mg comprimés : Chaque comprimé contient 20 mg de pravastatine sodique. Pravastatine Sandoz 40 mg comprimés : Chaque comprimé contient 40 mg de pravastatine sodique. Pour les excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés. Comprimés ovales mouchetés, de couleur brun clair, rainurés des deux côtés et portant la mention P20 (ou P40) sur une face. Pravastatine Sandoz 20 mg comprimés : mention P20 imprimée sur une face. Pravastatine Sandoz 40 mg comprimés : mention P40 imprimée sur une face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Hypercholestérolémie Traitement de l hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en complément d un régime alimentaire, lorsque la réponse aux mesures diététiques et autres mesures non pharmacologiques (par ex. exercice physique, perte de poids) seules est insuffisante. Prévention primaire Réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère et à haut risque de premier événement cardiovasculaire, en complément d un régime alimentaire (voir rubrique 5.1). Prévention secondaire Réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients présentant des antécédents d infarctus du myocarde ou d angor instable et des taux normaux ou élevés de cholestérol, en complément de mesures de correction des autres facteurs de risque (voir rubrique 5.1). Après transplantation Réduction de l hyperlipidémie suite à une transplantation chez les patients sous traitement immunosuppresseur après transplantation d organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1). 4.2 Posologie et mode d administration Avant d instaurer le traitement par le Pravastatine Sandoz comprimés, il faut exclure les causes secondaires d hypercholestérolémie et les patients doivent être mis sous régime hypocholestérolémiant standard, qui doit être poursuivi durant le traitement. Le Pravastatine Sandoz comprimés se prend une fois par jour, de préférence le soir, par voie orale, avec ou sans aliments.

2 SKP 2/11 Hypercholestérolémie: La posologie recommandée est de mg de pravastatine sodique une fois par jour. L effet thérapeutique s observe en l espace d une semaine et l effet total d une dose donnée s observe endéans 4 semaines. Pour cette raison, des dosages réguliers des lipides sont nécessaires, avec adaptation appropriée de la dose. La dose quotidienne maximale de pravastatine sodique est de 40 mg. Prévention cardiovasculaire: Dans toutes les études préventives de morbi-mortalité, la seule dose initiale et d entretien qui ait été évaluée était de 40 mg de pravastatine sodique par jour. Posologie après transplantation: Après transplantation, on recommande une dose initiale quotidienne de 20 mg de pravastatine sodique chez les patients sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5). En fonction des taux de lipides, la dose de pravastatine sodique peut être augmentée jusqu à 40 mg sous surveillance médicale stricte (voir rubrique 4.5). Enfants: Faute de données suffisantes sur la sécurité et l efficacité de la substance chez des patients de moins de 18 ans, le Pravastatine Sandoz comprimés n est pas recommandé chez ces patients. Sujets âgés: Aucune adaptation de la posologie n est nécessaire chez ces patients, sauf en présence de facteurs de risque prédisposants (voir rubrique 4.4). Insuffisance rénale ou hépatique: Chez les patients présentant une diminution modérée ou sévère de la fonction rénale ou une diminution significative de la fonction hépatique, la dose initiale recommandée est de 10 mg de pravastatine sodique par jour. La dose doit être adaptée sous surveillance médicale stricte, en fonction des taux lipidiques. Traitement concomitant: L effet hypolipémiant du Pravastatine Sandoz comprimés sur le cholestérol total et le cholestérol LDL augmente! en cas d administration concomitante d une résine échangeuse d ions (par ex. cholestyramine, colestipol). Les comprimés de Pravastatine Sandoz doivent être pris une heure avant ou au moins 4 heures après ces médicaments (voir rubrique 4.5). Chez les patients qui prennent de la ciclosporine, avec ou sans autres immunosuppresseurs, le traitement doit débuter par 20 mg de pravastatine sodique une fois par jour et la titration à 40 mg de pravastatine sodique doit se faire avec prudence (voir rubrique 4.5). 4.3 Contre-indications - Hypersensibilité au principe actif ou à l un des excipients. - Affection hépatique active, y compris élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques 3x supérieures à la limite normale (ULN) (voir rubrique 4.4). - Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi La pravastatine n a pas été étudiée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement est déconseillé lorsque l hypercholestérolémie est due à un taux élevé de cholestérol HDL. Comme c est également le cas pour d autres inhibiteurs de l HMG-CoA réductase, il est déconseillé d associer la pravastatine avec des fibrates. Troubles de la fonction hépatique: Comme avec d autres hypolipémiants, on a observé des élévations modestes des transaminases hépatiques. Dans la plupart des cas, les valeurs sont revenues au niveau de départ sans qu il soit nécessaire d interrompre le traitement.

3 SKP 3/11 Une attention particulière s impose lorsque les transaminases augmentent et le traitement doit être arrêté si les élévations de l alanine aminotransférase (ALT) et de l aspartate aminotransférase (AST) dépassent 3 fois la limite supérieure de la normale de façon persistante. La prudence est de rigueur lorsque la pravastatine est administrée à des patients ayant des antécédents d affection hépatique ou d alcoolisme. Affections musculosquelettiques: Comme c est le cas pour d autres inhibiteurs de l HMG-CoA réductase (statines), la pravastatine est associée à des effets tels que myalgies et myopathie et, très rarement, à une rhabdomyolyse. Il faut envisager une myopathie chez tout patient traité par une statine, qui développe des symptômes musculaires inexplicables tels que douleur ou hypersensibilité musculaire, faiblesse ou crampes musculaires. Dans ces cas, il faut effectuer un dosage des taux de créatine kinase (CK) (voir ci-dessous). Le traitement par statines doit être arrêté temporairement lorsque les taux de CK sont > 5 x ULN ou si le patient développe des symptomes cliniques très sévères. Très rarement (environ 1 cas par années-patients), on observe une rhabdomyolyse, avec ou sans insuffisance rénale secondaire. La rhabdomyolyse est une affection musculosquelettique aiguë et potentiellement fatale, qui peut survenir à tout moment du traitement et qui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à une forte élévation des taux de CK (généralement > 30 ou 40 x ULN), aboutissant à une myoglobinurie. Le risque de myopathie par statines semble lié au degré d exposition et peut par conséquent varier d une substance à l autre (en raison de différences lipophiles et pharmacocinétiques), y compris la posologie et les interactions médicamenteuses potentielles. Si les affections musculosquelettiques ne sont pas une contre-indication à la prescription de statines, certains facteurs prédisposants peuvent aggraver le risque de toxicité musculaire et justifient par conséquent une évaluation soigneuse du rapport efficacité/sécurité et une surveillance clinique spéciale. Le dosage de CK est indiqué avant de débuter un traitement par une statine chez ces patients (voir plus loin). Sous traitement par les statines, le risque et la sévérité des affections musculosquelettiques sont aggravés par l administration simultanée de médicaments susceptibles d engendrer une interaction. L utilisation de fibrates en monothérapie a été occasionnellement associée à une myopathie. L utilisation combinée de statines et de fibrates doit généralement être évitée. La prudence est de rigueur en cas d utilisation simultanée de statines et d acide nicotinique. On a également rapporté une incidence accrue de myopathies chez des patients prenant d autres statines en même temps que des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut être dû à des interactions pharmacocinétiques qui n ont pas été observées avec la pravastatine (voir rubrique 4.5). Lorsque les symptômes musculosquelettiques sont associés au traitement par statine, ils disparaissent généralement à l arrêt du traitement. Dosage de la créatine kinase et interprétation: Le monitorage systématique de la créatine kinase (CK) ou d autres enzymes musculosquelettiques n est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par une statine. Le monitorage des CK est par contre recommandé avant l instauration du traitement chez les patients ayant des facteurs prédisposants particuliers et durant un traitement par une statine chez les patients développant les symptômes musculosquelettiques décrits ci-dessous. Lorsque les taux initiaux de CK sont significativement élevés (> 5 x ULN), ils doivent être contrôlés environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Après dosage, les valeurs de CK doivent être interprétées dans le cadre d autres facteurs potentiellement responsables de lésions musculaires, tels que entraînement physique intense ou traumatisme musculaire. Avant l instauration du traitement: La prudence est de rigueur chez les patients ayant des facteurs prédisposants (tels que : diminution de la fonction rénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate, antécédents familiaux ou personnels de troubles musculaires héréditaires ou d alcoolisme). Dans ces cas, les taux de CK doivent être déterminés avant

4 SKP 4/11 l instauration du traitement. Des dosages de CK doivent également être envisagés chez les sujets de plus de 70 ans, surtout en présence d autres facteurs prédisposants. Lorsque les taux initiaux de CK sont significativement élevés (> 5 x ULN), le traitement ne doit pas être instauré et les taux doivent de nouveau être contrôlés 5-7 jours plus tard. Les taux initiaux de CK peuvent également être utilisés comme référence en cas d augmentation ultérieure lors d un traitement par une statine. Durant le traitement: Il faut conseiller aux patients de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée. Ces cas exigent un dosage de la CK. Lorsque le taux de CK est nettement augmenté (> 5 x ULN), le traitement par statine doit être arrêté. L arrêt du traitement doit également être envisagé lorsque les symptômes musculaires sont sévères et provoquent des désagréments quotidiens, même si l augmentation de la CK est 5 x ULN. Une fois les symptômes disparus et le taux de CK normalisé, on peut réenvisager le traitement par une statine à la dose la plus basse possible et sous surveillance médicale stricte. Si une affection musculaire héréditaire est suspectée chez ces patients, il est déconseillé de réinstaurer le traitement par statine. Les patients souffrant de problèmes héréditaires graves d intolérance au galactose, de déficit en Lapplactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne peuvent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Fibrates: Les fibrates en monothérapie ont été occasionnellement associés à une myopathie. Un risque majoré d effets secondaires musculaires, y compris la rhabdomyolyse, a été rapporté en cas d utilisation concomitante de fibrates et d autres statines. Ces effets secondaires ne pouvant pas être exclus avec la pravastatine, la coadministration de pravastatine et de fibrates (par ex. gemfibrozil, fénofibrate) doit en général être évitée (voir rubrique 4.4). Si l association est jugée indispensable, une surveillance clinique et des dosages de CK s imposent chez ces patients. Cholestyramine/Colestipol: La coadministration a induit une diminution d environ 40-50% de la biodisponibilité de la pravastatine. On n a observé aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l effet thérapeutique lorsque la pravastatine était administrée une heure avant ou 4 heures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique 4.2). Ciclosporine: L utilisation simultanée de pravastatine et de ciclosporine entraîne une augmentation quasi quadruplée de l exposition systémique à la pravastatine. Chez certains patients, l augmentation de l exposition à la pravastatine peut cependant être plus importante. Chez les patients qui sont traités par cette association, il est conseillé d effectuer régulièrement des contrôles cliniques et biochimiques (voir rubrique 4.2). Warfarine et autres anticoagulants oraux: L administration de warfarine n a pas modifié la biodisponibilité de la pravastatine à l état d équilibre. L administration prolongée des deux substances n a nullement modifié l activité anticoagulante de la warfarine. Médicaments métabolisés par le cytochrome P450: La pravastatine n étant pas métabolisée de manière cliniquement significative par le système du cytochrome P450, des substrats ou des inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent être ajoutés à un traitement stable par pravastatine, sans induire de modifications significatives des taux plasmatiques de pravastatine, comme on a pu l observer avec d autres statines. L absence d une interaction pharmacocinétique significative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée pour plusieurs substances, notamment les substrats/inhibiteurs du CYP3A4 tels que diltiazem, vérapamil, itraconazole, kétoconazole, antiprotéases, jus de pamplemousse et inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole). Une des deux études d interaction avec la pravastatine et l érythromycine a objectivé une élévation statistiquement significative de l AUC (70%) et de la C max (121%) de la pravastatine. Une étude similaire avec la clarithromycine a objectivé une augmentation statistiquement significative de l AUC

5 SKP 5/11 (110%) et de la C max (127%). Malgré la faible ampleur de ces variations, la prudence est de rigueur lorsque la pravastatine est associée avec l érythromycine ou la clarithromycine. Autres médicaments: Les études d interaction n ont objectivé aucune différence significative au niveau de la biodisponibilité lorsque la pravastatine était associée à l acide acétylsalicylique (AAS) ou des antiacides (s ils sont administrés une heure avant la pravastatine), l acide nicotinique ou le probucol. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse: La pravastatine est contre-indiquée durant la grossesse et ne doit être administrée à des femmes en âge de procréer que si elles utilisent une méthode contraceptive efficace et si elles ont été informées des risques potentiels. En cas de grossesse souhaitée ou avérée, le médecin doit être immédiatement informé et on arrêtera le traitement en raison du risque potentiel pour le foetus. Allaitement: La pravastatine étant faiblement excrétée dans le lait maternel, elle est dès lors contreindiquée durant l allaitement (voir rubrique 4.3). 4.7 Effets sur l aptitude à conduire et à utiliser des machines La pravastatine a un effet nul ou négligeable sur l aptitude à conduire et à utiliser des machines. Dans ces circonstances, il faut toutefois tenir compte de la possibilité de vertiges en cours de traitement. 4.8 Effets indésirables La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents ( 1/10); fréquents ( 1/100, < 1/10); occasionnels ( 1/1.000, < 1/100); rares ( 1/10.000, < 1/1.000); très rares (< 1/10.000). Etudes cliniques: La pravastatine en comprimés a été évaluée à la dose de 40 mg dans 7 études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, dans lesquelles plus de patients ont été traités par pravastatine (n= ) ou un placebo (n= ), ce qui représente annéespatients pour la pravastatine. Plus de patients ont été suivis pendant une période moyenne de 4,8-5,9 ans. Les effets indésirables suivants ont été rapportés, mais aucun ne dépassait 0,3% dans le groupe pravastatine par rapport au groupe placebo. Système nerveux: Occasionnels: vertiges, céphalées, troubles du sommeil, insomnies Yeux: Occasionnels: troubles de la vue (notamment vision trouble et double) Tractus gastro-intestinal: Occasionnels: dyspepsie/pyrosis, douleurs abdominales, nausées/vomissements, constipation, diarrhée, flatulences Peau et tissus sous-cutanés: Occasionnels: prurit, éruption cutanée, urticaire, anomalies du cuir chevelu/des cheveux (y compris alopécie) Reins et voies urinaires: Occasionnels: troubles de la miction (notamment dysurie, pollakiurie, nycturie) Système reproducteur et seins: Occasionnels: troubles du fonctionnement sexuel.

6 SKP 6/11 Effets d ordre général: Occasionnels: fatigue Evénements cliniques particuliers Muscles squelettiques: lors des études cliniques, des effets musculosquelettiques tels que douleurs musculosquelettiques, arthralgies, crampes musculaires, myalgies, faiblesse musculaire et élévation des taux de CK, ont été rapportés. La fréquence des myalgies (1,4% pravastatine versus 1,4% placebo) et de la faiblesse musculaire (0,1% pravastatine versus < 0,1% placebo), ainsi que l incidence des taux de CK > 3 x ULN et > 10 x ULN dans les études CARE, WOSCOP et LIPID, étaient identiques à celles observées dans le groupe placebo (1,6% pravastatine versus 1,6% placebo et respectivement 1,0% pravastatine versus 1,0% placebo) (voir rubrique 4.4). Effets hépatiques: des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans les trois longues études contrôlées par placebo (CARE, WOSCOP et LIPID), les investigateurs ont observé de nettes anomalies des valeurs d ALT et AST (> 3 x ULN), à une fréquence comparable ( 1,2%) dans les deux groupes thérapeutiques. Etudes postmarketing Outre les effets susmentionnés, les effets secondaires suivants ont été rapportés après la commercialisation de la pravastatine: Système nerveux: Très rares: polyneuropathie périphérique, surtout en cas d utilisation prolongée, paresthésies Système immunitaire: Très rares: réactions d hypersensibilité: anaphylaxie, angioedème, syndrome de type lupus érythémateux Tractus gastro-intestinal: Très rares: pancréatite Foie et voies biliaires: Très rares: ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante Appareil musculosquelettique et tissu conjonctif: Très rares: rhabdomyolyse, pouvant s accompagner d insuffisance rénale aiguë par myoglobinurie, myopathie (voir rubrique 4.4) Cas isolés d anomalies tendineuses, parfois compliquées de rupture. 4.9 Surdosage A ce jour, l expérience en matière de surdosage par la pravastatine est limitée. Il n existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique et des mesures de soutien devront être instaurés.

7 SKP 7/11 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique: hypolipémiants/hypocholestérolémiants et hypotriglycéridémiants sériques/ inhibiteurs de l HMG-CoA réductase, code ATC: C10AA03 Mécanisme d action: La pravastatine est un inhibiteur compétitif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG- CoA) réductase. Cette enzyme catalyse l étape précoce, limitant la vitesse, de la biosynthèse du cholestérol. La pravastatine agit de deux manières : 1) l inhibition compétitive spécifique et réversible de l HMG-CoA réductase se traduit par une diminution modeste de la synthèse du cholestérol intracellulaire, ce qui augmente le nombre de récepteurs LDL sur les surfaces cellulaires et, par conséquent, le catabolisme du cholestérol LDL circulant, médié par les récepteurs, et sa clairance. 2) La pravastatine réduit la production de LDL en inhibant la production hépatique de cholestérol VLDL, un précurseur du cholestérol LDL. Chez des volontaires sains comme chez des patients atteints d hypercholestérolémie, la pravastatine sodique abaisse les taux lipidiques suivants: cholestérol total, cholestérol LDL, apolipoprotéine B, cholestérol VLDL et triglycérides, tout en augmentant les taux de cholestérol HDL et d apolipoprotéine A. Efficacité clinique: Prévention primaire WOSCOPS ( West of Scotland Coronary Prevention Study) était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, conduite chez sujets masculins âgés de 45 à 64 ans, présentant une hypercholestérolémie modérée à sévère (LDL-C: mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) et sans antécédents d IM, traités pendant une période moyenne de 4,8 ans par une dose quotidienne de 40 mg de pravastatine ou un placebo en plus d un régime alimentaire. Les résultats suivants ont été enregistrés dans le groupe pravastatine: - réduction du risque de mortalité par maladie coronarienne et IM non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31%; p= 0,0001 avec un risque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe pravastatine). Les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés étaient visibles à partir de 6 mois de traitement; - réduction du nombre total de décès par événement cardiovasculaire (RRR 32% (p= 0,03); - si l on tenait compte également des facteurs de risque, on observait une RRR de 24% (p= 0,039) de la mortalité totale chez les patients traités par pravastatine; - diminution du risque relatif de devoir subir des procédures de revascularisation cardiaque (pontage coronarien ou angioplastie coronarienne) (37%, p= 0,009) et de coronarographie (31%, p= 0,007). On ignore l avantage du traitement sur les critères susmentionnés chez les patients de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans l étude. Vu l absence de données concernant les patients atteints d hypercholestérolémie associée à une triglycéridémie supérieure à 6 mmol/l (5,3 g/l) après 8 semaines de régime, cette étude n a pas évalué l avantage du traitement par pravastatine chez ces patients. Prévention secondaire LIPID ( Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) était une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, ayant comparé pendant une période moyenne de 5,6 ans les effets de la pravastatine (40 mg une fois par jour) et d un placebo chez 9014 patients âgés de 31 à 75 ans, ayant une cholestérolémie normale à élevée (cholestérol total initial de 155 à 271 mg/dl [4,0 7,0 mmol/l], cholestérol total moyen de 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) et triglycéridémie variable jusqu à 443 mg/dl [5,0 mmol/l]. Au cours des 3-36 mois précédents, les

8 SKP 8/11 patients avaient eu un IM ou un angor instable. Le traitement par pravastatine a réduit significativement le risque relatif de mortalité coronarienne (24%, p= 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo et de 5,3% dans le groupe pravastatine), le risque relatif de complications coronariennes (mortalité par maladie coronarienne ou IM non fatal) (24%, p< 0,0001) et le risque relatif d IM fatal ou non fatal (29%, p< 0,0001). Les résultats suivants ont été enregistrés dans le groupe pravastatine: - réduction du risque relatif de mortalité totale (23%, p< 0,0001) et de mortalité cardiovasculaire (25%, p< 0,0001); - réduction du risque relatif de procédures de revascularisation cardiovasculaire (pontage aortocoronarien (CABG) ou angioplastie coronaire transluminale percutanée (PTCA)) (20%, p< 0,0001); - réduction du risque relatif d AVC (19%, p= 0,048). CARE ( Cholesterol and Recurrent Events ) était une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, qui a évalué l effet de la pravastatine (40 mg une fois par jour) sur la mortalité coronarienne et l IM non fatal pendant une période moyenne de 4,9 ans chez patients âgés de 21 à 75 ans, ayant une cholestérolémie normale (taux initial de cholestérol total moyen < 240 mg/dl) ayant des antécédents d IM dans les 3 à 20 mois précédents. La pravastatine a réduit significativement: - le risque de récidive d un événement coronarien (mortalité par maladie coronarienne ou IM non fatal) (24%, p= 0,003, placebo 13,3%, pravastatine 10,4%); - le risque relatif de devoir subir des procédures de revascularisation cardiaque (CABG ou PTCA) (27%, p< 0,001). Le risque relatif d AVC était également réduit de 32% (p= 0,032) et le risque combiné d AVC ou d AIT était réduit de 27% (p= 0,02). On ignore l avantage du traitement sur les critères susmentionnés chez les patients de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans les études CARE et LIPID. Vu l absence de données concernant des patients atteints d hypercholestérolémie associée à une triglycéridémie supérieure à 4 mmol/l (3,5 g/l) ou à 5 mmol/l (4,45 g/l)) après 4 ou 8 semaines de régime, l avantage du traitement par pravastatine n a pas été évalué chez ces patients dans les études CARE et LIPID. Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients recevaient de l acide acétylsalicylique (AAS) dans leur schéma thérapeutique. Transplantation cardiaque et rénale L efficacité de la pravastatine chez les patients sous traitement immunosuppresseur après: - transplantation cardiaque a été évaluée dans une étude prospective randomisée et contrôlée (n= 97). Les patients étaient simultanément traités par pravastatine (20-40 mg) ou non et un schéma immunosuppresseur standard ciclosporine/prednisone/azathioprine. Le traitement par pravastatine a réduit significativement le nombre de rejets cardiaques avec retentissement hémodynamique à 1 an, amélioré la survie à 1 an (p= 0,025) et réduit le risque de vasculopathie coronarienne dans l organe transplanté, comme l ont confirmé l angiographie et l autopsie (p= 0,049). - transplantation rénale a été évaluée pendant 4 mois dans une étude prospective, non contrôlée et non randomisée (n= 48). Les patients étaient simultanément traités par pravastatine (20 mg) ou non et un schéma immunosuppresseur standard ciclosporine+prednisone. Chez les transplantés rénaux, la pravastatine a réduit significativement tant l incidence des épisodes de rejet multiples que l incidence des épisodes de rejet aigu, comme confirmé par la biopsie, et le recours à la thérapie antirejet par injections de prednisolone et de Muromonab- CD3.

9 SKP 9/ Données pharmacocinétiques Absorption: La pravastatine est administrée par voie orale dans sa forme active. L absorption est rapide et les pics plasmatiques sont atteints endéans 1 à 1,5 heure après la prise. En moyenne, 34% de la dose orale sont absorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%. La présence d aliments dans le tractus gastro-intestinal diminue la biodisponibilité, mais l effet hypocholestérolémiant est indépendant de la prise d aliments. Après absorption, la pravastatine subit pour 66% un effet de premier passage hépatique, le principal site d action et le lieu où se produit la majeure partie de la synthèse du cholestérol et de la clairance du cholestérol LDL. Les études in vitro ont montré que la pravastsatine est transportée dans les hépatocytes et nettement moins dans d autres cellules. Compte tenu de cet effet substantiel de premier passage hépatique, les dosages plasmatiques de pravastatine n ont qu une valeur limitée pour prédire l effet hypolipémiant. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées. Distribution: La liaison aux protéines plasmatiques est d environ 50%. Le volume de distribution est d environ 0,5 l/kg. Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Métabolisme et élimination: La pravastatine n est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 et elle n est donc pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P, mais plutôt un substrat d autres protéines de transport. Environ 20% de la dose orale sont éliminés dans l urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d élimination plasmatique de la pravastatine administrée par voie orale se situe entre 1,5 et 2 heures. Après administration intraveineuse, la substance est excrétée à 47 % par voie rénale et à 53% par voie biliaire et biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le 3α-hydroxyisomère. L activité inhibitrice de ce métabolite sur l HMG-CoA réductase est 10 à 40 fois moindre que celle de la pravastatine. La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/heure/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/heure/kg, ce qui témoigne d une sécrétion tubulaire. Groupes à risque: Insuffisants hépatiques: chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique, l exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites est environ 50% plus élevée que chez les patients dont la fonction hépatique est normale. Insuffisants rénaux: aucune modification significative n a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévère et modérément sévère peut doubler l exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites. 5.3 Données des études de sécurité précliniques Pour le patient, il n y a pas d autres risques potentiels que ceux liés au mécanisme d action pharmacologique. Cette donnée repose sur les études traditionnelles de sécurité pharmacologique, les études de toxicité de doses répétées et les études de toxicité reproductive.

10 SKP 10/11 Des études ayant utilisé des doses répétées ont montré que la pravastatine peut provoquer des degrés variables d hépatotoxicité et de myopathie. En général, des effets substantiels sur ces tissus n étaient observables qu à des doses égales ou supérieures à 50 fois la dose humaine maximale en mg/kg. Les études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n ont révélé aucun potentiel mutagène. Lors d une étude de carcinogénicité, conduite pendant 2 ans avec la pravastatine à des doses de 250 et 500 mg/kg/jour ( 310 fois la dose maximale en mg/kg pour l humain) chez des souris, les investigateurs ont observé pour les deux doses une augmentation statistiquement significative de l incidence des carcinomes hépatocellulaires, chez les femelles comme chez les mâles, et de l incidence des adénomes pulmonaires, uniquement chez les femelles. Dans une étude de 2 ans dans laquelle on a administré à des rats des doses de pravastatine de 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chez l humain), on a observé - uniquement chez les mâles - une augmentation significative de l incidence des carcinomes hépatocellulaires. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté, povidone K25, laurylsulfate de sodium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, phosphate sodique basique (anhydre), oxyde de fer brun (E172). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Validité 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver dans l emballage d origine, à l abri de l humidité. 6.5 Nature et contenu de l emballage Blister aluminium/aluminium en boîtes de 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 60, 98, 100x1 et 100 comprimés Il se peut que tous les conditionnements ne soient pas commercialisés. 6.6 Instructions pour l utilisation et la manipulation Aucune exigence particulière 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE/ L ENREGISTREMENT Sandoz SA Telecom Gardens Medialaan Vilvoorde

11 SKP 11/11 8. NUMEROS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE/ D ENREGISTREMENT Pravastatine Sandoz 20 mg : BEXXXXX Pravastatine Sandoz 40 mg : BEXXXXX 9. DELIVRANCE Sur prescription médicale 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DU RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION A. Date de la première autorisation : juin 2004 B. Date du renouvellement de l autorisation 11. DATE DE LA DERNIERE REVISION DU TEXTE/APPROBATION DU RCP A. Date de la dernière mise à jour du RCP : octobre 2008 B. Date de la dernière approbation du RCP :