RAPPORT DE STAGE DE MASTER 1 MASTER STATISTIQUES ET TRAITEMENT DES DONNEES

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1 UFR SCIENCES ET TECHNOLOGIES Département de Mathématiques 24 avenue des Landais Aubière Cedex RAPPORT DE STAGE DE MASTER 1 MASTER STATISTIQUES ET TRAITEMENT DES DONNEES Présenté par Thibault LEGRAIN Etude sur la qualité de vie des patients parkinsoniens Lieu du stage : Délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation Villa annexe IFSI CHU de Clermont-Ferrand 58 rue Montalembert Clermont-Ferrand Cedex Stage du 4 Avril au 31 Juillet 2011

2 Remerciements Tout d abord, je tiens à remercier M. Patrick LACARIN et M. Nicolas SAVALE pour m avoir accepté au sein de la Délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation du CHU de Clermont-Ferrand. Je remercie tout particulièrement Bruno PEREIRA, mon maître de stage, pour sa gentillesse et pour toutes les connaissances en biostatistiques qu il m a apportées tout au long de mes quatre mois de stage. Merci encore pour tous vos conseils qui m ont été précieux. Un grand merci aussi à toute l équipe de la DRCI pour leur convivialité, leur soutien et leur contribution à mon travail. Ce fût un réel plaisir de travailler à vos côtés chaque jour. Enfin, je tiens également à remercier M. Laurent SERLET de m avoir accepté au sein du Master STD, ainsi que tous les enseignants qui nous ont encadrés cette année. 1

3 SOMMAIRE Remerciements 1 Sommaire. 2 Introduction.. 4 I. Présentation de l entreprise et de la recherche clinique Le CHU La DRCI Déroulement d une étude clinique. 8 II. Etape de planification : le calcul du NSN Explications générales du calcul du NSN : cas de la randomisation individuelle Application à un essai clinique Calcul du NSN «à la main» pour le cas vertébroplastie versus corset Calcul du NSN par le biais de 2 logiciels par le test de Student Cas particulier du calcul du NSN : la prise en compte des perdus de vue Autre calcul du NSN sur le protocole HIFLOLUS L après calcul du NSN Calcul du NSN dans le cas d une analyse en mesure répétées 14 III. Analyse statistique sur la pdq Les échelles d évaluations utiles pour le suivi de la maladie de Parkinson Les échelles fonctionnelles Les échelles multidimensionnelles L échelle pdq L UPDRS Les autres échelles : complément de l UPDRS Analyse descriptive sur la pdq

4 3.2.1 Analyse sur les moyennes de l évolution de la qualité de vie ACP par rapport aux différents temps 26 IV- Analyse de la variance sur données longitudinales Les modèles mixtes et l ANOVA Principe de l ANOVA Principe des tests post-hoc Principe des modèles mixtes Application ANOVA à mesures répétées. 59 V- Impact des données manquantes sur données longitudinales Typologie Données MCAR Données MAR Données MNAR Cas des données longitudinales Quantité de données manquantes Méthodes d analyse en présence de données manquantes Analyse des cas complets Les techniques d imputations simples L imputation multiple. 74 Conclusion 77 Bibliographie.. 78 Annexe 1 : questionnaire pdq Annexe 2 : liste des abréviations. 83 Annexe 3 : programmes sous R. 84 3

5 INTRODUCTION Etudiant en Master Statistique et Traitement des Données (STD) dans la continuité d un DEUG de Mathématiques et d une Licence de Mathématiques Appliquées aux Sciences Sociales (MASS) à l Université Blaise Pascal de Clermont-Ferrand (63), j ai effectué, dans le cadre de ma formation, mon stage au sein de la DRCI (Délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation) du CHU de Clermont-Ferrand. Ce stage de quatre mois a eu pour but d apprendre la méthodologie appliquée par un biostatisticien dans le déroulement d essais cliniques. Il fût à la fois informatique avec l utilisation de logiciels statistiques (R, Sample Size Calculator) mais également statistique avec l utilisation de méthodes vues durant ma formation ainsi que de nouvelles (modèles mixtes, modèle à mesures répétées, calcul du NSN ). Le cadre clinique de la majorité de mes analyses est celui de l étude de la qualité de vie des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (MPI). Cette maladie neurologique chronique ne possède aucun traitement curatif, seuls des traitements médicamenteux existent dont la L-DOPA qui est le traitement le plus actif. Ce traitement réduit notamment le tremblement, l akinésie et la rigidité, qui sont les trois symptômes les plus récurrents de la maladie. Le questionnaire sur la pdq-39 est l outil principal utilisé dans la collecte d information de l essai clinique. Il est tout d abord rempli par les patients au temps pré-opératoire noté t=0, avant la prise du traitement pour la première fois, puis est à nouveau rempli aux temps 12, 36 et 60 mois où les patients réitèrent la prise de L-DOPA. Afin de répondre à la question, toute une série d analyse sera effectuée pour définir si le patient se sent mieux, en général, au bout d un certain temps. 4

6 I- Présentation de l entreprise et de la recherche clinique: Dans cette partie, je vais vous présenter le rôle des hôpitaux dans le développement des sciences médicales, avec une présentation plus détaillée sur la DRCI et sur le déroulement d une étude clinique. 1.1 Le CHU et les essais cliniques Un centre hospitalier universitaire (CHU) est un hôpital lié à une université. L hôpital peut être un service de l université ou peut être une entité distincte liée à l université par une convention. Le CHU permet ainsi la formation théorique et pratique des futurs professionnels médicaux et personnels paramédicaux. Depuis la loi Debré, les CHU ont une triple mission de soins, d enseignement et de recherche. La recherche clinique, recherche menée sur l être humain dans le domaine de la santé, est de plus en plus essentielle au progrès médical. Ces recherches contribuent à l amélioration de la qualité des soins car elles permettent de trouver de nouveaux moyens pour mieux connaître ou traiter des maladies. Celles-ci ne sont réalisées qu à plusieurs conditions : tout d abord, elles doivent être menées par des personnes compétentes pour augmenter les connaissances médicales, elles doivent prendre toutes les mesures nécessaires pour protéger les personnes qui se prêtent aux essais, et enfin les responsables de ces recherches doivent avoir accompli toutes les obligations légales et réglementaires. Les essais de recherche clinique se déroulent le plus souvent en quatre phases précédées d une phase pré-clinique : - Etude de phase I : on intègre des volontaires sains afin d évaluer l action d un nouveau traitement (dosage, effets secondaires, etc). - Etude de phase II : on étudie l efficacité des traitements et le devenir des médicaments dans l organisme sur un nombre limité de malades ou de volontaires sains. Cette phase permet de confirmer les résultats des tests de phase I. - Etude de phase III : on évalue l efficacité des traitements par comparaison sur un grand nombre de malades. Au terme de ces trois phases, une demande d autorisation de mise sur le marché peut être faite s il s agit d un médicament. - Etude de phase IV : le plus souvent après la commercialisation, elle permet d évaluer les effets indésirables rares et de mieux cibler les personnes pour qui le traitement sera profitable. La recherche au CHU de Clermont-Ferrand est gérée par la Délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation, la DRCI. 5

7 1.2 La DRCI Le développement de la recherche clinique constitue l un des volets prioritaires de la politique du CHU de Clermont-Ferrand. Cette stratégie s appuie sur une structure principale : la DRCI. La délégation à la Recherche Clinique et à l Innovation de Clermont-Ferrand a été créé en 1999 afin d assurer le développement de la recherche biomédicale institutionnelle en favorisant de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Les principales missions historiques de la DRCI sont d inciter des équipes hospitalières à l émergence de projets, d aider à la mise en forme de dossiers, de suivre la mise en œuvre des projets selon les BPC (Bonnes Pratiques Cliniques), et de participer à l évaluation finale des résultats obtenus. A l occasion du PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) et de l AOI (Appel d Offre Interne) du CHU, la DRCI intervient à différentes phases. Lors de la présentation des dossiers, la DRCI exerce un rôle de soutien méthodologique et de mise en relation entre les investigateurs et les équipes pour leur permettre de présenter un projet possédant les meilleures qualités scientifiques et financières possibles. Elle intervient, en second lieu, au moment de la sélection des projets. Dans le cadre du PHRC, elle adresse au ministère tous les projets qui lui sont transmis en formulant un avis au rapporteur qui le prendra en compte lors de la présentation du dossier au CNRC (Comité National de la Recherche Clinique). Dans le cadre de l AOI, elle affecte, sur la base d avis scientifiques, méthodologiques et financiers, les crédits mis à sa disposition par la Direction Générale. Pendant le déroulement du projet, elle se tient régulièrement informée du déroulement du projet en liaison avec l unité de recherche clinique et l ARC (Attaché de Recherche Clinique). Elle participe à l évaluation et formule un avis sur les résultats obtenus et l état des crédits consommés. 6

8 Voici l organigramme de la DRCI du CHU de Clermont-Ferrand : Directeur de la Recherche et de l Innovation André SALAGNAC (Directeur Général Adjoint CHU) Pharmacien David BALAYSSAC Adjoint des Cadres Patrick LACARIN Pharmacien Lise LACLAUTRE ARC Technicoréglementaire Gérald GOUBY Biostatisticien Bruno PEREIRA Adjoint administratif Candide COUTURES Adjoint administratif Virginie PAQUET Stagiaire en management Marion MATHONAT M r Figure 1 : Organigramme de la DRCI Patrick LACARIN est chargé de la coordination administrative et financière de la recherche, il est suppléé par M r David BALAYSSAC, assistant de coordination innovation-stic (Soutien aux Techniques Innovantes et Coûteuses), et de M me Lise LACLAUTRE, qui s occupe de l assurance qualité vigilance. M r Gérald GOUBY est chargé du pôle promotion CHU et du suivi des études avec l utilisation du logiciel SIGREC (Système Informatique de Gestion de la Recherche et des Essais Cliniques). M r Bruno PEREIRA est chargé de la méthodologie des projets et du traitement des données pour permettre les publications scientifiques. M me Candide COUTURES et M me Virginie PAQUET sont quant à elles chargées respectivement des pôles Recherches Institutionnelles et Recherches Industrielles. Enfin, M lle Marion 7

9 MATHONAT s est occupée d organiser la 2 nde Journée Nationale des Innovations Hospitalières qui a eu lieu le vendredi 17 juin 2011 au CHU de Clermont-Ferrand. 1.3 Déroulement d une étude clinique Elaboration du projet Demande de l étude Rédaction du protocole Réalisation du cahier d observation Plan de randomisation Conception des dossiers et dépôt auprès des organismes compétents (AFSSAPS*, CPP*, ) Mise en œuvre de l étude Si autorisation AFSSAPS et avis favorable du CPP Collecte et traitement des données Rédaction du rapport statistique Publication dans les revues de référence 8

10 II- Etape de planification : le calcul du NSN L utilisation d une méthode préventive, diagnostique ou curative ne se conçoit que si cette méthode a fait preuve de son efficacité. Pour cela, la phase de planification de tout essai, épidémiologique ou clinique, reste une des étapes essentielle assurant sa crédibilité et sa réussite. On peut toujours corriger une mauvaise analyse statistique si l essai est de qualité mais on ne peut jamais compenser la mauvaise qualité et le mauvais plan expérimental d une étude par quelque test statistique que ce soit. Aussi, afin d éviter toute improvisation ultérieure, il est essentiel de réfléchir à la mise en œuvre d un essai avant toute inclusion. Ce chapitre abordera la question essentielle du nombre de sujets nécessaires qui garantit à une étude une puissance 1-β donnée afin de mettre en évidence une différence minimale Δ entre plusieurs groupes expérimentaux. Pour notre part, nous nous concentrerons sur le cas de deux groupes au plus. 2.1 Explications générales du calcul du NSN : cas de la randomisation individuelle Le calcul du NSN (Nombre de Sujets Nécessaires) est indispensable à la réalisation au préalable de toute étude clinique. Un essai clinique aboutit à un objectif principal, et cet objectif lui-même mène à un critère de jugement principal. Le calcul du nombre de sujets nécessaires se fait sur ce critère de jugement en fonction des données de la littérature ou des résultats préliminaires (étude pilote ). Les intérêts de ce calcul sont nombreux. Il permet d éviter de construire des essais peu puissants, c est-à-dire dont la probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement est faible, et permet de déterminer la faisabilité de l étude (aspects financier et matériel). Il permet aussi et surtout de supprimer les biais systématiques et d augmenter les chances de vérifier les hypothèses à l origine de l essai. Pour réaliser ce calcul, un certain nombre d informations est requis : - Tout d abord, il dépend du critère de jugement principal : Quantitatif : comparaison de moyennes Qualitatif : comparaison de pourcentages Censuré : comparaison de courbes de survie, - La taille de l effet attendu, considérée comme cliniquement pertinente noté Δ : par exemple dans le cas d un critère quantitatif, cela correspond à la différence des valeurs moyennes de deux traitements, - La dispersion du critère principal de jugement : dans le cas quantitatif, c est la variance σ 2, 9

11 - Le niveau de confiance que l on souhaite accorder à la décision statistique : c est le risque de première espèce α (souvent établit à 5%), risque de conclure à une différence entre les traitements qui n existe pas, - La puissance du test (1-β): c est la probabilité de rejeter H0 alors que H0 est fausse (probabilité de déceler une différence qui existe). Elle est souvent de l ordre de 80 ou 90%, - La formulation des hypothèses : situation bilatérale, en général situation d un nouveau médicament versus traitement de référence (test de supériorité ou d infériorité), ou situation unilatérale, en général situation d un nouveau médicament versus placebo, - Le type d étude : cohorte, cas-témoin, etc. Formule du NSN pour des variables quantitatives : 1) si test bilatéral : n= 2 (σ 2 / Δ 2 )*(Z 1-α/2 +Z 1-β ) 2 2) si test unilatéral : n= 2 (σ 2 / Δ 2 )*(Z 1-α +Z 1-β ) 2 Ce calcul nous donne le nombre de sujets pour un seul groupe, il faut donc multiplier le résultat par deux afin d obtenir le nombre de patients nécessaires à l étude. 2.2 Application à un essai clinique Le nombre de sujets nécessaires doit figurer dans le protocole ainsi que les paramètres qui ont servis à le calculer et les références bibliographiques qui ont servies à estimer ces paramètres Calcul du NSN «à la main» pour le cas vertébroplastie versus corset : Description de l étude : Cette étude vise à comparer l efficacité de la vertébroplastie versus corset orthopédique en comparant à 2 jours, 1 mois, 3 mois et 6 mois des critères cliniques, radiologiques et médico-économiques : -> étude observationnelle dans le temps, étude randomisée, faisant suite à la réalisation d une étude pilote. Critère de jugement principal : Efficacité clinique évaluée par une échelle d'handicap fonctionnel (échelle EIFEL, traduction française de l'échelle de Roland Morris). Critère quantitatif Calcul du nombre de sujets nécessaire : L objectif principal de cette étude réside dans l évaluation de la vertébroplastie sur l efficacité clinique (mesurée par l échelle d'handicap fonctionnel EIFEL) à un mois dans le traitement des tassements vertébraux récents posttraumatiques. Aussi, pour mettre en évidence une différence minimum du score moyen de 10

12 l'échelle EIFEL de 3 points avec un écart-type de 6.3 supposé identique dans les deux groupes de randomisation, le nombre de sujets nécessaire est estimé à 110 sujets pour une erreur de 5% et une puissance de 80%. Test unilatéral : α=0.05 -> Z 1-α =1.64, β=0.80 -> Z 1-β =0.842, Δ=3, et σ= patients par groupes : soit 109 en tout. Test bilatéral : seul changement Z 1-α/2 = patients par groupes soit 139 en tout. Avec ce nombre de sujets, on a : - 5 chances sur 100 de conclure que les traitements sont différents, alors qu ils sont identiques chances sur 100 de conclure que les traitements sont différents, alors que leur différence moyenne d efficacité est supérieure ou égale à Calcul du NSN par le biais de 2 logiciels par le test de Student : Pour rappel, le test de Student permet de tester statistiquement l hypothèse d égalité de 2 moyennes. Avec le logiciel R à l aide du package pwr : Données : puissance=0.80, risque=0.05, taille effet= Δ/ σ= Les commandes pnorm et qnorm permettent de retrouver les valeurs de Z associées à α et β. Pour un test unilatéral : Commande : Résultats : 11

13 Pour un test bilatéral : Commande : Résultats : Avec le logiciel Sample Size Calculator : On remarque que l on ne retrouve pas exactement les mêmes résultats suivant les logiciels utilisés mais que l on obtient des résultats à peu près cohérents. 2.3 Cas particulier du calcul du NSN : la prise en compte des perdus de vue Qu il s agisse d une précision ou d une comparaison, il est important de prendre en compte les pertes de vue au moment du calcul du NSN. Les perdus de vue sont les patients qui ne se sont pas présentés aux visites de suivi. Si on note a le pourcentage de perdus de vues, le calcul du NSN devient : (2*n)/(1-a). 12

14 Il peut aussi y avoir une prise en compte d un cross-over (essai croisé) : chaque patient reçoit un traitement A puis B ou inversement. Il est alors indispensable d étudier simultanément l effet des traitements mais également l ordre d administration. Exemple : Même étude clinique que précédemment. Afin de tenir compte des patients perdus de vue (10%) et du cross-over possible (changement de technique au dernier moment estimé à 12%), il conviendrait d inclure 136 patients. En comptant les perdus de vue, on obtient : 110/0.9=122 patients. En tenant compte du cross-over, on a : 122+(122*0.12)=136 patients. 2.4 Autre calcul du NSN sur le protocole HIFLOLUS Cette étude est une étude randomisée, faisant suite à la réalisation d une étude pilote. Ainsi les données dans la littérature manquent pour établir une différence attendue entre les deux sous-groupes sur le critère principal. Dans l étude pilote PULCO, nous avons pu montrer que pour les patients extubés (ayant donc réussi le test de VS), le LUS moyen était de 13 avec un écart-type de 3. Considérant une perte d aération d un point (LUS passant de 13 à 14) entre l échographie faite juste avant extubation et l échographie faite 4h plus tard chez des patients sous O2, nous partons sur l hypothèse d une perte de 2 points à H24 pour le groupe O2 et sur l absence de perte d aération sous OPTIFLOW grâce à l effet PEEP. Avec donc une moyenne de 15 (groupe O2) versus 13 (groupe OPTIFLOW ), un écart type de 3, un risque de 1ère espèce α à 0.05 et une puissance à 0.80, la calcul d effectif est de 30 patients par groupe par un test unilatéral. On a donc : Δ=2, σ=3, α=0.05, (1-β)=0.8 Résultat sous Sample Size Calculator : 13

15 Résultat sous R : Pour obtenir des résultats corrects et fiables, on choisit de prendre 30 personnes par échantillons afin d être significatif au niveau des tests. 2.5 L après calcul du NSN A partir du moment où le nombre de personnes de chaque échantillon a été calculé, les patients seront recrutés suivant les critères d inclusion, de non-inclusion et d exclusion définis dans le protocole. Dès lors qu ils sont recrutés, un Attaché de Recherche Clinique (ARC) mandaté par le promoteur s assurera de la bonne réalisation de l étude, du recueil des données générées par écrit, de leur documentation, enregistrement et rapport, en accord avec les Procédures Opératoires Standards mises en application au sein du CHU de Clermont-Ferrand et conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques ainsi qu aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. Aboutit à l analyse des données 2.6 Calcul du NSN dans le cas d une analyse en mesure répétées L utilisation d études longitudinales où un sujet est suivi au cours de plusieurs visites dans le temps est devenue de plus en plus fréquente en épidémiologie ; les techniques statistiques associées à l analyse de données corrélées s étant elles-mêmes fortement développées. Les sujets dans un même groupe ne peuvent pas être considérés comme indépendants l un de l autre (deux observations émanant d un même sujet seront rarement indépendantes) et donc les calculs de la taille des échantillons doivent le prendre en compte. Dans ce cas, le calcul du NSN nécessite de connaitre : - Les moyennes pour chaque groupe et chaque temps - L écart-type global - Les corrélations entre les mesures. 14

16 Ici, l analyse de données est de type «doublement corrélée» c est-à-dire qu il y a corrélation entre les mesures d un même individu et corrélation entre les individus d un même groupe. Supposons la comparaison de deux groupes lors d un essai où nous faisons v observations sur chaque patient avant la randomisation au traitement et w observations après. Si l effet du traitement change au cours de la période d observation post-randomisation, alors une analyse efficace serait de calculer la moyenne d observations avant et après la randomisation. La pré-randomisation moyenne de chaque patient est alors considérée comme une co-variable dans l analyse de covariance des moyennes en post-randomisation. Dans ce cas, on observe souvent que les observations faites au temps t sur un individu particulier ont une corrélation ρ avec les observations faites au temps t. Cette corrélation est d ailleurs souvent la même pour toutes les valeurs de t et t, pour t t. Ce type de structure de corrélation est appelée «symétrie composée». Des corrélations entre 0.6 et 0.75 sont généralement trouvées. Si deux traitements sont comparés et que les observations proviennent d une distribution normale alors, avec l effet de taille prévu entre eux indiqué par Ω, la taille type dans chaque groupe de traitement pour un risque α en test bilatéral et une puissance 1-β est donnée par la formule: où R désigne facteur de correction défini par : R=[(1+(w-1)ρ)/w - (vρ/(1+(v-1)ρ))] N= R*[[2(Z 1-α/2 +Z 1-β ) 2 /Ω 2 ]+(Z 2 1-α/2/4)] Dans le cas où il n y a aucune pré-randomisation, c est-à-dire v=0, on aura : R=[(1+(w-1)ρ)/w] Exemple : Cas de la post-randomisation en mesures répétées uniquement Supposons que nous avons voulu concevoir une étude d un traitement réduisant la tension contre un contrôle de placebo dans lesquels nous n avons aucune mesure de prérandomisation. On cherche alors le nombre de sujets nécessaires par groupes pour 1, 2 ou 3 évaluations de post-randomisation assumant une taille d effet normalisée de 0.4, une corrélation de 0.7, avec un risque de 5% et une puissance de 80%. Ici, v=0, w=1, 2 et 3, ρ=0.7, Ω=0.4 et on a un test bilatéral avec risque de 5% et une puissance de 80%. D après la table fournie ci-après, on obtient comme facteur de correction R=1, et 0.8 pour respectivement les valeurs en mesures répétées w=1, 2 et 3. Le nombre de sujets nécessaires est alors de 100, 85 et 80 patients pour w=1, 2 et 3 mesures répétées. Dans cet exemple, en augmentant le nombre de mesures de post-randomisation de 1 à 3 la taille d effectif nécessaire a été réduite de 20%. Ainsi, si le nombre de patient est limité, on 15

17 peut maintenir la puissance de l étude en augmentant le nombre d observations de répétition par individus. Dans l exemple avec le logiciel on prend bien Ω=0.4=D m /σ. 16

18 III- Analyse statistique sur la pdq-39 Dans cette partie, nous allons vous présenter tout d abord les différentes échelles d évaluations utilisées sur les patients parkinsoniens avec notamment l échelle pdq-39 qui évalue la qualité de vie de ces mêmes patients. Après ces quelques explications, nous passerons au côté statistique du sujet en réalisant une analyse descriptive de notre base de données : d une part une analyse sur les moyennes de chaque domaine du questionnaire et d autre part des ACP sur les quatre temps étudiés. 3.1 Les échelles d évaluation utiles pour le suivi de la maladie de Parkinson L évaluation dans le cadre de la MPI (Maladie de Parkinson Idiopathique) est essentiellement le fait d échelles cliniques. Ces échelles doivent répondre aux préoccupations du praticien. Elles visent une évaluation objective de la sévérité, de la fluctuation, de la progression des symptômes cliniques ainsi que leur retentissement sur la vie quotidienne, pour une maladie chronique et évolutive. Elles ne sont pas indispensables au diagnostic et au suivi mais peuvent être utiles et même nécessaires, lors de certaines décisions thérapeutiques notamment chirurgicales Les échelles fonctionnelles Ce sont des échelles qui permettent de mesurer les conséquences de la MPI dans l activité de la vie quotidienne : échelles de la qualité de vie. ->PDQ-39 (Parkinson Disease Quotation) : teste 39 items sur 8 dimensions (mobilité, activité de la vie quotidienne, bien être affectif, gène psychologique, soutien social, troubles cognitifs, communication, inconfort physique). Elle a été déclinée dans une forme abrégée : la PDQ-8 qui utilise les 8 items les plus représentatifs de la PDQ-39. La PDQ-39 est fiable et validée. Sa cohérence avec l UPDRS est élevée. Elle est spécifique de la maladie et sensible aux changements. ->PDQL-37(Parkinson Disease Quality of Life). Elle teste 37 items, sur 4 dimensions (symptôme parkinsoniens, symptômes systémiques, aspects sociaux et états émotionnels). ->ISAPD (Intermediate Scale for Assessment in Parkinson s Disease) qui comprend 13 items. ->PIMS : (Parkinson Impact Scale) qui teste 10 aspects de la vie sociale. ->Schwab et England (établie en 1969) qui cote le handicap de 0 % (perturbations maximales) à 100 %. 17

19 3.1.2 Les échelles multidimensionnellles L analyse de la bibliographie corrélée à l analyse des experts soulignent que seules les analyses multidimensionnelles permettent d appréhender réellement la situation du malade. A ce titre, l UPDRS (Unifed Parkinson Disease Rating Scale) résultat d un atelier de travail de 1984 regroupant les principaux spécialistes mondiaux de la MPI, représente l outil le mieux validé. Cette échelle comporte 6 sections utilisables séparément : I) État mental, comportemental et thymique (4 items) ; II) Activité de la vie quotidienne en périodes ON et OFF (13 items) ; III) Examen moteur en période ON et OFF (14 items) ; IV) Complications du traitement (dyskinésies, fluctuations, problèmes digestifs et dysautonomiques); V) Stades de Hoehn et Yahr ; VI) Échelle de Schwab et England. L UPDRS quantifie la progression de la maladie de Parkinson et l efficacité du traitement L échelle PDQ-39 : C est l outil précieux pour l'optimisation de la prise en charge des patients parkinsoniens. Il permet de mesurer la qualité de vie des patients parkinsoniens. Comme son nom l indique, elle comporte 39 items qui se répartissent de la manière suivante. Mobilité : 10 items Activité de la vie quotidienne : 6 items Bien être affectif : 6 items Gêne psychologique : 4 items Soutien social : 3 items Troubles cognitifs : 4 items Communication : 3 items Inconfort physique : 3 items En fait, cette échelle comporte donc 19 items pour le domaine physique, 12 pour le domaine mental, et 8 pour le domaine social. Il existe 5 types de réponses possibles: jamais, rarement, parfois, souvent, et toujours ou totalement incapable. Ces scores varient entre 0 et 100 pour chaque domaine. Plus le score 18

20 est élevé, moins la qualité de vie est bonne. L interprétation des données du PDQ-39 se fait grâce à un guide. Pour plus de détail sur le questionnaire, vous pouvez vous référer à l annexe 1 qui présente le questionnaire en question L UPDRS Dès le début et à tous les stades de la maladie, le patient peut être évalué. L outil global le plus utilisé et le mieux validé (grade A) est l UPDRS. Elle a l avantage : d être un prolongement de la clinique ; d être largement diffusée (en ambulatoire et en milieu hospitalier) ; de permettre de suivre les patients dans les protocoles de recherche ; de pouvoir être utilisée section par section séparément en fonction de l état du malade. L UPDRS comme toute échelle multidimensionnelle a ses limites ; l évaluation de certaines sections est trop succincte pour détailler certains profils de la maladie. Elle peut utilement être complétée par les échelles neuropsychologiques, les échelles d humeur, les échelles de qualité de vie, les échelles de dyskinésie, les échelles de dysarthrie et les échelles de déglutition. Dans le cadre d une MPI débutante, elle permet : de quantifier une amélioration thérapeutique qui peut aussi participer au diagnostic (section III) ; de juger du retentissement sur la vie quotidienne (section II) ; d avoir une vision globale du malade (section V) ; de juger de son état cognitif et thymique (section I) avant les choix médicamenteux. Dans le suivi du patient, elle pourra être utilisée de façon partielle ou globale, en particulier par sa section III, motrice. Dans le cadre d une MPI évoluée : la section III est utilisée en période ON et en période OFF avec possibilité de test aigu à la L- Dopa qui permet de connaître l état basal du malade et sa réactivité à la L-Dopa par le calcul du pourcentage d amélioration, à l acmé d une dose supra-liminale donnée le matin à jeun. Elle permet de connaître le délai et la durée d action de cette dose ; 19

21 la section IV permet d évaluer les dyskinésies et les fluctuations, quitte à la compléter par des échelles plus spécifiques ; la section I donne une image globale et peu précise des troubles cognitifs ; la section II permet de juger du retentissement sur la vie quotidienne en période ON ou en période OFF ; la section VI apprécie le degré d autonomie. Ses intérêts : C est une échelle connue, reconnue internationalement, validée, fiable avec une très forte homogénéité qui présente une faible variabilité inter-observateurs. C est une échelle simple d emploi, relativement rapide d utilisation (moins de 30 minutes pour un neurologue entraîné) et dont la fiabilité de cotation est améliorée par l entraînement. C est une échelle multidimensionnelle applicable en période ON et OFF. Ses limites : C est une échelle un peu longue d utilisation en pratique courante. Ses formules abrégées qui ne sont pas validées, ne sont pas rentrées dans la pratique. Les dimensions cognitive, comportementale et thymique sont abordées de façon trop succincte et nécessitent le recours d échelles plus spécifiques. La cotation des complications du traitement par sa section IV est trop grossière et peut nécessiter l adjonction d un carnet journalier d évaluation horaire et/ou d échelles plus spécifiques Les autres échelles : compléments de l UPDRS Echelle de Hoehn et Yahr (1967) pour l évaluation globale : Stades de Hoehn et Yahr (1967) : Stade 0 : Pas de signes parkinsoniens Stade I : Signes unilatéraux n entraînant pas de handicap dans la vie quotidienne Stade II : Signes à prédominance unilatérale entraînant un certain handicap Stade III : Atteinte bilatérale avec une certaine instabilité posturale, malade autonome Stade IV : Handicap sévère mais possibilité de marche, perte partielle de l autonomie Stade V : Malade en chaise roulante ou alité, n est plus autonome. L échelle de Hamilton et l échelle MADRS pour l évaluation des troubles d humeur (dépression). 20

22 Échelle de dyskinésies et de fluctuations (Goetz, CAPIT, CAPSIT) L ETRS (Essential Tremor Rating Scale) pour l évaluation du tremblement. 3.2 Analyse descriptive sur la pdq-39 On étudie les réponses du questionnaire sur la qualité de vie aux dates t=0, 12, 36 et 60 mois. Il faut savoir que plus le score est élevé moins la qualité de vie des patients parkinsoniens est bonne. Voici une analyse descriptive des 8 domaines concernant la pdq- 39 réalisée sous le logiciel R avec la commande summary Analyse sur les moyennes de l évolution de la qualité de vie Domaine «activité de la vie quotidienne» : 12 Evolution of pdq_adl Visits En moyenne, on a la sensation que la qualité de l activité de la vie quotidienne s améliore nettement sur cours terme, mais qu elle revient à son point de départ à long terme. 21

23 Domaine «bien être affectif» : 10 Evolution of pdq_bien_être Visits En moyenne, la qualité concernant le bien-être affectif s améliore mais elle a tendance à revenir à son point de départ. Domaine «communication» : 22

24 6 Evolution of pdq_com Visits En moyenne, la qualité de vie du patient, concernant le domaine de la communication, se détériore au fil du temps. Domaine «gène psychologique» : 8 Evolution of pdq_gène_psy Visits En moyenne, les patients ont beaucoup moins de gêne psychologique après la mise en place du traitement. Le traitement à l air efficace sur le cours terme. 23

25 Domaine «inconfort physique» : 5.5 Evolution of pdq_inconfort_phys Visits En moyenne, le domaine de l inconfort physique reste stable concernant la qualité de vie du patient (au vue de l échelle). Domaine «mobilité» : 24

26 22 Evolution of pdq_mobilité Visits En moyenne, la mobilité des patients semble s améliorer à court terme (12 mois) et a tendance à s aggraver sur du long terme (5 ans). Domaine «soutien social» : 2.5 Evolution of pdq_soutien_social Visits En moyenne, les patients se sentent mieux soutenus socialement sur du cours terme mais ont l air de se sentir légèrement délaissé à long terme. 25

27 Domaine «troubles cognitifs» : Evolution of pdq_troubles_cogn Visits En moyenne, les troubles cognitifs chez les patients sont moins présents sur le cours terme et ont tendance à augmenter au fil du temps. Plus généralement, en moyenne, la qualité de vie des patients semble s améliorer juste après l application du traitement. Cependant, à long terme, elle semble plutôt se dégrader. Cette conclusion n est pas forcément exacte dans tous les cas car on raisonne sur des moyennes, et les patients n ont pas tous rempli les mêmes suivis aux mêmes temps : certains ont été suivi pendant les 4 périodes, d autres que sur 3, etc Analyse en Composantes Principales sur chaque temps Toutes les ACP ont été réalisées sous le logiciel R en utilisant le package ade4 préalablement installé. Pour l utiliser, il suffit d écrire la commande suivante : library(ade4). Elles sont réalisées sur les 8 variables quantitatives représentant les différents domaines du questionnaire sur la pdq-39. Pour chaque temps, l ACP a été réalisée en plusieurs étapes. Tout d abord, on fait une analyse univariée des différentes variables à chaque temps (utilisation sous R de summary et/ou boxplot) afin de voir s il y a une dispersion des données. Si c est le cas, on réalisera 26

28 alors une ACP centrée-réduite. La deuxième étape consiste à réaliser une analyse bivariée des différentes variables afin de vérifier s il y a de fortes corrélations entre celles-ci. La troisième étape réside à faire un choix sur le nombre d axes retenus qui peut se définir suivant plusieurs critères. Le premier critère est la part d inertie (où le seuil est fixé par nousmême : souvent au moins 90%). Le second est le critère de Kaiser qui consiste à ne conserver que les axes associés à des valeurs propres supérieures à 1. Il existe aussi un autre critère qui est l éboulis des valeurs propres : on cherche en fait un «coude» dans le graphe des valeurs propres et on ne conserve les valeurs propres que jusqu à ce «coude». La quatrième étape revient à étudier les variables en les représentant sur le ou les plans choisit à l étape précédente (cercle de corrélation). Dans l étape suivante, on fait cette fois-ci une étude sur les individus en les représentants à leurs tours dans ce fameux cercle afin de déceler certain regroupement. La sixième étape consiste à juxtaposer les individus ainsi que les variables sur le(s) plan(s) afin de trouver des liens. On peut enfin ajouter des variables supplémentaires à cette analyse (dans notre étude cette variable sera les centres où les patients ont été soignés). ACP au temps t=0 : 1 ère étape : Analyse univariée On remarque qu il y a une forte dispersion des données observées. Afin de rendre les distances entre individus invariantes, on va effectuer une Analyse en Composantes Principales centrées-réduites. 2 nde étape : Analyse bivariée 27

29 On peut s apercevoir qu il n y a pas de fortes corrélations entre les différentes variables. 3 ème étape : choix du nombre d axe On va tout d abord étudié les valeurs propres des 8 composantes. Pour cela, on réalise une ACP centrée réduite sur les données. Si on en juge par le critère de Kaiser, il faudrait conserver les axes qui sont associés à des valeurs propres supérieures à 1, soit ici 2 axes. Cependant, le plan 1-2 ne représente que 59% de part d information. L axe 3 et l axe 4 expliquent tout de même respectivement 11.7% et 9.5% de part d information. On va donc utiliser la méthode graphique afin de déterminer notre choix. 28

30 La méthode graphique amène aussi à conserver 2 axes au vu du coude présent entre les composantes 2 et 3. On fait donc le choix de conserver 2 composantes principales. 4 ème étape : étude des variables Voici les coordonnées des variables représentées sur les différents axes : nous allons nous intéresser uniquement aux deux premières colonnes qui correspondent aux deux axes retenus. On représente maintenant les variables sur le plan 1-2 : La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales : plus la qualité de vie est bonne chez le patient, plus elle sera négative sur la composante 1. Cette composante est, de plus, fortement corrélée à la dimension communication. La deuxième composante oppose le domaine de l activité de la vie quotidienne au domaine de l inconfort physique. 29

31 5 ème étape : Etude des individus On calcule les coordonnées des individus sur les axes puis on représente les individus sur le plan 1-2. La composante 2 permet de distinguer 2 groupes d individus particuliers. Il semble aussi que certains individus se distinguent (le numéro 4 surtout). 6 ème étape : juxtaposition individus-variables 30

32 7 ème étape : Variable supplémentaire On ne distingue pas les centres de Clermont-Ferrand et de Marseille. Il ne semble pas avoir un lien entre le lieu du centre et la qualité de vie du patient. ACP au temps t=12 : 1 ère étape : Analyse univariée Les variables sont à nouveau fortement dispersées, il faudra faire une ACP centrée-réduite. 2 nde étape : Analyse bivariée 31

33 Il n y a pas de forte corrélation entre les variables, les seules variables à peu près corrélées concernent les domaines de la mobilité et de l activité de la vie quotidienne. 3 ème étape : choix du nombre d axe Part d information expliquée par 4 axes Par le critère de Kaiser il faudrait choisir 3 composantes. Cependant, elles ne représenteraient que 65.8% d information. On regarde alors le graphe des valeurs propres. 32

34 Au vue du graphique et des éléments précédents, on considère que l on va conserver 4 axes (qui expliqueraient alors 75% de la part d inertie). 4 ème étape : étude des variables Représentation des variables sur le plan 1-2 : La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales : plus la qualité de vie est bonne chez le patient, plus elle sera négative sur la composante 1.La deuxième composante oppose le domaine de l inconfort physique aux domaines de la mobilité et de l activité de la vie quotidienne. Le domaine de l inconfort physique est d ailleurs mieux représenté sur la composante 2. Représentation sur le plan 3-4 : 33

35 La composante 3 se caractérise par une forte corrélation négative avec le domaine du soutien social. 5 ème étape : étude des individus On calcule les coordonnées des individus sur tous les axes puis on représente les individus sur les plans 1-2 et 3-4. Sur le plan 1-2 : 34

36 La composante 2 semble séparer les individus en 2 groupes. Certains individus semblent se distinguer (112, 32, 80 et 2800). Sur le plan 3-4 : 35

37 La composante 3 sépare nos individus en 2 groupes distincts. On constate qu il y a des individus qui se distinguent (106, 126, 2200, 82, et on retrouve encore les individus 32, 2800 et 112). 6 ème étape : juxtaposition variables-individus Plan 1-2 : Plan 3-4 : 36

38 7 ème étape : variable supplémentaire Plan 1-2 : Plan 3-4 : 37

39 On ne remarque toujours pas de différence significative entre les 2 centres. ACP au temps t=36 : 1 ère étape : analyse univariée Les variables sont à nouveau fortement dispersées, il faudra faire une ACP centrée-réduite. 2 nde étape : analyse bivariée On ne constate pas de forte corrélation entre les variables. 3 ème étape : choix du nombre d axe Par le critère de Kaiser il faudrait choisir 3 composantes. 38

40 Au vue du graphique, on se permet de choisir 4 composantes principales, expliquant ainsi près de 80% de l information. 4 ème étape : étude des variables Représentation des variables sur le plan 1-2 : 39

41 La première composante est corrélée négativement avec les 8 variables initiales et fortement avec toutes sauf pour le domaine du soutien social qui lui est mieux représenté sur l axe 2. Représentation sur le plan 3-4 : On remarque que les variables ne sont pas très bien représentées sur les axes 3 et 4. 5 ème étape : étude des individus Sur le plan 1-2 : 40

42 On ne distingue de groupes distincts, cependant certains individus se distinguent (1200, 600, 89, 84). Sur le plan 3-4 : La composante 3 semble séparer les individus en 2 groupes. Quelques individus se distinguent (60, 129, 55, 800, 81, 37 et encore 1200). 41

43 6 ème étape : juxtaposition variables-individus Plan 1-2 : Plan 3-4 : 42

44 7 ème étape : variable supplémentaire Plan 1-2 : Plan 3-4 : 43

45 Il n y a toujours pas de différence significative entre les 2 centres. ACP au temps t=60 : 1 ère étape : analyse univariée 2 nde étape : analyse bivariée On remarque une forte corrélation entre le domaine de la mobilité et le domaine de l activité de la vie quotidienne. 3 ème étape : choix du nombre d axe Par le critère de Kaiser, il faudrait choisir 2 axes. Cependant, ils ne contiennent que 56% de l information. 44

46 Le coude est plus représenté entre les composantes 2 et 3 : on choisit donc de ne conserver que 2 axes. 4 ème étape : étude des variables Voici les coordonnées des variables représentées sur les différents axes : nous allons nous intéresser uniquement aux deux premières colonnes qui correspondent aux deux axes retenus. On représente maintenant les variables sur le plan 1-2 : 45

47 Les domaines de la mobilité, de l activité de la vie quotidienne et du bien-être sont fortement corrélés, négativement, à la composante 1. Les domaines du soutien social et de la gêne psychologique sont eux fortement corrélés, négativement, à la composante 2. 5 ème étape : étude des individus 46

48 La composante 2 semble séparer les individus en 2 groupes. Il semble aussi que certain individus se distinguent (73, 1700, 129, et 16). 6 ème étape : juxtaposition variables-individus 47

49 7 ème étape : variable supplémentaire Les centres n influent pas sur la qualité de vie. Cependant, on remarque qu il y a un problème de variance intra-individuelle sur des données longitudinales : utilisation des modèles à mesures répétées et/ou modèles mixtes. Effet temps Effet individu Pour analyser des données corrélées (longitudinales ou clusterisées), le recours à des modèles dits mixtes est de plus en plus fréquent. En effet, ce type de modèles, parfaitement adapté pour analyser ce type de données corrélées, permet via l introduction d effets aléatoires de modéliser, en quelques sortes, la non indépendance des données entre les différentes mesures d un même individu au cours du temps. 48

50 IV- Analyse de la variance sur données longitudinales Dans cette partie nous expliquerons les principes généraux de l analyse de variance, de l utilisation ensuite des tests post-hoc, nous expliquerons à quoi correspond les modèles mixtes, et enfin nous appliquerons ces principes à notre étude. 4.1 Les modèles mixtes et l ANOVA Principe de l ANOVA Les analyses de variances, dites aussi ANOVA, sont des techniques permettant de savoir si une ou plusieurs variables dépendantes, appelées aussi variables à expliquer, sont en relation avec une ou plusieurs variables dites indépendantes. Le nom de ce test s explique par sa façon de procéder : on décompose la variance totale de l échantillon en deux variances partielles, la variance inter-classes et la variance résiduelle, et on compare ces deux variances. L analyse de la variance peut être vue aussi comme une comparaison multiple de moyennes. Pour réaliser ce test, il faut vérifier des hypothèses assez restrictives. Tout d abord, il faut vérifier la normalité des distributions. Pour vérifier cette hypothèse, on peut par exemple effectuer un test de Shapiro-Smirnov, un test de Shapiro-Wilks ou bien un diagramme quantile-quantile (qq-plot). Ensuite, l autre hypothèse à vérifier est l homogénéité des variances. Pour cette deuxième, on peut utiliser un test de Bartlett ou un test de Levene. Cependant l ANOVA n est qu un test global. En effet, si l hypothèse nulle H0 est rejetée au seuil α, c est-à-dire si l hypothèse d égalité des moyennes est rejetée, le test ne fournit pas d analyse des raisons de ce sujet Principe des tests post-hoc Si l ANOVA est significative, on sait dès lors que les moyennes des groupes ne sont pas toutes identiques. Le problème est que l on sait que la variabilité des moyennes des groupes par rapport à la variabilité des individus est trop importante pour que ce résultat puisse être attribué au hasard, il faut donc chercher à savoir quels groupes diffèrent de tels groupes. On pourrait comparer les groupes deux à deux avec un t-test de Student. Mais cela poserait un problème d inflation du risque α (=probabilité de fausse alarme) que l on notera α*. Le risque α* correspond à la probabilité d obtenir au moins une fausse alarme après N comparaisons au seuil de signification α, alors que H0 est vraie. Ce risque suit donc une loi binomiale cumulative et on a donc α*=1-(1-α) N. 49

51 En effet, si on prend l exemple traité ci-après, on réalise une expérience sur k=4 temps. On peut alors effectuer (k(k-1)/2)=6 comparaisons de moyennes deux à deux. L erreur globale devient : α*=1-(1-0.05) 6 =0.265 Soit 26.5 % de chance d obtenir au moins un résultat significatif faux et non pas 5%!! Afin de protéger α* d une inflation, on utilise des tests post-hoc, également appelés tests de comparaison multiple, qui ajustent α* au moyen de corrections différentes. Ces comparaisons post-hoc permettent de traiter le rôle du hasard dans le choix des moyennes à comparer. Il existe plusieurs tests dont certains sont plus puissants que les autres. Nous ne parlerons dans notre rapport que du test de Bonferroni et du test HSD de Tukey. Le test HSD (Honest Significant Differences) de Tukey correspond aux méthodes exactes du contrôle de l erreur globale : α*=0.05. Le test de Bonferroni est plus un test conservatif c est-à-dire que α*<0.05. Dans la suite de notre rapport, nous utiliserons plus particulièrement le test HSD de Tukey Principe des modèles mixtes Au cours d'une expérience, différents facteurs peuvent être soupçonnés d affecter les résultats de l'expérience donc les valeurs de la variable observée. On peut catégoriser ces facteurs de la sorte : - Facteurs à effets fixes : facteurs ayant un nombre fini de niveaux qui sont entièrement représentés. Ils sont retrouvés dans tous les types de modèles. - Facteurs à effets aléatoires : facteurs dont le nombre des niveaux peut être infini et les données disponibles ne représentent alors qu un échantillonnage des niveaux de chaque facteur. Comme son nom l indique, ce modèle associe des effets mixtes, c est-à-dire qu il associe des effets fixes et des effets aléatoires (au moins un de chaque pour les modèles mixtes). Dans ce modèle, la variable expliquée (variable dépendante) est toujours par définition une variable aléatoire, mais ce n est pas elle qui constitue un effet aléatoire. Quand les niveaux d une variable sont fixés a priori, on dit que cette variable est contrôlée et elle constitue alors un effet fixe. Les effets aléatoires quant à eux dépendent de l échantillon et déterminent la structure des corrélations. Une fois modélisée la covariance des effets aléatoires, les résidus sont indépendants. Le modèle mixte peut être considéré mathématiquement comme une extension du modèle linéaire auquel on ajoute des effets aléatoires (dû aux individus) qui ne sont pas observés 50

52 directement (contrairement aux effets fixes). Il permet d obtenir des estimations des effets aléatoires et des trajectoires individuelles. L estimation des paramètres est alors réalisée par les méthodes ML (Maximum de Vraisemblance), REML (Maximum de Vraisemblance Restreinte) ou encore GEE (Equations d Estimation Généralisées). Pour une variable à expliquer Y, le modèle s écrit : Y= X.β + Z.b +ε où X est une matrice n x p (covariables), β est le vecteur des coefficients des effets fixes (à estimer), b est le vecteur des coefficients des effets aléatoires, Z est la matrice d incidence de taille n x q, et ε est l erreur résiduelle. Dans l exemple qui suit, le facteur «temps» est un effet fixe, les individus et le temps sont des effets aléatoires (on peut considérer un effet fixe comme un effet aléatoire). Les analyses de variances sont effectuées sous le logiciel R à l aide du package lme Application Dans ce jeu de données, on étudie l évolution des 8 domaines de la qualité de vie (réponses au questionnaire pdq-39) sur 4 temps : temps pré-opératoire t=0, 12, 36 et 60 mois. On a donc affaire à des données répétées et longitudinales (corrélées). Afin d analyser ces données, nous utiliserons donc les modèles mixtes. Domaine «activité de la vie quotidienne : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : L interprétation des résultats se fait par rapport au temps initial (temps 0). On choisit un seuil α de 5% pour tous les tests. Ici, on remarque que les données aux instants 12 et 36 mois sont significativement plus faibles qu aux données initiales : en effet, on a un effet significatif car ρ< (valeur de Pr(> t )), et les valeurs des données sont plus faibles car on a des paramètres (estimate) négatifs ( et pour les temps respectifs 12 et 36 mois). 51

53 ANOVA suivie d un test post-hoc : On observe donc un effet significatif du paramètre «temps», c est-à-dire que l on rejette l hypothèse «les moyennes de qualité de vie sur les 4 temps sont égales». On peut alors effectuer un test de comparaison multiple : le test de Tukey-Kramer (= test HSD de Tukey). Les différences significatives correspondent aux données qui sont entourées en bleu : ici, entre les temps 0 et 12, entre les temps 0 et 36, entre les temps 12 et 36 et entre les temps 36 et 60. Domaine «bien être affectif» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : Ici, on remarque qu il y a une différence significative (plus faible) des données aux temps 12 et 36 par rapport aux données initiales. Pas de différence significative au temps 60 mois. 52

54 ANOVA suivie d un test post-hoc : On remarque qu il y a un effet significatif du paramètre «temps». On peut donc faire un test de comparaison multiple : test de Tukey-Kramer. On constate une différence significative de qualité de vie dans le domaine «bien-être affectif» entre les temps 0 et 12, 0 et 36 ainsi qu entre les temps 12 et 60. Au vue de la valeur de la p-value entre les temps 12 et 36 qui est proche de 1, on en déduit qu il y a une stabilisation entre ces temps de la qualité de vie. De même, on peut en déduire que la qualité de vie au temps 60 est à peu près la même qu au temps pré-opératoire. Domaine «communication» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : On remarque que les données aux temps 36 et 60 sont significativement plus fortes que les données au temps 0. Pas de différence significative pour le temps 12 par rapport au temps pré-opératoire. 53

55 ANOVA suivie d un test post-hoc : Il y a un effet significatif du facteur «temps», on applique alors un test post-hoc. On remarque donc une différence significative entre les temps 0 et 60, ainsi qu entre les temps 12 et 60. On peut aussi constater qu il y a une stabilisation entre les temps 0 et 12. Domaine «gène psychologique» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : On remarque que les données aux temps 12, 36 et 60 sont significativement inférieures aux données pré-opératoires. 54

56 ANOVA suivie d un test post-hoc : On observe un effet significatif du facteur «temps», d où l intérêt des comparaisons multiples. On constate qu il y a une différence significative entre les temps 12, 36 et 60 mois et le temps pré-opératoire. On remarque aussi qu il y a une stabilisation entre les temps 12 et 36, ainsi qu entre 36 et 60. Domaine «inconfort physique» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : On remarque que les données au temps 12 sont significativement plus faibles que les données initiales. Pas d effet significatif aux temps 36 et

57 ANOVA suivie d un test post-hoc : Effet significatif du facteur «temps», on fait un test de comparaison multiple. On constate qu il y a une différence significative entre les temps 0 et 12. On remarque une stabilisation entre les temps 12 et 36 mois. Domaine «mobilité» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : On remarque que les données au temps 12 sont significativement plus faibles à celles du temps initial. Pas de différence significative pour les temps 36 et

58 ANOVA suivie d un test post-hoc : Effet significatif du facteur «temps», d où l intérêt des comparaisons multiples. On remarque une différence significative entre les temps 0 et 12, 12 et 60, ainsi qu entre les temps 36 et 60. On constate aussi un retour aux données pré-opérationnel pour le temps 60. Domaine «soutien social» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : Pas d effet significatif du paramètre au cours du temps. ANOVA suivie d un test post-hoc : 57

59 Pas d effet significatif du facteur «temps», il n est donc pas nécessaire de tester les comparaisons multiples. Domaine «troubles cognitifs» : Modèle mixte avec prise en compte des effets aléatoires sujet et temps : Pas d évolution significative du paramètre au cours du temps. ANOVA suivie d un test post-hoc : Pas d effet significatif du paramètre «temps». 58

60 4.2 ANOVA à mesures répétées Une ANOVA simple ne règle pas le problème des données répétées. Dans ce cas particulier de l ANOVA à mesures répétées, l hypothèse d indépendance des observations n est plus vérifiée puisque les mesures sont prises dans le temps sur les mêmes individus. Les données sont donc corrélées. Le but de ce type d analyse est de tester l hypothèse de significativité du temps, car en général on suppose que la variance intra-sujet est strictement positive. Domaine activité de la vie quotidienne : Les variances ont l air d être homogènes, on va le vérifier avec le test de bartlett. On accepte l hypothèse nulle c est à-dire que les variances sont égales. Test de la normalité : méthode graphique du qq-plot/droite de Henry : 59

61 Anova : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. Les différences significatives sont entourées en vert pour tous les tests post-hoc. Domaine bien être affectif : 60

62 On accepte H 0 : Variances égales Test de la normalité des résidus : ANOVA : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. Domaine communication : 61

63 Test d homogénéité des variances : Egalité des variances Test de la normalité des résidus : ANOVA : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet :temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. 62

64 Domaine gène psychologique : Test d homogénéité des variances : Egalité des variances Test de la normalité : ANOVA : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. 63

65 Domaine inconfort physique : Test d homogénéité des variances : Egalité des variances Test de la normalité des résidus : ANOVA : 64

66 La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. Domaine mobilité : Test d homogénéité des variances : Egalité des variances Test de normalité des résidus : 65

67 ANOVA : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. Domaine soutien social : Test d homogénéité des variances : Variances égales 66

68 Test sur la normalité résiduelle : ANOVA : Pas d effet significatif Domaine troubles cognitifs : Test sur l homogénéité des variances : Egalité des variances Test sur la normalité des résidus : 67

69 ANOVA : La sortie montre que le facteur temps a pour source adjointe l interaction sujet: temps, et que son effet est significatif. On peut donc effectuer des tests post-hoc. 68

70 V- Impact des données manquantes sur données longitudinales Malgré tous les soins apportés à la préparation et au déroulement d une enquête, les observations incomplètes sont de plus en plus fréquentes en épidémiologie comme dans bien d autres domaines. Lors d une étude clinique, on est confronté à deux types/structures de données manquantes : - de sortie d étude : quand le sujet ne participe pas à une évaluation (visites, questionnaire), les évaluations suivantes sont manquantes. Par exemple, cela peut être dû à un traitement inefficace, une mauvaise tolérance, ou que le patient est perdu de vue. Dans ce cas, on a des valeurs manquantes monotones.?????? Structure monotone - données manquantes intermittentes : quand un sujet ne peut ou ne veut pas participer à une évaluation mais les évaluations suivantes sont effectuées. Cela peut être dû à une visite oubliée, à cause d une maladie, une mesure invalide, etc. Dans ce cas, on a une structure des données non-monotone.???????? Structure non-monotone 69

71 Lors d études cliniques, les deux structures sont combinées, cela revient à une structure non-monotone. Les épidémiologistes ont l habitude des raisonnements statistiques et ils sont conscients qu un recueil d information incomplet risque d affecter la précision et l exactitude de leurs calculs. D où une certaine prise de conscience récente de l intérêt d étudier les données manquantes. 5.1 Typologie Voici la typologie des processus d observation incomplète proposée par Little et Rubin, qui comporte trois catégories (appelée aussi mécanisme des données manquantes) MCAR (Missing Completely At Random) On parle de données manquant complétement aléatoirement ou complétement au hasard (MCAR) lorsque la probabilité qu une observation soit incomplète est une constante : autrement dit, la probabilité qu une donnée soit manquante ne dépend ni des valeurs observées ni des valeurs manquantes. En termes mathématiques, cela s écrit : P(r x obs,x miss )=P(r) où r représente la réponse. Par exemple, lorsqu une mesure est trop coûteuse, on ne procède à la mesure que sur un sous-échantillon. Dans ce cas, les données complètes constituent un sous-échantillon représentatif de l échantillon initial : aucun biais. La conséquence immédiate de ce type de données est une perte de précision (puissance) MAR (Missing At Random) On parle de données manquant aléatoirement ou au hasard (MAR) lorsque la probabilité qu une observation soit incomplète ne dépend que de valeurs observées (mais pas de valeurs manquantes). En termes mathématiques, cela s écrit : P(r x obs,x miss )=P(r x obs ) Par exemple, les personnes âgées refusent de donner leur revenu. La conséquence de ce type de données est une perte de puissance de l analyse. Il n y a aucun biais avec des méthodes statistiques appropriées. 70

72 5.1.3 MNAR (Missing Not At Random) On parle de données manquant non aléatoirement ou ne manquant pas au hasard (données manquantes informatives) lorsque la probabilité qu une observation soit incomplète dépend de valeurs non observées, autrement dit la probabilité qu une donnée soit manquante dépend des valeurs manquantes. En termes mathématiques cela s écrit : P(r x obs,x miss )=P(r x miss ) Par exemple, les personnes avec un revenu important refusent de le dévoiler. Les conséquences sont une perte de puissance ainsi que la présence de biais, ce qui demande un besoin de recourir à une analyse de sensibilité Cas des données longitudinales On a toujours trois catégories de données pour des données longitudinales. Premier cas, le patient s est présenté à toutes les visites, les données sont donc complètes. Deuxième cas, on a des valeurs manquantes intermittentes, le patient ne s est pas rendu à un certain nombre de visite. Enfin dernier cas, on a des valeurs manquantes monotones, le patient est perdu de vue (c est-à-dire ne vient plus à partir d une certaine date). Cependant, on peut alors se demander comment déterminer à quel type de données manquantes on a affaire? Il est impossible de savoir à partir des données si les observations manquantes sont MCAR, MAR ou MNAR. Plusieurs analyses statistiques de données avec des valeurs manquantes font l hypothèse que les données manquent de manière complétement aléatoire (MCAR). Il n existe que très peu de test de cette hypothèse. Little et Rubin proposent un test statistique global de cette hypothèse. A ce jour, ce test est uniquement implanté dans le module Missing Value Analysis (MVA) du logiciel SPSS. Il faut remarquer que l hypothèse testée (MCAR) est plus forte que l hypothèse MAR (l hypothèse MCAR est un cas particulier de l hypothèse MAR donc plus restreint). Le test proposé par Little et Rubin est asymptotiquement valable sous les hypothèses de normalité. Par la suite, ils ont présenté un concept pour comprendre la distinction entre les données MAR et MNAR. Ce concept est celui de «l ignorabilité». Le mécanisme MAR est dit ignorable alors que MNAR est non ignorable. Aucune procédure, à ce jour, ne peut définitivement distinguer ces deux types de données manquantes c est-à-dire si le mécanisme est ignorable ou non. L identification du mécanisme des données manquantes est une tâche fortement influencée par la nature des données. Dans les études à plan longitudinal-expérimental, le schéma intermittent peut être généralement considéré comme ignorable si la proportion de données manquantes est faible. 71

73 5.1.5 Quantité de données manquantes Toute analyse de données commence généralement par une analyse descriptive des variables. Le méthodologue décrit les variables, leurs distributions, leurs significations. Il en va de même pour les données qui devaient être récoltées et qui ne l ont pas été. La description des données manquantes constitue un point de départ pour évaluer l impact que ces dernières peuvent avoir. Cette description permettra aussi de juger de la validité des résultats. La quantité de données manquantes peut être définie de différentes manières. On peut se référer aux individus, aux variables ou à l échantillon complet. Dans le premier cas, la proportion d individus avec données complètes correspond à la division du nombre d individus avec données complètes par le nombre total d individus. Dans le second cas, la proportion de variables avec données complètes correspond à la division du nombre de variables avec données complètes par le nombre total de variables. Enfin, si on veut se référer à l échantillon complet, on calcule alors la proportion d observations manquantes, qui correspond à la division du nombre d observations manquantes sur le nombre total d observations effectuées. On peut aussi calculer la proportion moyenne de variables manquantes en calculant le ratio proportion d observations manquantes sur proportion d individus avec des données manquantes. Il existe de nombreuses proportions basées sur ces différentes statistiques. Ces proportions fournissent une estimation de la densité des données manquantes au niveau des individus ou au niveau des variables. Elles permettront ainsi de définir en partie le mécanisme des données manquantes. Voici le pourcentage de valeurs manquantes sur les différents domaines de la pdq-39 : Domaines adl Bienêtre Communication Gène psychologique Inconfort physique Mobilité Soutien social Troubles cognitifs % données manquantes Dans toute cette base de données, on rencontre en tout 246 variables manquantes sur 316*8=2528 données soit 9.73% de données manquantes. 5.2 Méthodes d analyses en présence de données manquantes Les méthodes statistiques relatives aux données manquantes sont extrêmement nombreuses. Nous ne présenterons ici que les méthodes ayant un certain intérêt. 72

74 5.2.1 Analyse des cas complets : Cette technique est une des plus simples qui puisse être envisagée. Il s agit d analyser uniquement les observations sans données manquantes c est-à-dire dans le cas de notre étude conserver uniquement les patients qui ont des mesures complètes. C est l analyse qui est faite par défaut par la plupart des logiciels statistiques standards. Cette méthode est adaptée si les données sont MCAR ou si les données sont MAR en cas d ajustement sur les variables qui prédisent le manque de données. Elle est peu efficiente car beaucoup d observations peuvent «disparaitre». Cependant, elle devient raisonnable si les individus avec des données manquantes sont en faible proportion (moins de 5%). Individu V1 V2 V ? 65 3? ? Dans cet exemple, on ne conserve donc que 3 lignes sur 6 soit 50% des données sur les individus. Beaucoup trop d informations ont été supprimées : la méthode ne paraît pas appropriée. Les conséquences de ce type de méthode sont la perte de précision et la présence de biais importants. La solution serait de compléter les informations manquantes par «imputation» mais pas n importe comment! Les techniques d imputations simples L imputation regroupe les méthodes utilisées pour remplacer les données manquantes. L imputation simple consiste à remplacer chaque valeur manquante par une unique prédiction obtenue à partir des autres observations. Il existe à ce jour une multitude de techniques développées à cet effet : - Imputation par la moyenne : on remplace les valeurs manquantes par la moyenne des valeurs observées sur la variable. Cette méthode donne des estimations non biaisées si les données sont MCAR. Dans le cadre d une analyse de variance, elle est souvent utilisée. Cette méthode résout les problèmes de biais mais conduit tout de même à sous-estimer les variances. 73

75 - Hot deck : les valeurs manquantes sont remplacées par des valeurs observées chez un individu ayant les mêmes caractéristiques. Cette méthode est utilisable sous l hypothèse que les données sont MAR, elle implique une sous-estimation de la variance et un biais possible. Sujet V1 V2 V3 V ? ->5 - Imputation par modèle de régression : La variable est modélisée par un modèle de régression (à partir des données observées), et la prédiction du modèle remplace la donnée manquante. Cette méthode préserve les relations entre les variables, néanmoins elle surestime les corrélations entre les variables. - LOCF (Last Observation Carried Forward) : Pour des données longitudinales, la valeur manquante est remplacée par la dernière valeur disponible. Cette méthode fait donc l hypothèse que le profil de réponse du patient est constant au cours du temps, ce qui parait peu réaliste L imputation multiple La technique de l imputation multiple a été développée en particulier par Rubin (1987) afin de remédier à certains problèmes de l imputation simple comme la sous-estimation des variances. Cette méthode consiste à créer plusieurs valeurs possibles pour une même valeur manquante. Les buts sont nombreux. Tout d abord, le but est de refléter correctement l incertitude des données manquantes, ensuite de préserver les aspects importants des distributions et enfin de préserver les relations importantes entre les variables. Cette méthode n a, en aucun cas, pour but de prédire les données manquantes avec la plus grande précision ou de décrire les données de la meilleure façon possible. L approche est basée sur une méthode de simulation pour analyser les données incomplètes. Cette méthode se fait en trois étapes. La première consiste à remplacer toutes les valeurs par N>1 valeurs tirées d une distribution appropriée (valeurs simulées). On obtient ainsi N bases de données avec des valeurs observées et imputées. Ensuite, ces N bases de données complétées sont analysées indépendamment en utilisant une méthode standard. Enfin, on combine les résultats des analyses afin de refléter la variabilité supplémentaire due aux données manquantes («pooling»). On obtient ainsi des estimateurs uniques pour chacune des données manquantes. 74

76 Il faut savoir que, plus le nombre N d imputations est grand, plus les estimateurs seront précis. Pour avoir de bons résultats, Rubin préconise entre trois et cinq imputations seulement. Schéma représentatif des étapes de l imputation multiple : 1ere étape : Imputations NA 3 NA 4 5 NA 6 NA 1 2 N N bases de données complètes 3 ème étape Combinaison des résultats : «pooling» : 2 ème étape N analyses des données complètes Ces trois étapes sont réalisables sous SAS. La première se réalise avec la procédure MI (Multiple Imputation), la seconde se réalise avec une procédure classique (reg, logistic, etc), et enfin la dernière est réalisable avec la procédure MIANALYSE. Je vais vous montrer un petit exemple de la procédure MI de SAS sur la base de données incomplètes qui comprend 79 patients suivis sur 4 temps. En voici un petit extrait : 75

77 On remarque ici sur la 2 nde ligne que le patient n o 500 n a répondu qu aux questions portant sur la mobilité et l inconfort physique, ses autres sont donc manquantes. On va alors appliquer la procédure MI de SAS afin d obtenir des bases de données complètes. On réalise avec cette procédure 3 bases de données complètes dont le début de la première est : 76

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