Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 2 mars 2005 EFFEXOR L.P. 37,5 mg, gélule à libération prolongée, B/30 EFFEXOR L.P. 75 mg, gélule à libération prolongée, B/30 Laboratoires WYETH-LEDERLE Venlafaxine Liste I EFFEXOR L.P. 37,5 mg, gélule à libération prolongée, B/30 EFFEXOR L.P. 75 mg, gélule à libération prolongée, B/30 (spécialité non inscrite à ce jour) Date de l'amm et de ses rectificatifs : 15 avril 1998, 6 mars 2000, 18 juillet 2003, 8 juillet Motif de la demande : Inscription Collectivités et Sécurité Sociale dans l extension d indication "Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)" Direction de l évaluation des actes et des produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Venlafaxine 1.2. Indications EFFEXOR L.P. 37,5 mg, gélule à libération prolongée, B/30 EFFEXOR L.P. 75 mg, gélule à libération prolongée, B/30 - Episodes dépressifs majeurs (c est-à-dire caractérisés). - Anxiété généralisée, évoluant depuis au moins 6 mois. - Prévention des récidives dépressives chez les patients présentant un trouble unipolaire. - Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale) Posologie Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale) : - Posologie adulte La posologie recommandée est de 75 mg par jour. Des posologies plus élevées, jusqu'à 225 mg/jour, ont été utilisées dans les essais cliniques, sans bénéfice démontré. Les gélules à libération prolongée sont à prendre en une seule prise. Après obtention de la réponse thérapeutique souhaitée, le traitement pourra être progressivement diminué jusqu à la posologie minimale compatible avec le maintien de l efficacité et une bonne tolérance. La posologie maximale autorisée pour la forme à libération prolongée est de 225 mg/jour. - Durée de traitement EFFEXOR LP a démontré son efficacité jusqu'à 6 mois dans la phobie sociale. L'efficacité à plus long terme n'a pas été démontrée. Le traitement des épisodes dépressifs majeurs, de l anxiété généralisée et de la phobie sociale généralisée nécessitant généralement une prescription médicamenteuse continue de plusieurs mois, il convient d en réévaluer périodiquement et au cas par cas les modalités. Dans la phobie sociale, la place de ce traitement vis-à-vis des thérapies cognitivocomportementales (TCC) n'a pas été étudiée. La prise en charge globale du patient reste un élément fondamental pour la réussite du traitement. 2

3 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2004) N Système nerveux 06 Psychoanaleptiques A Antidépresseur X Autres antidépresseurs 16 Venlafaxine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Aucun 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Paroxétine (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) : - DEROXAT et ses génériques - DIVARIUS Indication : Trouble anxiété sociale caractérisé "phobie sociale" lorsqu il perturbe de manière importante les activités professionnelles ou sociales. 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Cinq études comparatives randomisées ont été présentées : - Quatre études à court terme (12 semaines) versus placebo : Etudes 0600B4-387-US/CA, 0600B4-393-US, 0600B4-388-EU et 0600B4-392-US. Les études 0600B4-388-EU et 0600B4-392-US comportaient un groupe paroxétine. - Une étude à moyen terme (6 mois) versus placebo : Etude 0600B4-390-US 3.1. Efficacité Ces études de supériorité, randomisées, double-aveugle, ont comparé l efficacité et la tolérance de la venlafaxine LP à celles du placebo dans le traitement du trouble anxiété sociale chez des patients ambulatoires. A l inclusion, les patients, âgés de plus de 18 ans, présentaient un trouble de l anxiété sociale généralisé selon les critères DSM-IV 1, évoluant depuis plus de 6 mois. Les autres troubles importants de l axe I ou de l axe II, excepté la personnalité évitante, étaient des critères de non inclusion. Les patients avaient un score CGI-S 2 4, un score total LSAS 3 50 (avec une amélioration de ce score inférieure ou égale à 30% au cours d une période de pré-inclusion) et un score HAMD-21 4 < 15 avec un score 2 à l item de l humeur dépressive. Le score à l échelle de Covi 5 était supérieur au score de Raskin 6 avec un score total de Raskin 9. 1 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 2 CGI-S : Clinical Global Impressions -Severity scale: score 0 à 7 3 LSAS : Liebowitz Social Axiety Scale : Autoquestionnaire évaluant les symptômes de la phobie sociale généralisée. Peur/anxiété et évitement sont cotés de 0 à 3 dans 24 situations différentes : interactions sociales (11 items) et performance (13 items). 4 HAMD-21 : Hamilton Rating Scale for Depression. 5 Covi Anxiety scale. 3

4 Le critère principal d efficacité était la variation par rapport à l état initial du score total à l échelle de Liebowitz (LSAS). Les variations du score CGI-S, du score SPIN 7, le nombre de patients répondeurs définis comme étant les patients ayant un score CGI-I 8 égal à 1 ou 2 ( améliorés ou très améliorés) et la variation du score à l échelle SDS 9 ont été également déterminés. L analyse en intention de traiter a porté sur la population des patients ayant eu une évaluation à l état initial et au moins un score LSAS sous traitement et ayant reçu au moins une dose de traitement. Résultats : Scores totaux à l échelle de Liebowitz : Etude/Traitement Nombre de patients Scores initiaux Variation 0600B4-387-US/CA Etudes court terme (12 semaines de traitement) Placebo ,7-19,9 Venlafaxine LP mg/j ,1-31,0** 0600B4-393-US Placebo ,4-22,1 Venlafaxine LP mg/j ,8-32,8* 0600B4-388-EU Placebo ,6-19,1 Venlafaxine LP mg/j ,2-36,0** Paroxétine mg/j ,9-35,4** 0600B4-392-US Placebo ,1-22,2 Venlafaxine LP mg/j ,2-35,0** Paroxétine 20 à 50 mg/j ,2-39,2** 0600B4-390-US Etude moyen terme (28 semaines de traitement) Placebo ,3-23,5 Venlafaxine LP tot ,0-37,8** 75 mg/j ,8-38,1** mg/j ,2-37,6** Variation par rapport à l état initial ( LOCF) Exclusion de 39 patients * p < 0,01 ; ** p < 0,001 Les moyennes des scores initiaux, compris entre 80 et 95, correspondent à des phobies sociales sévères. Les moyennes des scores finaux observés sous venlafaxine ont été comprises entre 45 et Raskin Depression Rating Scale 7 SPIN : Social Phobia Inventory (17 items) - score de 0 à 68 8 CGI-I : Clinical Global Impressions Improvment scale - score 0 à 7 9 SDS : Sheehan Disability Scale - Echelle évaluant le handicap/l incapacité du patient en 3 dimensions : travail, vie sociale/activité de loisirs et vie de famille/responsabilités domestiques. Chaque élément est coté de 0 à 10 par le thérapeute. 4

5 Scores CGI-S et pourcentages de répondeurs à l échelle CGI-I (score CGI-I égal à 1 ou 2) : Etude/Traitement Nombre de patients Scores initiaux Variation Répondeurs CGI-I 0600B4-387-US/CA Etudes court terme (12 semaines de traitement) Placebo 138 4,65-0,61 30 Venlafaxine LP mg/j 133 4,81-1,06** 44* 0600B4-393-US Placebo 135 4,50-0,77 34 Venlafaxine LP mg/j 126 4,63-1,20* 50* 0600B4-388-EU Placebo 132 4,89-0,83 36 Venlafaxine LP mg/j 129 4,83-1,82** 69** Paroxétine mg/j 128 4,88-1,70** 66** 0600B4-392-US Placebo 144 4,64-0,28 36 Venlafaxine LP mg/j 133 4,56-0,84** 59** Paroxétine 20 à 50 mg/j 136 4,67-1,00** 63** 0600B4-390-US Etude moyen terme (28 semaines de traitement) Placebo 126 4,69-0,89 33 Venlafaxine LP tot ,75-1,53** 58** 75 mg/j 119 4,80-1,53** 58** mg/j 119 4,71-1,53** 58** Variation par rapport à l état initial (LOCF) Exclusion de 39 patients * p < 0,01 ; ** p < 0,001 Scores à l échelle SPIN : Etude/Traitement Nombre de patients Scores initiaux Variation Etudes court terme (12 semaines de traitement) 0600B4-387-US/CA Placebo ,4-8,5 Venlafaxine LP mg/j ,7-13,3* 0600B4-393-US Placebo ,4-9,4 Venlafaxine LP mg/j ,0-13,6* 0600B4-388-EU Placebo ,7-8,2 Venlafaxine LP mg/j ,2-16,9** Paroxétine mg/j ,5-15,9** 5

6 Etude/Traitement Nombre de patients Scores initiaux Variation 0600B4-392-US Etudes court terme (12 semaines de traitement) Placebo ,5-10,4 Venlafaxine LP mg/j ,8-17,7** Paroxétine 20 à 50 mg/j ,1-17,7** 0600B4-390-US Etude moyen terme (28 semaines de traitement) Placebo ,9-10,5 Venlafaxine LP tot ,3-18,7** 75 mg/j ,8-17,9** mg/j ,8-19,3** Variation par rapport à l état initial Exclusion de 39 patients * p < 0,05 ; ** p < 0,001 Dans les études court terme, les moyennes des scores initiaux à l échelle de Sheehan se situaient entre 4,5 et 6,2 pour la composante travail, entre 6,7 et de 7,5 pour la composante vie sociale/activité de loisirs et entre 3,5 et 3,9 pour la composante vie de famille/responsabilités domestiques. L analyse poolée des données issues de ces études a montré des pourcentages de patients en rémission (score final 1) sous venlafaxine LP de 35% (versus 19% sous placebo) pour la composante travail, de 20% (versus 9%) pour la composante vie sociale/activité de loisirs et de 47% (versus 37%) pour la composante vie de famille/responsabilités domestiques. Au cours des quatre études de 12 semaines, 258/819 patients (32%) ont arrêté prématurément le traitement sous venlafaxine LP, 62/286 (22%) sous paroxétine et 204/695 (29%) sous placebo. Les motifs d arrêt les plus fréquents ont été : événements indésirables (14% sous venlafaxine LP, 12% sous paroxétine et 5% sous placebo), réponse non satisfaisante (4%, 1% et 11%). 7% des patients sous venlafaxine LP, 5% des patients sous paroxétine et 7% des patients sous placebo ont été perdus de vue. Au cours de l étude de 6 mois, 61/128 patients (48%) ont arrêté prématurément le traitement sous venlafaxine LP 75 mg, 72/129 (56%) sous venlafaxine LP mg et 85/129 (66%) sous placebo. Les motifs d arrêt les plus fréquents ont été : événements indésirables (15% sous venlafaxine LP 75 mg, 21% sous venlafaxine LP mg et 6% sous placebo), réponse non satisfaisante (9%, 10% et 26%). 12% des patients sous venlafaxine LP et 18% des patients sous placebo ont été perdus de vue. Les analyses post-hoc des données chez les patients ayant un score initial HAMD 7 (58 à 80% des patients) ont montré une différence versus placebo sur le critère principal d évaluation. Chez les patients ayant un score initial HAMD > 7, une différence versus placebo a été observée dans les études 0600B4-388-EU et 0600B4-392-US. Une analyse post-hoc a été réalisée sur les pourcentages de répondeurs définis comme les patients ayant : - un score égal à 1 (améliorés) ou 2 (très améliorés) à l échelle CGI -I - une réduction du score de 50% à l échelle LSAS - un score de 1 ou 2 à l échelle de Sheehan (SDS). 6

7 L analyse poolée des données issues de l ensemble des études réalisées a montré des pourcentages de patients répondeurs à 12 semaines de 27% sous venlafaxine LP et de 10% sous placebo. Dans l étude de 6 mois, les pourcentages de répondeurs ont été de 38% sous venlafaxine et de 19% sous placebo Tolérance Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sous venlafaxine (incidence supérieure ou égale à 5% et au moins 2 fois supérieure à l incidence observée sous placebo) sont listés dans le tableau ci-dessous : Etudes court terme (12 semaines de traitement) Etude moyen terme (28 semaines de traitement) Nb d événements Placebo VL flex.** Paroxétine* Placebo VL 75 mg VL flex.** VL tot. (%) n=695 n=819 n=286 n=129 n=128 n=129 n=257 Asthénie 60 (9) 159 (19) 62 (22) 14 (11) 32 (25) 24 (19) 56 (22) Anorexie 16 (2) 138 (17) 27 (9) 4 (3) 24 (19) 28 (22) 52 (20) Constipation 20 (3) 73 (9) 27 (9) 3 (2) 10 (8) 12 (9) 22 (9) Sécheresse buccale 29 (4) 139 (17) 54 (19) 8 (6) 29 (23) 25 (19) 54 (21) Nausées 65 (9) 257 (31) 82 (29) 13 (10) 47 (37) 44 (34) 91 (35) Insomnie 59 (8) 198 (24) 44 (15) 21 (16) 32 (26) 39 (30) 72 (28) Diminution libido 15 (2) 67 (8) 31 (11) 3 (2) 6 (5) 13 (10) 19 (7) Nervosité 32 (5) 79 (10) 28 (10) 8 (6) 13 (10) 18 (14) 31 (12) Paresthésies 11 (2) 16 (2) 5 (2) 2 (2) 5 (4) 8 (6) 13 (5) Somnolence 59 (8) 167 (20) 48 (17) 18 (14) 31 (24) 38 (29) 69 (27) Tremblements 12 (2) 45 (5) 21 (7) 2 (2) 3 (2) 9 (7) 12 (5) Pharyngite 40 (6) 42 (5) 13 (5) 6 (5) 14 (11) 11 (9) 25 (10) Baillements 2 (<1) 59 (7) 17 (6) 0 6 (5) 15 (12) 21 (8) Sueurs 25 (4) 110 (13) 42 (15) 3 (2) 13 (10) 16 (12) 29 (11) n=357 n=454 n=147 n=73 n=67 n=79 n=146 Troubles éjaculation 2 (<1) 56 (12) 29 (20) 1 (1) 8 (12) 14 (18) 22 (15) Anorgasmie 1 (<1) 23 (5) 5 (3) (3) 2 (1) Impuissance 5 (1) 29 (6) 7 (5) 0 2 (3) 6 (8) 8 (5) n=338 n=365 n=139 n=56 n=61 n=50 n=111 Dysménorhée 22 (7) 26 (7) 4 (3) 3 (5) 8 (13) 6 (12) 14 (13) Réactions allerg. 19 (3) 24 (3) 5 (2) 2 (2) 10 (8) 9 (7) 19 (7) * Paroxétine à doses flexible : 20 à 50 mg/j ** Venlafaxine LP doses flexibles : 150 à 225 mg/j Les raisons les plus fréquentes d arrêt de traitement pour événement indésirable sous venlafaxine ont été : nausées, insomnie, somnolence, asthénie, nervosité et impuissance. Des élévations discrètes de la pression artérielle diastolique et de la fréquence cardiaque ont été observées sous venlafaxine. Une augmentation moyenne de la cholestérolémie de 0,20 mmol/l sous venlafaxine et de 0,16 mmol/l sous paroxétine a été observée après analyse poolée des données des études de 12 semaines (versus -0,07 mmol/l sous placebo). 7

8 Une augmentation moyenne de la cholestérolémie de 0,32 mmol/l sous venlafaxine LP mg et de 0,01 mmol/l sous venlafaxine LP 75mg a été observée dans l étude de 6 mois (versus +0,11 mmol/l sous placebo). Dans les études court terme 12 semaines, 6 événements graves ont été rapportés sous venlafaxine LP, 8 événements sous placebo et 2 événements sous paroxétine. Un suicide a été observé sous venlafaxine LP ( mg/j) au cours de l étude sur 6 mois ; cinq événements graves supplémentaires ont été rapportés sous venlafaxine LP (versus un événement sous placebo) Conclusion Le traitement par venlafaxine LP a été évalué versus placebo pendant une période de 12 à 28 semaines chez des patients présentant un «trouble anxiété sociale» sévère. L amélioration de la symptomatologie des patients évaluée à l aide de l échelle de Liebowitz, l échelle d amélioration globale et l échelle SPIN, a été supérieure sous venlafaxine LP à celle observée sous placebo. Une analyse post-hoc a montré un pourcentage de patients répondeurs de 30 à 40% sous venlafaxine LP et de 10% à 20% sous placebo. On peut noter un pourcentage élevé d arrêts de traitement dans ces études, en particulier dans l étude à 28 semaines. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études ont été ceux habituellement décrits sous venlafaxine. L efficacité de la venlafaxine LP n a pas été évaluée à plus long terme (plus de 6 mois). L évolution de la symptomatologie des patients après l arrêt du traitement n a pas été étudiée. L efficacité de la venlafaxine LP n a pas été comparée à celle d une psychothérapie, en particulier au long cours. L association traitement médicamenteux et psychothérapie n a pas été étudiée. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La phobie sociale 10 est une peur marquée et persistante des situations sociales ou de performance dans lesquelles un sentiment de gêne peut survenir. L évolution de la phobie sociale se fait souvent sur un mode continu. Elle dure fréquemment toute la vie bien que la sévérité du trouble puisse s atténuer ou qu il puisse y avoir une rémission au cours de la vie adulte. Ces spécialités sont des traitements à visée symptomatique du trouble anxiété sociale. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités à 6 mois est modéré. Le rapport efficacité/effets indésirables à plus long terme reste à déterminer. La paroxétine est une alternative médicamenteuse à ces spécialités. La place de ces traitements médicamenteux dans la stratégie thérapeutique du trouble anxiété sociale, en particulier vis-à-vis des psychothérapies, reste a évaluer. 10 DSM IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 8

9 En termes de santé publique, le fardeau représenté par la phobie sociale est important compte tenu de la fréquence de ce trouble et de son retentissement. Bien que le besoin thérapeutique soit couvert par les thérapeutiques existantes (antidépresseurs, thérapie comportementale et cognitive notamment), il est intéressant de disposer d une alternative supplémentaire dans la mesure où il existe des patients non répondeurs à ces traitements. Au vu des données sur les essais cliniques et compte tenu de l existence d autres thérapeutiques, il n est pas attendu d impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour les spécialités EFFEXOR LP. La transposabilité des données des essais est douteuse en raison de la difficulté à repérer le trouble (notamment en médecine générale) et en raison d une observance vraisemblablement moindre en condition réelle qu en situation d essai. En conséquence, en l état actuel des connaissances et compte tenu des autres thérapeutiques disponibles à ce jour, il n est pas attendu d in térêt de santé publique pour les spécialités EFFEXOR LP. Le niveau de Service Médical Rendu par ces spécialités dans cette indication est modéré Amélioration du service médical rendu Dans l indication "Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)", EFFEXOR LP n apporte pas d amélioration du service médical rendu (niveau V) par rapport à la paroxétine Place dans la stratégie thérapeutique Le diagnostic de phobie sociale n est justifié que si l évitement, la peur ou l anticipation anxieuse vis-à-vis de la situation sociale ou de performance interfèrent de manière significative avec les habitudes de l individu, les activités professionnelles ou la vie sociale ou si le sujet ressent une souffrance marquée liée à la phobie 11. Une psychothérapie doit être proposée au patient lorsque elle est accessible. Les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) ont très largement été appliquées aux différents troubles anxieux. 13 Plusieurs études ont permis de conclure à l efficacité des différentes approches thérapeutiques proposées par ces thérapies dans la phobie sociale (exposition aux situations phobogènes, entraînement aux compétences sociales, restructuration cognitive). Il reste encore difficile de préciser leurs efficacités respectives et leurs éventuelles complémentarités. Trois méta-analyses récentes donnent une vue d ensemble des effets à court et long termes des TCC dans les phobies sociales. Une méta-analyse (incluant 42 essais) a montré que la thérapie cognitive associée à l exposition avait une taille d effe t 14 plus importante que celle du placebo (1,06 versus 0,48). Une amélioration supplémentaire a été également constatée au cours du suivi. Une méta-analyse (regroupant 24 études) a montré une taille d effet des TCC de 0,74 par rapport au placebo. Comparées à la pharmacothérapie, les TCC n ont pas présenté de différence d efficacité significative. Enfin, dans la troisième méta-analyse 11 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 13 Psychothérapie, trois approches évaluées. Editions Inserm. Février Synthèse des travaux du groupe d experts réunis par l Inserm dans le cadre de la procédure d expertise collective pour répondre aux questions posées par la Direction générale de la santé (DGS) concernant l évaluation des psychothérapies. Constituée d une base documentaire d un millier d articles et documents, cette expertise s appuie sur les données scientifiques disponibles en date du second semestre La taille d effet correspond à la valeur moyenne du groupe traité moins la valeur moyenne du groupe contrôle, divisée par l écart-type du groupe contrôle. 9

10 plusieurs méthodes de TCC ont été comparées aux conditions contrôles et à la pharmacothérapie. Pour toutes les formes de TCC, les tailles d effet ont varié de 0,6 à 1,0 et de 1,0 à 2,0 pour la pharmacothérapie. L amélioration des symptômes par les TCC s inscrit dans la durée. L ensemble des études ayant effectué un suivi des patients a montré que les gains thérapeutiques, quelles que soient les thérapies, étaient en général stables dans le temps pour la majorité des personnes traitées pour troubles anxieux. Différents psychotropes ont fait l objet d études comparatives dans la phobie sociale, en particulier les benzodiazépines et les antidépresseurs (inhibiteurs de la monoamine oxydase, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine). La paroxétine et la venlafaxine sont les seuls psychotropes ayant une AMM dans cette indication en France. Le bénéfice à long terme de ces traitemen ts médicamenteux reste à évaluer. L association d une psychothérapie et d un traitement médicamenteux peut permettre d obtenir une démarche thérapeutique optimisée. Dans le cadre de la phobie sociale, souvent associée à d autres troubles psychiatriques, la fréquence d une évolution chronique de la maladie et la fluctuation de l intensité des troubles en fonction des exigences de la vie motivent une prise en charge individualisée du patient pour déterminer le choix de l approche thérapeutique. Quelle que soit la stratégie envisagée (médicamenteuse et/ou psychologique) une réévaluation du bénéfice en cours de traitement est nécessaire Population cible La prévalence sur la vie de la phobie sociale est estimée entre 2% et 14 % selon les études épidémiologiques réalisées dans la population générale 15. La prévalence rapportée peut varier en fonction du seuil utilisé pour déterminer la souffrance ou la gêne et en fonction du nombre de type de situations sociales passées en revue de manière spécifique. Selon le Groupe Technique National de Définition des Objectifs de la DGS 16 la prévalence des phobies sociales sur la vie en France est comprise entre 0,5% et 4%. Ces données permettent d estimer la population des patients présentant un trouble anxiété sociale entre et patients. La proportion de patients présentant des perturbations importantes des activités professionnelles ou sociales associés à ce trouble peut être estimée à environ 25%. 40 à 50% de ces patients présenteraient une co-morbidité à type d épisode dépressif majeur ou d anxiété généralisée. D après ces données, la population cible maximale d EFFEXOR LP dans le cadre de la phobie sociale peut être estimée à environ patients Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication "Trouble Anxiété sociale (Phobie sociale)". 15 DSM-IV : Manuel Diagnostique et Statistique des troubles Mentaux. 16 Psychoses délirantes chroniques, Troubles bipolaires, troubles dépressifs, troubles névrotiques et anxieux - Rapport DGS/GTNDO du

11 La commission souhaite disposer des résultats d une étude dont l objectif sera le suivi des conditions réelles d utilisation d EFFEXOR LP dans la phobie sociale. Devront en particulier être décrits : la population traitée (gravité, comorbidités, traitements antérieurs ), les prescripteurs (généralistes, spécialistes, hospitaliers ou libéraux), les modalités de traitement (posologies, durée du traitement, causes d'arrêt du traitement, traitements associés, ) et l évolution clinique des patients sous traitement Conditionnement Les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 35% 11