LES MARCHÉS DE L OPTIQUE-PHOTONIQUE. Santé Sciences du vivant

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1 LES MARCHÉS DE L OPTIQUE-PHOTONIQUE Santé Sciences du vivant

2 LES MARCHÉS DE L OPTIQUE-PHOTONIQUE Santé Sciences du vivant

3 Depuis trois ans, Opticsvalley, à travers ses animations, ses publications, son soutien à la création d entreprises et son aide au transfert de technologies, contribue à la structuration et au développement de la biophotonique, définie comme l application de l optique-photonique pour l analyse ou la modification d objets biologiques par nature complexes. La santé et les sciences du vivant sont ainsi des domaines dans lesquels de nombreux acteurs appliquent et développent des instruments optiques à haute valeur ajoutée. Ce fascicule «Santé et Sciences du vivant» est le quatrième zoom de la série réalisée par Opticsvalley. Le périmètre des marchés analysés ici est défini par les applications de l optique à la santé humaine, à la biophotonique, au biomédical et à la pharmacie. EDITO La santé est elle-même structurée en quatre grands secteurs : la thérapie, le diagnostic, la réhabilitation et l industrie pharmaceutique. Chacun de ces secteurs est concerné plus ou moins directement par les technologies optiques. Opticsvalley prépare actuellement le dernier des cinq zooms marchés qui sera consacré au marché des technologies de l information et de la communication. Les entreprises et les laboratoires de recherche de la filière trouveront dans ce zoom «Santé et Sciences du vivant», comme dans celui à venir sur «Les Technologies de l information et de la communication», nous l espérons, une nouvelle manifestation du soutien opérationnel qu'opticsvalley apporte à leur développement. Jean Jerphagnon Président d Opticsvalley

4 1 DÉFINITION DU DOMAINE ÉTUDIÉ ET PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES Définition du domaine de l optique appliqué à la santé Interactions lumière, vivant Les applications étudiées Spécificités du domaine 12 Aspects réglementaires 12 Accès au marché 13 Evolution des marchés 14 SOMMAIRE 2 L OPTIQUE PHOTONIQUE POUR DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES ET CLINIQUES Lasers à application thérapeutique, photothérapie 16 Les données de marché Outils d aide opératoire : Microscopie chirurgicale, éclairage de la scène, caméras Polymérisation in situ des implants 21 3 LES APPLICATIONS DIAGNOSTICS Les applications aux diagnostics in vivo Les applications aux diagnostics in vitro 30 Immunologie cancérologie 32 Analyse génétique 34 L histologie ou cytologie 37 La virologie bactériologie 38 4 LES APPLICATIONS À L AIDE À LA VISION 39 Correction ophtalmique 39 Lunetterie et optiques de contact 39 Aide au diagnostic ophtalmologique 40 Aide à la vision des mal voyants 40 5 LES APPLICATIONS INDUSTRIELLES ET EN R&D 42 Les applications pour l industrie pharmaceutique 43 Le criblage moléculaire 43 La spectrométrie 44 La microscopie 44 La chromatographie 45 L électrophorèse 45 6 PRINCIPAUX ACTEURS FRANCILIENS 46 7 SOURCES DE DONNÉES 48

5 DÉFINITION DU DOMAINE ÉTUDIÉ ET PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES 1 Définition du domaine étudié et principales caractéristiques Depuis plus de deux ans, Opticsvalley, au travers de ses animations et de ses publications, ainsi que au travers du soutien à la création d entreprises et au transfert de technologies, contribue activement à la structuration et au développement de la biophotonique, définie comme l application de l optiquephotonique pour l analyse ou la modification d objets biologiques. Le périmètre de ce fascicule concerne les applications de l optique à la santé humaine, à la biophotonique, au secteur biomédical et à la pharmacie. Dans chacun des chapitres, sont d abord décrits une méthode ou une technologie puis, dans un second temps, les marchés internationaux et nationaux. 1.1 Définition du domaine de l optique appliqué à la santé Le domaine de la santé est un domaine vaste qui comprend 4 grandes classes d applications : - La thérapie - Le diagnostic - L aide à la vision - L industrie pharmaceutique. Chacun de ces domaines est concerné plus ou moins directement par les technologies optiques ou issues de l optique, c'est-à-dire par l usage des ondes électromagnétiques lumineuses dans le domaine visible, du proche infrarouge ou du proche ultraviolet. La source principale des applications réside dans ce qui est communément appelé la biophotonique, c est à dire les interactions entre la lumière et les matériaux biologiques et le vivant. 1.2 Interactions lumière/vivant Les interactions entre la lumière et le vivant peuvent prendre diverses formes qui vont ensuite guider les applications : - la matière biologique peut être émettrice de lumière sous l action d un stimulus interne, soit dans le domaine du visible (fluorescence sous l action d un mouvement ou d une différence de température des micro algues des zones tropicales, phosphorescence par la luciférase des lucioles ou de certains poissons des abysses ) soit, pour la quasi-totalité des organismes vivants, dans le domaine du proche infrarouge, résultant de l activité physiologique qui entraîne une hausse de température de l organisme - la lumière est une source d énergie pour des applications thérapeutiques en modifiant les paramètres des tissus, par exemple en chirurgie ophtalmique et dentaire ainsi qu en dermatologie - la matière biologique peut également modifier ou altérer les propriétés d une lumière incidente, par effet de phosphorescence ou de fluorescence, avec ou sans modification de la longueur d onde - mais le plus souvent, l interaction entre la matière biologique et la lumière utilisera un marqueur, molécule chimique attachée à une molécule biologique, et dotée de propriétés spécifiques telles que la luminescence, la fluorescence, la phosphorescence ou une enzyme générant un changement de couleur d un milieu de révélation. L observation de la matière vivante fait appel aux technologies optiques telles que l imagerie, la photographie, l observation sous microscope ou le transfert d images par endoscopie. L éclairage de la scène observée (champ opératoire, observation locale par endoscopie, observations des marqueurs biologiques ) en lumière incidente ou directe, faisant appel à un faisceau naturel, chromatique, laser ou de lumière polarisée, constitue également un facteur clé de ces technologies. 8 9

6 DÉFINITION DU DOMAINE ÉTUDIÉ ET PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES De tout temps, les interactions entre la lumière et le vivant ont été utilisées pour la santé, du fait des propriétés particulières des interactions : - la lumière n est pas traumatisante pour les organismes vivants, sauf à de très fortes intensités (faisceaux lasers par exemple) ; il s agit d outils de diagnostic en général non invasifs - la longueur d onde de la lumière permet des observations fines, microscopiques. Certaines techniques telles que la microscopie confocale permettent de descendre au niveau de la molécule - les marqueurs utilisés peuvent être de très petites molécules, en général non toxiques, affectant peu les mécanismes biologiques - le rendu de l observation est directement utilisable par l œil du spécialiste. Les limites de cette utilisation résident dans l opacité des tissus biologiques vivants qui restreignent l utilisation de ces techniques à une observation superficielle ou à faible profondeur des organes concernés. Ce n est pas le cas des technologies faisant appel aux ondes électromagnétiques (rayons X, gamma) ou utilisant le champ magnétique (RMN) qui permettent une exploration interne des organismes vivants et de leurs organes Les applications étudiées L approche utilisée dans ce fascicule est résolument tournée vers les applications et non vers les techniques. Cette approche nous a semblé préférable pour tenir compte des particularités des différentes applications : - l aspect réglementaire diffère en fonction de la nature de l application, depuis les instruments ou les produits utilisés en thérapie invasive qui nécessitent des précautions particulières se traduisant le plus souvent par des autorisations de mise sur le marché, jusqu aux applications à caractère industriel qui n obéissent qu à la loi de l offre et de la demande, sans contrainte réglementaire - les marchés de tailles très différentes soutiennent des dépenses de R&D très variables selon les applications. Néanmoins, l étude prend en compte un croisement entre les Technologies Thérapie Diagnostic Eclairage Laser Optique Vision Détection Chirurgie Stomatologie Dermatologie technologies, qui présentent des éléments communs, notamment au niveau scientifique et technique : ceci conduit à présenter les applications étudiées au sein de la matrice suivante : Photothèrapie In vitro In vitro Aide à la vision Ophtalmologie Mal voyants Applications industrielles Vivant appliqué à l industrie Screening - Les domaines d application sont ceux mentionnés au paragraphe Les technologies ont été regroupées par grands thèmes : Eclairage, par exemple du champ opératoire, ou pour les traitements de photothérapie Laser que nous distinguons de l éclairage lorsque l on fait appel aux propriétés optiques particulières du faisceau laser (cohérence, puissance spécifique) Eléments optiques Vision et Détection, notamment la prise et le traitement d image par appareils photos ou caméras ainsi que les systèmes faisant appel à une chaîne complexe comprenant un capteur et un ensemble associé de traitement du signal. Les technologies mises en œuvre connaissent actuellement des mutations très rapides, notamment sous l impulsion des nanotechnologies résultant de la convergence avec les technologies de l information et des communications, conduisant à une miniaturisation des équipements et à une augmentation des performances. D autres avancées technologiques ont également un impact Microscopie Analyse biochimique Analyse génétique Autres dont QC Biocapteurs Autres 10 11

7 DÉFINITION DU DOMAINE ÉTUDIÉ ET PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES majeur sur l évolution du domaine, comme par exemple : - l évolution des technologies laser (lasers bleus, diodes laser performantes, ) - les technologies de fibres optiques conduisant à une augmentation des performances en résolution et en luminosité tout en permettant une miniaturisation de plus en plus grande des équipements - l optique non linéaire ouvrant le champ de explorations fonctionnelles par exemple - la technologie des détecteurs, conduisant à la fois à une augmentation des performances (sensibilité, sélectivité) et à une miniaturisation croissante - les nanotechnologies avec par exemple les nanoparticules fluorescentes, les biocapteurs ou les «lab-on-a-chip» miniaturisés dérivés des technologies des composants électroniques organes. 1.4 Spécificités du domaine Aspects réglementaires Le domaine de la santé est spécifique du fait de ses implications sur le vivant, notamment chez l homme, qui conduisent à une réglementation contraignante, en particulier pour les outils de thérapie et de diagnostic. Cette contrainte conduit à exiger pour les nouveaux produits des autorisations de mise sur le marché (AMM) pour les médicaments ou un marquage CE pour les dispositifs médicaux (catégorie où l on trouve la majorité des outils de thérapie et diagnostic). Ces autorisations ou labels sont délivrés à la suite d une succession de tests progressifs, plus ou moins poussés suivant l invasivité du produit et dont le but ultime est de s assurer de la sécurité (innocuité et efficacité) du produit : - tests en laboratoire - phase d essais pré-cliniques (par exemple sur animaux) - phase d essais cliniques. Chacune de ces phases est soumise à une validation qui prend en compte les aspects suivants : - l efficacité de la méthode proposée (en termes opératoire ou de diagnostic) - l absence d effets collatéraux ou secondaires observés (risques d infections, dommages aux tissus adjacents) - le taux de succès atteint (pour la thérapie ou le diagnostic). Ces tests peuvent durer plusieurs années lorsque l on s adresse à des instruments opératoires de chirurgie invasive. Ils conduisent également à une stricte limitation des matériaux employés, à des règles restreintes de conception, notamment pour ce qui concerne la prévention des risques d infection (capacité de décontamination), ainsi que la qualité des signaux transmis par les instruments (fidélité, reproductibilité ) Le domaine de la santé est très exigeant et ne souffre pas l improvisation ; il nécessite une connaissance préalable des règles régissant ce domaine. Accès au marché Dans la plupart des pays européens, l accès au marché des instruments et équipements médicaux est réglementé du fait de l existence de caisses de sécurité sociales autorisant ou non le remboursement des actes réalisés par les divers instruments proposés et fixant un taux de remboursement. Cette réglementation contraint les fabricants à proposer des produits réellement innovants proposant soit une diminution notable du coût de réalisation des actes à prestation identique, soit en proposant de nouvelles prestations à valeur ajoutée pour la santé. Dans ce cas, l inscription à la nomenclature, qui ouvre la porte aux débouchés de masse, peut demander plusieurs mois ou plusieurs années en fonction du degré d innovation, les caisses d assurance maladie souffrant dans la plupart des pays européens de déficits chroniques et étant réticentes à inscrire de nouveaux actes à la nomenclature

8 DÉFINITION DU DOMAINE ÉTUDIÉ ET PRINCIPALES CARACTÉRISTIQUES Evolution du marché Selon une étude française publiée par Opticsvalley en 2003, le marché de la biophotonique serait de 8 milliards d euros à l échéance de Mais ces estimations sont très difficiles à opérer puisque par définition, l optique-photonique ne correspond qu à une quote-part d un marché évalué et segmenté suivant ses applications et non ses technologies. Il est certain que les marchés de l optique photonique appliqués au domaine de la santé sont en pleine croissance sous l impulsion de divers facteurs : La croissance générale estimée à 6 % par an du marché de l instrumentation médicale portée par : - une demande de soins croissante dans le monde du fait de la démographie (vieillissement de la population, augmentation générale du niveau de vie) - une demande de diagnostic croissante car elle constitue un moyen de réduire les dépenses de santé en réduisant le coût des actes inutiles : la biophotonique est largement concentrée sur ce domaine - les avancées des technologies de l information et de la communication en médecine. Les évolutions des techniques de diagnostic et de soins portées par : - Le recours de plus en plus important aux technologies non invasives - La croissance de la génomique depuis la description complète du génome humain en l importance croissante de la protéogénomique (couplage de la génétique et de l ingénierie des protéines) nécessitant des instruments d analyse fins que bien souvent seule la bio photonique peut apporter - la miniaturisation des équipements, mentionnées cidessus, conduisant à l ouverture de nouveaux champs d applications (chirurgie non invasive par télé endoscopie par exemple) - la croissance des «home care devices» utilisables par les patients (pour le dosage du glucose ou le monitoring du risque cardiovasculaire par exemple). Traitement, matériel chirurgical 31 % Le marché mondial des dispositifs médicaux est estimé à 200 milliards de dollars en 2003, l Europe étant le second pôle mondial, derrière les Etats-Unis qui en détiennent 45 %. Le marché européen est de 54,8 milliards d euros avec 27 % de part de marché. Sur les fabricants de dispositifs médicaux présents en Europe, plus de 80 % sont des PME. La France, le Royaume- Uni, la Suède l Allemagne et l Espagne réunissent les deux tiers de tous les fabricants européens. La France représentant 4 % du marché mondial des technologies médicales, correspondant à une valeur de marché de 7,4 milliards d euros. Informatique et télémédecine 1 % Quantification (laboratoire) 17 % Optique, ophtalmologie 17 % Urgence, matériel mobile 5 % Exploration fonctionnelle 3 % Divers 3 % Imagerie médicale 13 % Segmentation du marché français des technologies médicales (étude DMS actualisée, site du SNITEM, 2004) Biomatériaux, prothèses 10 % 14 15

9 L OPTIQUE PHOTONIQUE POUR DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES ET CLINIQUES 2 L optique photonique pour des applications thérapeutiques et cliniques Le laser a trouvé sa place dans des domaines de la médecine aussi divers que l ophtalmologie, la gynécologie, la dermatologie et chirurgie plastique, l urologie, la gastro-entérologie, l odonto-stomatologie, l angioplastie, l ORL, la chirurgie digestive, la neurochirurgie, l orthopédie, la rhumatologie et la pneumologie. 2.1 Lasers à application thérapeutique, photothérapie Les technologies laser ont connu depuis longtemps un succès dans des applications médicales. Le plus important marché concerne les systèmes laser médicaux avec quatre segments que sont les applications chirurgicales, les applications ophtalmiques, le diagnostic et les applications thérapeutiques. 35 % 12 % 4 % (Source : Spectrum Consulting, Dec 2001) 49 % chirurgie ophtalmologie diagnostic thérapeutique Les lasers biomédicaux utilisent les caractéristiques uniques de la lumière laser pour mettre en œuvre des traitements thérapeutiques précis et efficaces. La large gamme de lasers (couleur, fréquence, durée des impulsions, puissance et intensité) permet d adapter les traitements en fonction des cibles thérapeutiques. La chirurgie laser associe aux effets de l interaction lumièrematériau, propre à la biologie, les effets thermiques et thermomécaniques des lasers de puissance. Les outils laser sont de plus en plus performants, petits, simples et faciles d emploi. Les dispositifs de transfert du faisceau, à miroir ou à fibres optiques, sont de plus en plus «médicalisés» (par exemple en permettant leur stérilisation). Les technologies optiques concernées se situent au niveau des sources lumineuses utilisées : lasers à gaz, à l état solide ou à semi-conducteurs (applications à basse puissance), diodes électroluminescentes (LED), aux lampes et à l utilisation de fibres optiques pour le guidage des lasers eux-mêmes (photothérapie dynamique ciblée de tumeurs). Une des avancées les plus marquantes de la chirurgie laser repose sur la chirurgie non invasive, qui utilise des fibres optiques pour intervenir à l intérieur du corps en utilisant les voies naturelles. Depuis les premières applications en ophtalmologie pour le décollement de la rétine, les techniques de chirurgie laser se diversifient pour s adapter à un plus grand nombre de pathologies. Les pistes d innovations sont nombreuses : - les prochaines générations de lasers médicaux auront des gammes spectrale, énergétique et temporelle encore élargies - on verra se développer le «LED array» biocompatible, sensiblement moins coûteux que les sources laser - on assistera à des développements liés à la photonique moléculaire, pour la mise en œuvre de techniques d observation actives, couplant l observation et l action - les chercheurs exploiteront mieux les phénomènes d autofluorescence des tissus, permettant de se libérer de l étape de marquage. Dans le futur, on assistera au développement des nanolasers pour la détection de pathologies et en microchirugie. De nombreux exemples témoignent de ce foisonnement dont le résultat sera le développement parallèle de l offre de produits et du marché. Les témoignages de cette effervescence académique sont nombreux. A Boston, des chercheurs ont développé une technologie de nanochirurgie cellulaire basée sur le laser pulsé en combinant des nanolasers et des micropuces. En Californie, des chercheurs académiques ont développé une nanocaméra équipée en OCT (Optical Coherence Tomography) afin de détecter et traiter des cellules cancéreuses in vivo. Leurs homologues européens et asiatiques sont aussi très productifs en concepts prometteurs. Les lasers de cohérence pourraient par exemple devenir des éléments clés pour aider à la réparation tissulaire

10 L OPTIQUE PHOTONIQUE POUR DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES ET CLINIQUES La photothérapie La photothérapie dynamique (PhotoDynamic Therapy ou PDT) est l un des domaines du laser biomédical qui connaît le plus grand nombre de développements. Cette photochimiothérapie induit la destruction des cellules ou des tissus ciblés. Elle trouve ses principales indications cliniques dans la dermatologie (kératoses actiniques ou solaires), l ophtalmologie (dégénérescence maculaire liée à l âge - DMLA) et la cancérologie. Certaines applications très spécifiques demandent encore à être développées, pour le marché de l endovasculaire ou l identification et le traitement de maladies à leur stade le plus précoce. Le choix de la longueur d onde de la source lumineuse dépend de la profondeur de pénétration de la lumière dans le tissu cible et de son efficacité pour l activation due l agent photosensibilisant choisi. La lumière bleue, ne pénétrant pas profondément dans les tissus, sera préférée pour le traitement de lésions superficielles, étant de plus un puissant activateur de photosensibilisants. Pénétrant plus profondément dans la peau, la lumière rouge est privilégiée pour le traitement de cancers dans des tissus profonds. La photothérapie dynamique ne traite aujourd hui qu un pour cent de l ensemble des cancers, mais cette technique a des taux d efficacité variables selon les cancers traités. Dans ce domaine, les efforts portent plus sur le développement de photosensibilisants innovants que sur les technologies optiques elles-mêmes (autofluorescence) ; la chimiothérapie représentant 50 % du coût total du traitement d un cancer, la part des consommables y est prépondérante. Les données de marché Dans une conjoncture maussade en 2003, le marché mondial des systèmes laser médicaux est revenu à 2 milliards de dollars, les deux tiers de cette valeur représentant des matériels vendus aux Etats-Unis. Depuis 2000, le marché a baissé de 12 %. Selon la dernière livraison de Laser Focus World, les acteurs majeurs ont également souffert en 2003 d une baisse du marché de 2 % dans lequel les prix ont très sensiblement baissé. Le marché mondial des lasers chirurgicaux, essentiellement utilisés pour des applications esthétiques ou réparatrices, semble aujourd hui presque saturé même si quelque systèmes devraient être vendus au cours de l année Le marché mondial du laser pour des applications ophtalmiques (incluant aussi bien la chirurgie réfractive et la photocoagulation rétinienne) devait être de quelque unités en 2004 (466 millions de dollars) en augmentation de 8 % par rapport à l année précédente. En 2003, le marché médical des diodes laser de forte puissance a connu une croissance de 32 % atteignant 48 millions d euros. Cette croissance est essentiellement due au développement de l épilation. Pour les seuls soins dentaires et l ophtalmologie (notamment pour la photocoagulation rétinienne), il n est encore que de 10 millions mais avec une croissance annoncée pour 2004 de 15 %. Dans le domaine des lasers médicaux, la conjoncture difficile de la dernière période a été à l origine de la dévalorisation, voire de la disparition, de sociétés spécialisées qui avaient développé des technologies trop spécifiques, trop onéreuses, pour des marchés trop étroits et notoirement surestimés. Les prix des systèmes devraient continuer à baisser dans le futur, l offre à venir ne mettant sans doute pas en avant le laser ou le dispositif photonique en tant que tel mais comme partie intégrante d un système, à l instar des LEDs Marché du laser pour l instrumentation en millions de dollars (Source : Laser Focus World, 2004) 18 19

11 L OPTIQUE PHOTONIQUE POUR DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES ET CLINIQUES Dans un délai très court de deux à trois ans, les lasers bleus devraient remplacer les lasers argon ; même si cette tendance est clairement amorcée, le faisceau des diodes laser est encore trop dispersif pour donner une image à haute résolution. Les fabricants annoncent des améliorations très prochaines pour des lasers bleus qui ont déjà trouvé la niche des cytomètres portables. 2.2 Outils d aide opératoire : microscopie chirurgicale, éclairage de la scène, caméras Le chirurgien fait régulièrement appel à des dispositifs optiques pour simplement éclairer ou filmer son champ opératoire ou l assister dans ses interventions (endoscopie et microscopie). Microscopie chirurgicale Un des développement récents concerne la microscopie confocale à balayage laser in vivo dans les lésions pigmentées bénignes et malignes. À l'heure actuelle, le seul moyen de diagnostiquer un cancer de la peau est d'enlever la lésion en partie ou en totalité. Ce mode opératoire peut entraîner l'ablation inutile de certaines lésions ou, au contraire, la non-exérèse d'une lésion cancéreuse. Les scientifiques tentent donc de mettre au point des techniques non invasives qui facilitent le diagnostic précoce. Le microscope confocal au laser permet de visualiser des tissus vivants à l'échelon cellulaire. Tout comme un appareil d'irm (Imagerie par Résonance Magnétique) ou un tomodensitomètre («scanner») captent les structures anatomiques macroscopiques, le microscope confocal permet d'obtenir in vivo, de façon rapide et non invasive, des images de la peau humaine montrant le détail de la morphologie cellulaire et nucléaire. Cette technologie est une véritable «fenêtre» ouverte sur les tissus vivants et permet un examen pathologique non invasif des tissus. Grâce au laser, on pourra sans doute bientôt diagnostiquer un cancer sans passer par la biopsie. Un second développement concerne l émergence de la stéréomicroscopie qui est incontournable dès lors que l appréciation de la profondeur et du contraste deviennent des éléments essentiels du diagnostic ou du traitement. Ces instruments sont également utilisés en recherche biotechnologique où l on procède à des manipulations très délicates d organismes sensibles. Le marché de la microscopie est aujourd hui dominée par les acteurs japonais et allemands, soit par ordre d importance Nikon, Zeiss, Olympus et Leica. D autres acteurs peuvent être cités comme Bio-Rad Microscopy Labs., Inc. ou Hamamatsu Photonics KK. Eclairage de scènes et caméras L éclairage de la scène est un élément essentiel du confort et de la sécurité du geste chirurgical, du scialytique à la diode. Ce qui était encore confidentiel hier est devenu aujourd hui un fait généralisé. On assiste à une convergence entre les fonctions d éclairage de scène et de vision/mémorisation des actes chirurgicaux. Le succès commercial de ces nouveaux types d appareils s inscrit dans la tendance générale à la numérisation des résultats des actes chirurgicaux comme de diagnostic à des fins d efficacité technique et, de moins en moins secondairement, juridique. 2.3 Polymérisation in situ des implants Pour mémoire, citons ici les techniques de photopolymérisation utilisées en dentisterie qui entrent dans le champ des techniques biophotoniques

12 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES 3 Les applications diagnostics Les technologies diagnostics pour des applications médicales sont devenues classiques et les barrières d entrée sont plus d ordre culturel, liés à l acceptation de l outil d imagerie par les laboratoires d anatomo-pathologie. Le domaine de l ophtalmologie s est aujourd hui instrumentalisé mais de nombreuses années ont été nécessaires pour arriver aux taux élevés d équipement actuels. Pour la détection précoce de mélanomes, les cabinets de dermatologie suivront-ils ce même exemple? 3.1 Les applications aux diagnostics in vivo L imagerie médicale comprend trois approches techniques : la transmission, l émission et la réflexion. Seules les techniques utilisant l optique nous intéressent ici. D après une étude très récente, le marché global de l équipement en imagerie médicale (incluant les ultra-sons, scanners, IRM et Rayons X) était de 19,9 milliards de dollars en 2003 et devrait atteindre 26,2 milliards en Rappelons que l imagerie optique ne correspond qu à une partie de ce marché. L endoscopie L endoscope est un dispositif optique qui permet d inspecter l intérieur de cavités ou des organes. L appareil étant introduit par une ouverture naturelle, on considère généralement cette technique comme non-invasive. Par l endoscopie, on amène l optique sur l organe, se plaçant au niveau cellulaire. Même si les endoscopes ont considérablement amélioré la précision du diagnostic et de l acte chirurgical, il reste que les utilisateurs connaissent leurs défauts : scintillement de l image et médiocre qualité de l image induisant une fatigue oculaire de l opérateur. Au Royaume-Uni, des recherches académiques aboutissent actuellement à des licences pour la fabrication d endoscopes stéréoscopiques qui pallient ces inconvénients, avec une interface de visualisation qui peut se porter sur des lunettes de chirurgien. Les applications les plus porteuses concernent l orthopédie et l ophtalmologie. En cours de développement, l utilisation des endoscopes à des fins thérapeutiques est séduisante ; portables, d usage aisé, leur pénétration du segment des cabinets de ville est envisagée. En dermatologie, la technique pouvant éviter de pratiquer des biopsies dont les résultats sont toujours trop longs à venir, la sécurité exigée de ce type de matériel implique des études et investissements importants pour les fiabiliser, induisant un prix dépassant très largement les habitudes culturelles des praticiens concernés. Les évolutions technologiques en cours permettent la visualisation d éléments sub-cellulaires avec l utilisation de micro-endoscopes portant micro-lentilles. Lucent Technologies R&D a ainsi développé des endoscopes multiphotons réalisant des images de neurones et dendrites, marqués à la fluorescence. Plus récemment encore, une PME francilienne, Mauna Kea Technolologie, a développé des fibres de microscopie confocale permettant d obtenir, en réflectance ou fluorescence, des images in vivo de cellules de microvaisseaux. Les données du marché Le marché du laser pour les instruments de recherche biologique devrait croître sensiblement dans les années à venir, poussé par le remplacement des lasers à argon par des lasers à semiconducteurs bleus. Ce marché concerne la cytométrie ou le séquençage d ADN, la spectroscopie Raman, la spectrofluorémétrie, l ablation mais aussi les microsocopes laser. Selon Laser Focus World, si la valeur de ce marché a plus que doublé entre 2000 et 2004 (passant de 36 à 80 millions de dollars), le nombre de systèmes vendus a légèrement diminué passant dans la même période de 40 à 38 millions. Le marché du laser pour l instrumentation connaît une explosion pour les domaines de la génomique, la protéomique et la découverte de nouveaux médicaments tandis que les lasers à diodes ou LED se développent dans l imagerie pour le diagnostic optique et la détection des cancers. En Europe, le marché est mature, les techniques de chirurgie «mini-invasives» étant aujourd hui bien acceptées. Les endoscopes rigides représentent encore un domaine clinique où des anciens acteurs comme de nouveaux entrants luttent pour quelques parts de marché, entraînant une baisse de prix régulière

13 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES Les différents segments de marché de l endoscopie rigide sont les suivants : Pathologie Taille du marché Maturité Laparoscopie Urologie (grâce à des technologies émergentes) Gynécologie (grâce à des technologies émergentes) Pédiatrie néonatale + + +/- (faible natalité mais nouvelles (ENT) techniques en développement) Arthroscopie (vieillissement de la population et mise au point de nouvelles procédures pour traiter des zones difficiles comme l épaule ou la cheville - aujourd hui 70 % des procédures restent dédiées au genou) Neuroendoscopie + +/- +++ Croissance Selon différentes sources convergentes, le marché américain en 2003 aurait été de 1,9 milliard de dollars. Marché américain de l endoscopie (millions de $) Segment Taux de croissance 2002/2007 Urologie ,4 % Arthroscopie NC Pédiatrie néonatale (ENT) 30 NC Segment à plus et bronchoscopie (données 2001) forte croissance Laparoscopie % Les principaux acteurs sont Olympus (70 % du marché mondial), Karl Storz, Richard Wolf, Smith & Nephew, Fujinon, le japonais Pentax Precision Instrument et encore Stryker Corp Circon Corp-ACMI ou Vision Sciences. Les autres acteurs se situent essentiellement en Amérique du Nord et en Asie ; citons Acueity, American Medical Endoscopy, Clarus Medical Systems, Complete-Endo, EndoBasic, EndoLap, FiberTech ES Medical Equipment, MDS Inc ou Medicus Maximus. Notons qu à l exception de Thales, l industrie française est absente de la scène. La tomographie et tomodensitométrie La Tomographie Optique Cohérente («Optical Coherence Tomography» ou OCT) s est maintenant imposée comme une nouvelle modalité d imagerie, non invasive et non destructive, qui permet de réaliser des images en profondeur à l intérieur des tissus organiques et biologiques. Les structures imagées ont une résolution très importante, de l ordre de la dizaine de micromètres (voire moins). Utilisant des techniques interférométriques, l OCT se base en général sur les interféromètres de Michelson. Par analogie à l imagerie ultrasons qui utilise un signal acoustique, l OCT exploite la lumière infrarouge. Par une approche basée sur le «marquage» de la trajectoire des photons par un champ ultrasonore focalisé, la tomographie acousto-optique apporte des informations complémentaires à d autres techniques. Elle répond à la difficulté d observation rencontrée dans les tissus hétérogènes et diffusants (par exemple dans le cas de tumeurs du sein). Basée sur l échographie, elle utilise les ultrasons pour la résolution couplés à la lumière qui apporte le contraste optique et permet une résolution de 1 mm pour une profondeur de quelques centimètres. L OCT est parfois un support supplémentaire à certaines biopsies peu fiables. Des techniques de microchirurgie, cardiovasculaires notamment, assistées par OCT se développent et permettent de prévenir les blessures causées par le chirurgien. Imalux est leader mondial sur ce marché suivi par Carl Zeiss et Light Lab Imaging. L imagerie optique et la spectroscopie associée correspondent précisément à l utilisation des technologies biophotoniques. Les principales modalités sont la tomographie optique cohérente, l imagerie par fluorescence (utilisation privilégiée de sondes dans le proche infrarouge, la lumière correspondante pénétrant de plusieurs centimètres dans les tissus) ou par luminescence et l imagerie infrarouge. Le photodiagnostic Le photodiagnostic repose essentiellement sur le développement de nouveaux outils de diagnostic, utilisant la lumière comme support de l'information. Les applications médicales du diagnostic optique présentent des avantages, par rapport aux méthodes de diagnostic classiques, liées à la nature non ionisante de la lumière et au caractère non invasif de la mesure. La faible énergie lumineuse requise n entraîne aucune modification structurelle ou 24 25

14 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES fonctionnelle des tissus explorés. Le suivi médical de longue durée est donc sans danger pour le patient. En plus des techniques qui reposent sur l imagerie, comme la microscopie confocale, la spectroscopie de fluorescence résolue dans le temps, la tomographie optique cohérente et l endoscopie, déjà évoqués précédemment, ce segment regroupe principalement : - le photodiagnostic par oxymétrie infrarouge pour la mesure du taux d oxygène dans le sang et les tissus qui utilise des sources lasers à semi-conducteur peu coûteuses - des oxymètres cutanés qui sont couramment utilisés pour mesurer le pouls ou le taux d oxygène dans le sang. Sur le marché, on trouve des dispositifs peu onéreux qui effectuent cette mesure sur le doigt - la fluorescence induite par laser pour l analyse de tissus qui est en émergence, surtout aux Etats-Unis. Les perspectives de développement pour l imagerie tissulaire, cellulaire, voire moléculaire La photonique va sans doute entrer en concurrence sur ce marché de l imagerie médicale avec les technologies traditionnelles : le signal optique fournit une information unique et valide de la physiologie qui ne peut être obtenue par aucune approche radiologique. L imagerie basée sur la photonique est caractérisée par l interaction lumière-tissu, cela incluant les fonctionnements par cohérence, (tomographie optique par cohérence) ou des fonctionnements par diffusion (mammographie optique et imagerie de volumes sanguins). L OCT aurait déjà établi une niche de marché solide en ophtalmologie et en imagerie. L incorporation de photonique dans les équipements (endoscopie avec spectroscopie) ne demandera que des adaptations technologiques mineures, rapidement commercialisables si leurs promoteurs parviennent à convaincre de leur efficacité. Il faudra faire adhérer les cliniciens à ces nouveaux concepts et réaliser des études cliniques multicentriques en se comparant aux technologies conventionnelles. Les technologies optiques doivent être complémentaires des techniques conventionnelles non venir en substitution. Avec ces techniques optiques, on ne recueille que des images de quelques centimètres, sur une partie restreinte du corps, en comparaison des techniques superficielles corps entier telles que l IRM, les ultra-sons ou les scanners. Si l on doit pénétrer dans le corps pour améliorer le diagnostic, il faut les coupler avec l endoscopie. Etant donné que l on a atteint le maximum d intensité lumineuse et la résolution maximum à un centimètre, des développements sont en cours visant à l exploitation informatique de la durée de vie des signaux qui pourraient renseigner sur certaines densités tissulaires. Les techniques de spectroscopie non-invasives ont un énorme potentiel commercial et un nombre conséquent de programmes R&D sont en cours mais leur potentialité sera limitée tant que la chimie ne sera pas améliorée. En effet, l apport de l optique étant proche de son maximum, le facteur limitant est la mise à disposition de marqueurs chimiques que l on pourra tracer par cette technique. Des équipes, notamment françaises, travaillent à stabiliser ces marqueur avec pour stratégie de mettre au point des molécules facilement intégrées aux structures physiologiques (lipides ou protéines de membranes par exemple). L écueil est que l on change de statut réglementaire ; entrant avec l utilisation de marqueurs dans le domaine de l invasif, la loi Huriet oblige à des essais cliniques d évaluation de la sécurité toxicologique de ces produits. Une autre voie envisagée consiste en des modifications mineures des marqueurs existants, une amélioration simple, permettant de reprendre les données de toxicologie. D autres avancées dans l imagerie concernent par exemple des applications en cancérologie, pour lesquelles on pourrait presque parler d imagerie thérapeutique avec les travaux d une équipe du CEA qui a mis au point des agents de contraste qui outre la localisation de la tumeur permettent de la traiter en agissant comme médicaments antitumoraux. Autre exemple d avancées prometteuses, la mise sur le marché d un système d imagerie optique moléculaire préclinique appelé SAMI en juin 2003 par la société canadienne ART dont le prix est de l ordre de euros ; il est utilisé en R&D pour la mise au point de nouveaux agents thérapeutiques ou diagnostics ; il utilise des sources laser spécifiques et des détecteurs sensibles pour fournir des images des tissus in vivo

15 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES INTERVIEW Interview de Bernard Querleux Connaissances Physiques, Recherche avancée-sciences de la Matière, Direction Générale Recherche et Développement, L OREAL En synthèse, les zones critiques de développement dans l imagerie optique biomédicale sont les suivantes : - l imagerie de fluorescence/phosphorence - le microscopie multiphonique - le Fluorescence Lifetime Imaging (ex : SAMI) - la Tomographie Optique de Cohérence (OCT) - la Tomographie Optique de Diffusion - la tomographie optoacoustique et la tomographie optique modulée par les ultrasons par la combinaison synergique de la lumière et de l ultrason. Enfin, notons que la tendance générale est à l analyse multiparamétrique. Besoin de plateformes dédiées Les méthodes bio-instrumentales prennent leur place au sein des laboratoires du groupe L Oréal dans deux domaines principaux : l amélioration de nos connaissances sur la peau et le cheveu, substrats sur lesquels nous déposons nos produits, et l étude de l efficacité de nos produits et molécules, les études étant menées d abord in vitro puis dans un stade final in vivo chez l homme. Parmi ces méthodes instrumentales, la place de l optique est grandissante : citons l imagerie morphologique locale au niveau microscopique pour sonder la peau et les cheveux qui sont des matériaux opaques, ou plus simplement l analyse de la lumière rétrodiffusée d un visage, lors de la conception de produits cosmétiques, pour lesquels des effets optiques de plus en plus sophistiqués sont recherchés (iridescence des produits de maquillage, diffusion augmentée de la lumière par les pigments minéraux des filtres solaires ). Récemment, sont apparues comme une vraie révolution, les techniques d imagerie de haute résolution permettant une observation au niveau cellulaire et moléculaire in vivo. Ces méthodes ne sont pas sans poser des problèmes, non seulement en termes de coûts (ces équipements de plus en plus sophistiqués sont très onéreux et interrogent sur la pertinence de l achat), mais aussi sur l expertise à acquérir pour une utilisation optimale d équipements de plus en plus complexes, et dont les améliorations sont encore permanentes. Devant ces difficultés, de grands groupes comme L Oréal envisagent de plus en plus souvent de collaborer et de recourir à l expertise extérieure avec les meilleurs spécialistes où qu ils soient dans le monde, afin de s assurer d une utilisation optimale de ces outils. Les équipes universitaires manquent parfois de ressources pour assurer à la fois leurs recherches fondamentales et ces prestations. Pourquoi ne pas envisager la mise en place d une offre de plateformes techniques multi-modalités, comme par exemple d imagerie de haute technologie? Ces structures intermédiaires entre les laboratoires académiques et les laboratoires de recherche privée, possédant les infrastructures d accueil nécessaires pour les études cliniques chez l homme pourraient être une vraie solution aux besoins de plus en plus spécifiques des industriels, en permettant une utilisation très rapide de ces nouvelles technologies biophotoniques, non facilement accessibles. Le marché de l imagerie moléculaire est en forte croissance et devrait atteindre quelques 45 milliards de dollars à l horizon Parmi les principaux acteurs du domaine de l imagerie moléculaire, il faut notamment citer ABX, ART, Bioscan, Cytogen, GammaMedica, GE Medical Systems, Siemens Medical Systems, Schering Mallinckrodt. Le marché de l instrumentation pour l imagerie médicale à l échelle tissulaire est hautement compétitif, en forte croissance, et dominé par des «géants» : General Electric Medical Systems, Philips, Siemens, Toshiba, puis viennent Picker, Instrumentarium, Hologic, Agfa, Kodak, Howtek. Après avoir acheté Instrumentarium pour 2,3 milliards de dollars, GE a déboursé 9,5 autres milliards pour acheter Amersham en octobre 2003 ; la nouvelle entité appelée GE Healthcare Technologies réalise un chiffre d affaires de 13 milliards de dollars et devient le leader incontesté du marché de l équipement médical devant Siemens (7,6 milliards ) et Philips (6,8 milliards ). Souhaitant devenir le leader mondial de l imagerie où il réalise déjà 20 % de son chiffre d affaires, Kodak a également enchaîné les acquisitions en 2003 (Imation, Lumisys, Mira Medica)

16 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES 3.2 Les applications aux diagnostics in vitro Le diagnostic in vitro couvre toutes les applications d analyses opérées sur des prélèvements sur l homme. Ce domaine recouvre plusieurs applications en fonction de la nature des prélèvements et du diagnostic effectué : - Hématologie consistant en l analyse des constituants du sang - Immunologie cancérologie consistant en la recherche de protéines ou d hormones, généralement dans le sang ou plus rarement dans les urines - Génétique réalisée par l analyse de l ADN présent dans les cellules - Histologie ou cytologie, qui consiste en l étude des cellules de tissus prélevés - Virologie - bactériologie qui s adresse à la recherche des agents infectieux ou pathogènes, généralement dans des prélèvements sanguins. Le diagnostic ophtalmologique, compte tenu de ses particularités, est développé plus bas. Les analyses in vitro sont le plus souvent réalisées dans des laboratoires d analyse médicale de ville ou hospitaliers. Les «bed tests» ou «home tests» permettant d effectuer le diagnostic directement au lit du malade ou chez soi se développent. Par ailleurs, la frontière entre analyse in vitro et in vivo s estompe, certains dispositifs récents permettant d effectuer des analyses sans prélèvement, par une méthode invasive ou non. C est le cas pour le dosage du glucose qui peut être réalisé par voie transdermique à l aide d appareillages du type Glucowatch proposé par la société Cygnus. Dans de nombreux cas, l automatisation des analyses conduit à la réalisation d appareils complexes mais les techniques analytiques de laboratoire continuent à être utilisées pour certaines analyses rares ou nécessitant une expertise particulière. Les laboratoires d analyses médicales sont équipés également d appareillages d analyse standards (spectrophotomètres, chromatographes, Ph-mètres ). En France, le marché des diagnostics in vitro a été estimé en 2003 à 1,327 milliard d euros, en progression de 7,5 % par rapport à 2002 ; 1,1 milliard d euros pour les seuls réactifs et 227 millions pour les instruments eux-mêmes. Hématologie L hématologie consiste en l analyse des cellules sanguines. L analyse la plus courante reste la numération globulaire et la colorimétrie cellulaire permet également de renseigner sur le taux d hémoglobine dans le sang. Ces analyses sont effectuées dans des automates qui intègrent de manière plus ou moins large les différentes fonctions sur un seul prélèvement : comptage de cellules, temps de coagulation ou reconnaissance des anticorps spécifiques du sang. A titre d exemple, certains appareillages peuvent mesurer plus de quarante-cinq paramètres en automatique sur un seul échantillon de 30 à 150 µl. Les composants optiques sont intégrés à ces automates. Il s agit principalement de : - cytomètres de flux utilisant un comptage par laser - mesure par colorimétrie sous balayage optique conventionnel ou laser - mesure d état de surface par réflexion sous incidence d un faisceau laser (light scattering effect) - mesure de cellules à partir de marqueurs fluorescents. Ce marché est mature et relativement stable. La taille du marché est cependant difficile à cerner, certains appareillages réalisant également des tests immunologiques ou cytologiques. Le marché le plus important est celui des réactifs de laboratoire : dans certains cas, les fabricants n hésitent pas à mettre gratuitement à disposition les analyseurs pour pouvoir vendre ensuite de façon récurrente les consommables. Le leader sur le marché est l américain Coulter. Abbott, le leader en diagnostic immunologique, ABX (Groupe Horiba), Bayer ou Boeringher Mannhein sont également très présents. Les évolutions attendues concernent maintenant l amélioration de la fiabilité des analyses pour éviter les examens complémentaires manuels en cas de doute. Ceci nécessitera de prendre en compte la variété de la forme des cellules sanguines dans les analyses automatiques

17 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES Immunologie - cancérologie L immunologie, étendue à la cancérologie consiste à doser des anticorps ou antigènes présents dans le sang ou les urines à l aide d anti-corps marqués dirigés contres ces protéines. Les premières techniques de dosage, apparues dans les années 60, ont fait appel à des traceurs radioactifs (méthode RIA, encore en usage). Au cours des années 80 sont apparues différentes méthodes de dosage non radioactif, faisant toutes appel à des méthodes de lecture optique. Il s agit de : - l enzymo immunologie consistant à mesurer la quantité d antigènes détectés à l aide de marqueurs enzymatiques, dont le niveau de concentration altère la couleur d un réactif de révélation. La méthode de comptage est alors un spectrophotomètre à transmission simple - la méthode de dosage par fluorescence FIA - utilise un marqueur fluorescent attaché à l anticorps ; sa concentration est ensuite mesurée à l aide d un lecteur optique disposant d une source lumineuse classique ou à laser. Le traceur fluorescent peut être attaché à l anticorps fluorescence directe ou résulter de l action d une enzyme comme dans le cas précédent où la fluorescence remplace la colorimétrie en rendant la méthode plus robuste et sensible - l utilisation de marqueurs luminescents conduit à mesurer la concentration d anticorps par l intensité lumineuse de l échantillon après lavage et réaction avec l additif chimique déclenchant la réaction - enfin, il est possible de recourir à des méthodes sans séparation de phase utilisant la technologie de la fluorescence retardée dans le temps (Homogonous FIA). Toutes ces techniques utilisent des échantillons sanguins de l ordre de 30 à 50 µl par paramètre mesuré. Les méthodes, largement manuelles jusque dans les années 90, se sont ensuite rapidement automatisées. Les automates comprennent une partie de préparation des échantillons et la cellule de lecture, à composants optiques. Ces composants sont relativement standards (photomultiplicateurs à haute sensibilité, sources d éclairage stabilisée, spectrophotomètre à photo détecteurs et réseau, laser à impulsion ), à l exception de la méthode de fluorescence résolue dans le temps qui nécessite une cellule de détection sophistiquée faisant appel à des lasers à impulsion spécifiques et à une électronique de détection et de comptage permettant des discriminations rapides (de l ordre de la nanoseconde). De nouvelles méthodes pourraient apparaître prochainement faisant appel à d autres principes physiques de détection, notamment : - la résonance de plasmons de surface, l intensité de la résonance variant avec la concentration d antigènes couplés aux anticorps. La source lumineuse est un laser à rayon incident - les bio-cd pourraient apparaître, utilisant les traceurs fluorescents à lecture laser, le disque contenant plusieurs dizaines d anticorps susceptibles de lire la concentration d autant d antigènes sur une seul échantillon sanguin - l utilisation de la résonance magnétique (en cours de développement chez Philips) - les biopuces, utilisant la modification d impédance ou de conduction d un circuit silicium gravé sur un puce électronique sur laquelle ont été greffés les anticorps détectant les antigènes. Cette technologie non optique se heurte encore à des questions de coûts ou de fiabilité. Les premières applications concernent des composants chimiques (tels le glucose) plus faciles à mesurer que ces antigènes présents en très faibles concentrations - les biopuces à lecture optique de marqueurs fluorescents qui se développent dans la lignée des dosages génétiques - toujours dans un souci de miniaturisation, apparaissent les laboratoires miniatures de la taille d une carte de crédit. Les Lab-on-a-Chips sont constitués de microcanaux gravés sur un même puce électronique, connectés et équipés de pompes, valves, mélangeurs et analyseurs ; ils intègrent des techniques standards de laboratoire comme l électrophorèse, l amplification PCR, la chromatographie ; la gestion des échantillons est effectuée par des dispositifs micro fluidiques actionnés par des MEMS. Leur utilisation dans le secteur du diagnostic représente un enjeu de première importance. Les difficultés techniques rencontrées, liées notamment à la microfluidique et au choix des matériaux, ont retardé l apparition de produits complexes. La tendance est aujourd hui à la réalisation de Lab-on-a-Chips intégrant des fonctions basiques, principalement à des fins de recherche. Le marché mondial de l immunodiagnostic en 2003 était de 6 milliards de dollars ; il est en très forte croissance (environ 10 % par an). La technologie d enzymo-fluorescence domine le marché avec un volume annuel de près de 2 milliards de dollars $ en 2004 pour le marché américain, suivi par la chimie luminescence (800 millions $) et la fluorescence directe (300 millions $)

18 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES Le marché français de l immunochimie représente environ 330 millions d euros en Les acteurs sont très concentrés sur ce marché hautement compétitif. Le leader est l américain Abbott ; les européens Boeringher, Schering ou Biomérieux comptent parmi les acteurs importants. En réalité, ce marché recouvre pour près de neuf dixième celui des réactifs de dosage ; comme pour l hématologie, l appareillage est souvent prêté en échange de l achat des consommables. La part de l optique représente une fraction faible du coût des appareillages. La totalité des composants optiques nécessaires pour ce marché ne doit pas dépasser 2 % du volume total de marché, soit environ 60 millions de dollars par an. Analyse génétique L analyse génétique consiste à détecter la présence, dans l ADN des cellules prélevées sur des tissus de patients, des séquences génétiques susceptibles de renseigner sur une pathologie donnée et sur le risque génétique auquel le patient est exposé. Les tests génétiques comptent pour seulement 1 % du marché total des diagnostics in vitro, soit 13 millions d euros en France en La méthode utilisée consiste à amplifier le fragment d ADN à partir d une enzyme, la PCR (Polymeraze Chain Reaction) puis à hybrider cette séquence amplifiée à l aide de brins d ADN marqués d un traceur et spécifiques de la séquence à dépister. Le traceur utilisé peut être radioactif, ou plus généralement fluorescent, la lecture s opérant alors par un lecteur optique. La miniaturisation de ces dispositifs a conduit à imaginer des biopuces permettant de rassembler sur une seule plaque plusieurs milliers de séquences génétiques jusqu à gènes. La lecture se fait à l aide d une caméra CCD ou de barrettes de photodiodes, l image des puits fluorescents et leur intensité conduisant au diagnostic. Cette méthode a été développée dans les années 80 par la société américaine Affimetrix. Le séquençage complet du génome humain, terminé en 2001, a donné un essor tout particulier à ces méthodes de dosage. Des variantes de ces DNA chips sont apparues ces dernières années, notamment avec les puces à protéines, à cellules, à glucides. Les premières applications espérées dans le diagnostic médical ont été différées du fait des prix de vente élevés. Mais avec un marché estimé à environ 700 millions de dollars en 2002, les ventes de puces décollent avec un taux de croissance de 50 %. Affimetrix reste le leader incontesté qui détient 70 % du marché. de nombreux acteurs investissent cependant ce marché, notamment Agilent qui disposerait e 15 % de part de marché, le britannique Amersham récemment racheté par GE, et des jeunes pousses telles Illumina ou Applied Biosystems. On dénombre aujourd hui plus de 200 sociétés sur ce marché des biopuces dont beaucoup de PME de biotechnologies, possédant certes l expertise scientifique, mais non industrielle de production à grande échelle. La France, longtemps absente, a su réagir avec la création de plusieurs sociétés. Parmi elles, citons ApiBio, jointventure de Biomérieux et CEA Valorisation qui envisage une production à l échelle industrielle en fin d année 2004 de ces puces MIcam et sans oublier les contributions importantes dans ce domaine du Genopôle. Aujourd hui, les grands des semiconducteurs comme Infinéon, Philips ou STMicroelectronics s intéressent à ce marché. La tendance actuelle est marquée par la baisse des coûts significative, grâce à l apport des technologies microélectroniques, avec une augmentation du nombre de sondes par puce et des offres de production de puces à façon. Le dépôt des fragments d ADN, originellement réalisé par photolithographie est maintenant réalisé par jet d encre. En parallèle, se développent les laboratoires miniatures déjà cités. Le marché ne se limite pas au diagnostic, mais couvre également l industrie pharmaceutique pour le screening des séquences génétiques préalables à l identification des protéines spécifiques d une maladie. La part de l optique est limitée et se résume aux lecteurs. Le marché pour les composants optiques est donc limité, la partie la plus importante (plus de 90 % ) étant constituée par les puces. La part de l optique pourrait ne représenter que de l ordre de 20 % du coût de l instrumentation soit moins de 10 millions de dollars par an. Le marché total des biopuces incluant tous les types de dosage génétique, immunologique et virologique - dépasserait déjà 1 milliard de dollars et pourrait atteindre 2,5 milliards en 2006, 80 % étant toutefois réalisé par le dosage des maladies infectieuses. Le marché des puces à protéines serait encore naissant. Estimé à 90 millions en 2002, il devrait atteindre quelques 400 millions de dollars en 2007, porté par un taux de croissance annuel d environ 30 %

19 LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES INTERVIEW Interview de Corinne Laplace-Builhé Responsable du service Imagerie- Cytométrie Département Evaluation In Vivo GENETHON La Biophotonique : foisonnement des innovations Aujourd hui, dans le secteur de la recherche médicale, les systèmes optiques sont arrivés à une maturation technique certaine. D énormes progrès ont été réalisés dans le domaine des capteurs, mais c est l environnement autour des systèmes optiques qui génèrent les plus gros efforts de R&D : trois exemples peuvent illustrer les progrès permis par la photonique : le domaine spectral, sur lequel travaillent de nombreux laboratoires, est prometteur. De nouvelles exploitations des informations spectrale permettent d observer l évolution de populations cellulaires, sans marquage préalable des tissus. Les molécules fluorescentes, que l on est parvenu à stabiliser et dont on peut contrôler spécifiquement les caractéristiques (comme c est le cas pour les Quantum Dots et les rapporteurs fluorescents), améliorent considérablement les possibilités d analyses multiparamétriques sur le matériel biologique vivant. Les techniques d interférométrie laser sont adaptées aujourd hui au niveau tissulaire et permettent d imager à des résolutions non envisageables il y a encore quelques années, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives d études dynamiques à l échelle sub-cellulaire. L une des contraintes majeures de ces techniques d imagerie photonique tient dans la nécessité de réaliser des «fenêtres optiques», encore invasives, pour l observation des tissus profonds, même si on se rapproche de plus en plus des principes de l endoscopie. A terme, ce sont les contraintes pratiques du laboratoire ou du cabinet qui mettront à l épreuve tous ces concepts et orienteront les développements biophotoniques aujourd hui foisonnants. Les progrès enregistrés par l optique couplés à ceux de l informatique pour le retraitement des informations et à l amélioration de la chimie des marqueurs fluorescents sont une véritable révolution pour l imagerie cellulaire. On observe un nombre croissant de publications scientifiques proposant des solutions photoniques en réponse aux besoins de techniques d imagerie dynamique, in vivo, du petit animal, à un niveau sub-cellulaire qui témoignent de cette activité de recherche. Au niveau mondial, de nombreuses équipes universitaires développent leurs propres systèmes biophotoniques et brevettent ensuite leurs innovations, pour pallier l absence de réponse des fournisseurs n ayant pas toujours réussi ou souhaité adapter leurs appareillages. L Ile-de-France réunit de nombreux centres de compétences en biophotonique et l une des caractéristiques et des forces de la France est d avoir suscité la fédération des savoirs et des compétences dans ce domaine qui favorise, depuis quelques années, les échanges très fructueux entre universitaires, sociétés spécialisées et fabricants. Les freins au développement et à la commercialisation réussie de matériels, pour des applications cliniques notamment, restent les prix, et le besoin, pour les établissements de santé, de valider le rapport coût/diversité des applications possibles avant d investir. En revanche, dans le domaine de la recherche, la mesure de la potentialité des innovations issues de jeunes pousses peut toujours s apprécier par les soutiens au développement et les investissements réalisés par les industriels pharmaceutiques, pour l intégration de systèmes biophotoniques novateurs, comme par exemple pour les équipements destinés au screening haut débit. Histologie ou cytologie L histologie est l étude des tissus ; la cytologie est celle des cellules. Les deux méthodes d analyse sont très proches et utilisent les mêmes outils. Il s agit d examiner directement, ou à l aide de marqueurs, la texture, la forme ou les propriétés de ces composants. L examen s opère à l aide d un microscope. Les tissus placés sur une lame peuvent être révélés : - à l aide d un éclairage spécifique - à l aide de traceurs enzymatiques - par des anticorps marqués, en général d un traceurs fluorescent (immunohistochimie) - par des nanosphères fluorescentes QD : Quantum Dots qui augmentent sensiblement la sensibilité de détection tout en restant amorphe à l égard des tissus. Ce marché se développe avec l apparition de techniques de dosage cinétique permettant de tester l efficacité in situ d un médicament sur les cellules malades. Les techniques de QD semblent à cet égard particulièrement prometteuses et devraient permettre des observations in vivo au travers de l épiderme. Un autre axe d amélioration est l augmentation de la finesse de résolution permettant d observer les détails à l échelle de la cellule. Il a ainsi été démontré que l on pouvait détecter le comportement des parois cellulaires, au sein de neurones (effet synaptique, péri synaptique ou extra synaptique de perméation des protéines inductrices). Pour cela,on utilise des éclairages laser femtoseconde qui permettent de visualiser la protéine élémentaire

20 On l a vu, la microscopie confoncale permet de visualiser par tranches (en pseudo 3D). La fluorescence Raman est également utilisée pour déterminer la qualité des tissus traversés lors de l observation en microscopie confocale. Virologie bactériologie 4 Les applications à l aide à la vision Le domaine de l aide à la vision est aussi concerné par les technologies optiques, citons dans ce sens les technologies de correction ophtalmique et les technologies d aides aux non-voyants ou aux malvoyants. LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES Ce domaine consiste à identifier la présence d agents pathogènes dans les prélèvements, généralement de sang. Les méthodes utilisées en virologie sont très proches de celles utilisées en immunologie. La bactériologie se développe rapidement et donne lieu à des techniques nouvelles. La nombre de cas d infection aux salmonelles atteint 2 millions chaque année aux Etats-Unis. Les récents développements portent sur l identification des bactéries par fluorescence spontanée. Ceci pourrait conduire à une détection in vivo sur les animaux, les bactéries étant suivies par une caméra CCD. Le marché français de l immunologie infectieuse était en 2003 de 239 millions d euros. Applications futures Un des principaux axes de recherche concerne la mesure des propriétés optiques des tissus et de leur corrélation à des états physiologiques ou pathologiques. L absorption de la lumière correspond à la composition chimique en eau, en hémoglobine ou en protéines. La variation de l absorption de la lumière dans l infrarouge permet ainsi pour mesurer le taux d oxygénation de l hémoglobine. La diffusion est dépendante de la structure microscopique (cellules, mitochondries, noyaux cellulaires) mais aussi de la morphologie du tissu (fibreuse ou granulaire). La mesure du coefficient de diffusion permet de détecter la phase de rejet d un organe. L oxymétrie représente un marché de volume très important, ses applications sont nombreuses : - Médecine : en diabétologie (mesure du taux de sucre), en neurologie (attaques cérébrales) - Cancérologie : contrôle du taux d oxygénation de la tumeur pour une meilleure efficacité du traitement - Défense : contrôle de la vigilance des pilotes d avions de chasse - Conditions extrêmes : plongée, haute montagne - Sport de compétition : mesure de l effort. Correction ophtalmique Le secteur où l optique a l influence la plus directe sur la santé de l homme est le secteur ophtalmologique avec les apports des corrections dues aux verres et aux lentilles de contact. Ce marché draine d autres applications dans le domaine du diagnostic, de l aide au diagnostic et pour les outils de laboratoire permettant de confectionner les verres ophtalmiques. Lunetterie et optiques de contact Ce secteur en croissance d environ 3,7 % par an se répartit en cinq segments dont deux ne sont pas spécifiquement liés à l optique, ramenant le marché sur les produits optiques à 2,3 milliards d euros. Le marché est tiré par trois évolutions fondamentales : - le vieillissement de la population, entraînant une augmentation croissante du marché notamment pour le traitement de la presbytie - le développement de produits de haut de gamme (verres progressifs, lentilles organiques, verres photochromiques) - l amélioration du traitement ophtalmique dans les pays émergents. Le marché français pour les verres et les lentilles de contact s élève à 2,5 milliards d euros en 2003 ( en progression de + 6,5 % par rapport à 2002). Il devrait atteindre 3,1 milliards d euros d ici Les verres avec 2 milliards d euros de ventes en 2003 emportent la plus belle part de marché (77,8 % ). Essilor est le leader mondial des verres ophtalmiques. Si le développement de la chirurgie corrective de l œil par ablation laser pour le traitement des myopies ou des hypermétropies précoces peut perturber le marché, les solutions pharmacologiques de traitement ne seront pas mures avant plusieurs décennies. L utilisation des lunettes correctives ou non pour afficher des 38 39