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1 Prédispositions héréditaires h aux cancers du sein et de l ovairel 1ère Journée Médicale Calédonienne E.Camus JUIN 2012

2 17q21 2cM BRCA1 King, 1990 BCLC, 1993 Skolnick, q12 BRCA2 Stratton, 1994 Stratton, 1995

3 Les gènes g de prédisposition Transmission dominante, une seule branche parentale Branche maternelle ou paternelle Suppression de la fonction réparatrice des lésions de l ADN Larges gènes, séquences codantes de grande taille, plus de mutations des gènes BRCA1/A2

4 Les gènes g de prédisposition Risque tumoral majeur (multiplié par un facteur 8-10) Répartition dépend de l âge car les cancers héréditaires représentent 36 % des cancers de la femme jeune contre 1% à 80 ans ans Risque cumulé de cancer du sein (%), Claus et al, % à 50 ans 67 % à 80 ans

5 Risque différent selon le gèneg Le risque de cancer du sein à 70 ans est de : 65% pour BRCA1 et 45% pour BRCA2 (risque de 10% en population générale) Le risque de cancer de l ovaire à 70 ans est de : 39% pour BRCA1 et 11% pour BRCA2 (risque de 1% en population générale) Autre prédisposition : cancer de la trompe (x100), cancer de la prostate (x4), cancer du sein chez l homme

6 Epidémiologie En France, cela représente 2000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 cancers de l ovaire La fréquence des personnes porteuses d une mutation de BRCA1/A2 chez les patientes atteintes d un cancer du sein 1,9% avant 70 ans et 2,6% avant 50 ans La fréquence des personnes porteuses d une mutation de BRCA1/A2 en population générale est estimée à 1/500 maladies génétiques des plus fréquentes

7 Epidémiologie

8 Deux types de tests génétiquesg Test du cas index Test d un apparenté lorsqu une mutation a été identifié

9

10 Test du cas index Long, car nécessitn cessité de cribler l ensemble l du ou des gènes impliqués Etape limitante car si résultat r négatif n : pas de test possible chez les apparentés Signification limitée e d un d résultat r négatif n pas de mutation identifiée e mais 35% sein-seul seul non liée à BRCA1/2 et sensibilité de détection d de 70% un résultat r négatif n diminue la probabilité de prédisposition de 50%

11 Test d un d cas apparenté Simple, basée e sur la mutation identifiée chez le cas index (indication non limitée) Résultats obtenus en quelques semaines Signification claire d un d résultat r négatifn

12 Consultation d oncogd oncogénétique Evaluer la probabilité d une prédisposition héréditaire Evaluer les risques de cancer Adapter la prise en charge

13 Critères res retenus pour test génétiqueg Expertise collective INSERM-FNCLCC (1998) : -> > Test proposer si probabilité de prédisposition du cas index > 25% Soit la probabilité d identifier une mutation BRCA1/2 en routine -> à 10 % - 16% mais toute situation familiale mérite m une consultation d oncogd oncogénétique

14 A quelles situations familiales correspond une probabilité de prédisposition > 25 % 1/ Au moins trois cas T sein ou ovaire, unis entre eux par un lien de premier ou second degré (si transmis par l homme), appartenant à la même branche parentale, quelque soit l âge l au Dg, 2/ Deux cas T sein unis entre eux par un lien de premier degré dont - 1 cas avant 40 ans ou - 1 cas masculin 3/ Un cas T ovaire, quelque soit l âge l au dg, et un cas T sein chez un premier degré

15 Identification des familles pouvant justifier de consultation génétique (2004) Situation Poids Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme ans 3 Cancer du sein chez une femme ans 2 Cancer du sein chez une femme ans 1 Cancer du sein chez un homme ou trompe 4 Cancer de l ovaire 3 Additionnez chaque cas dans la même branche parentale SCORE 2004 : 5 et plus : excellente indication 3 et 4 : indication possible 2 et moins : utilité médicale faible Adresser le membre qui a eu l atteinte la plus précoce

16 Epidémiologie Cas des familles présentant un syndrome particulier Moins de 1% de l ensemble des cancers du sein Maladie de Cowden ou maladie des hamartomes multiples Hyperplasie atypiques du sein, anomalies thyroides et cutanées Dominant, gène PTEN Syndrome de Peutz Jeghers Lentiginose orale, cancer du sein et polypes harmatomateux Gène STK11 Le syndrome de Li et Fraumeni : formes familiales de sarcomes, de cancer du sein et de tumeurs cérébrales Mutations constitutionnelles du gène p T53

17 Prise en charge du risque mammaire Expertise INSERM-FNCLCC Examen clinique recommandé biannuel dès d s 20 ans Mammographie recommandée annuelle dès d s 30 ans (ou 5 ans avant la T initiale) face, oblique externe, double lecture complétée éventuellement par l él échographie Intérêt de l IRM l ++ Mammectomie prophylactique proposée âge > 30 ans mammectomie totale avec reconstruction information, entretien Psy, réflexion r 6 mois décision pluridisciplinaire

18 Prise en charge du risque mammaire Expertise INSERM-FNCLCC La mammectomie prophylactique doit être proposée e si le risque est supérieur ou égal à 60% avec une mutation pathogène réduction de 90 % du risque En l absence l de chimioprévention, accepter uniquement une stratégie de dépistaged 80 % des femmes suivies auront un cancer le dépistage d réduit r la mortalité de 30 à 50 % environ 20 % des femmes vont mourir Chez l homme l BRCA 2 + cancer du sein 4%, pas de recommandation particulière re

19 Prise en charge du risque ovarien Expertise INSERM-FNCLCC Examen pelvien recommandé biannuel dès d s 35ans Echographie recommandée dès s 35 ans, annuelle transvaginale, Doppler pulsé début de cycle Ovariectomie prophylactique recommandée (BRCA 1 positif, protection non absolue) dès s 40 ans, ou 35 ans si plus désir d d enfantd information, entretien Psy, réflexion r > 3 mois traitement hormonal substitutif?

20 En pratique en Nouvelle Calédonie Identifier les familles à risque Arbre généalogique (âge courant, DDN, âge au décès, cancer, site, âge au Dg) Avis de la consultation de génétique (Institut Curie-Dr Stoppa Lyonnet) Entretien et information Consentement éclairé Prélèvement sanguin et buccal du cas index Consultation d annonce différée et programme de prise en charge (médicale et psychologique)

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