STIMULATION CÉRÉBRALE NON INVASIVE

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1 DU Explorations neurophysiologiques cliniques, avril 2010 STIMULATION CÉRÉBRALE NON INVASIVE Emmanuelle Apartis Service de Physiologie, Hôpital Saint-Antoine & CRICM, Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Stimulation cérébrale non invasive (SCNI) 2 1. Rappel de quelques principes techniques de la TMS 2. Stimulation magnétique transcrânienne (TMS): un outil d étude fonctionnelle Activation et intégrité de la voie cortico-spinale (Cours N 1, B.Gaymard) Excitabilité du cortex moteur Etudes de réseaux et de connectivité fonctionnelle 3. Méthodes non invasives de modulation de l activité cérébrale Techniques TMS répétitive (rtms) Stimulation électrique trans-crânienne par courant direct (tdcs) Applications expérimentales Applications thérapeutiques potentielles

3 1. Stimulation magnétique trans-crânienne (TMS): quelques principes techniques 3 Que stimule t on?

4 Les différentes sondes 4 Sonde circulaire 50 mm Sonde circulaire70 mm Sonde circulaire 90 mm Sonde papillon 25 mm Sonde papillon 70 mm Sonde double cône Sonde double cône 70 mm réfrigérée

5 Champ magnétique induit selon la forme de la sonde Circulaire Papillon Figure-en-huit Double cône

6 Champ électriques induit selon la forme de la sonde 6 Stimulation peu focale, Moins profonde Stimulation très focale, moins profonde Stimulation très focale, plus profonde

7 Stimulation de la convexité ou des régions profondes : quelle sonde? 7 Sonde double cône Sonde papillon

8 Organisation anatomique du cortex cérébral 8 Champ électrique induit Structures tangentielles Genèse des ondes I Genèse des ondes D Structures perpendiculaires I : Interneurones locaux II : Cellules d association intrahémisphériques III : Petites cellules pyramidales IV : Interneurones locaux V : Grandes cellules pyramidales de Betz (faisceau pyramidal), interneurones locaux VI: cellules d association interhémisphériques Epaisseur corticale : 4 mm

9 PEM : évènements synaptiques multiples corticaux et spinaux 9 TMS + Interneurones corticaux Cellules corticospinales Cortex cérébral Interneurones spinaux Motoneurones Moelle épinière Muscle PEM

10 Quel type de TMS? 10 Choc cortical unique : Etude des projections cortico-spinales Double choc : Etude des inter-neurones du cortex moteur Etude de l activité synaptique corticale Exploration Stimulation répétitive rtms Modulation Manipulation

11 2. Stimulation magnétique trans-crânienne (TMS): un outil d étude fonctionnelle 11 Activation et intégrité de la voie cortico-spinale (cours PEM, BG) Excitabilité du cortex moteur Seuil moteur Courbe de recrutement Période de silence Cartographie motrice Facilitation et inhibition intra-corticale Etudes de réseaux et de connectivité fonctionnelle Connectivité inter-hémisphérique Connectivité afférences sensitives-cortex moteur Connectivité cérébello-corticale

12 Seuil moteur : Excitabilité corticale 12 Définition et méthode de mesure: La plus faible intensité de stimulation permettant d obtenir une réponse d amplitude supérieure à 50 µv, dans plus de 50% de 10 à 20 essais. Abaissé de 25% par la contraction volontaire RMT (Rest motor threshold) : obtention au repos AMT (Active motor threshold) : obtention pendant la contraction volontaire Modifié par les drogues qui modulent l excitabilité membranaire Canaux sodiques et calciques Non affecté par les drogues qui modulent la transmission synaptique GABAergique Glutamatergique

13 Courbe de recrutement : Input-Output curve 13 Potentiel évoqué moteur (1 er interosseux dorsal) Variations d amplitude du PEM en fonction de l intensité croissante de la stimulation magnétique) 1 er IOD Surface PEM (µv.s) Intensité de la stimulation magnétique (%) Dépend du niveau de contraction volontaire Reflète l excitabilité globale de la voie motrice cortico-spinale Cellules pyramidales Interneurones corticaux Motoneurones spinaux Modélisation par l équation sinusoïdale de Boltzmann Bruit de fond EMG (contraction volontaire)

14 Fonction sinusoïdale de Boltzmann 14 Potentiel évoqué moteur (1 er interosseux dorsal) 1 er IOD Surface PEM (µv.s) Pente Plateau EMR(S) : amplitude du PEM à l intensité S EMR max : valeur du plateau S50 : intensité pour obtenir un PEM de 50% du plateau K: pente pour S50% Intensité de la stimulation magnétique (%) Seuil Bruit de fond EMG (contraction volontaire) Boroojerdi B et al., Clin Neurophysiol 2001;112:931-7

15 Période de silence 15 Enregistrement pendant la contraction volontaire TMS en choc unique du cortex moteur controlatéral Phase d inhibition de durée ms Composante spinale précoce : Période réfractaire des α-motoneurones Inhibition récurrente des motoneurones par les interneurones de Renshaw Composante corticale tardive : Circuits inhibiteurs GABA-B

16 Cartographie motrice : cortex moteur primaire 16 Site 1 Site 2 Site 3 Stimulation magnétique à intensité constante ( % seuil moteur) Sonde focale Etude de la représentation corticale motrice d un muscle Utilisation d une sonde très focale (sonde en 8) Mesure des variations d amplitude du PEM en fonction du site cortical de stimulation Résolution spatiale 5-10 mm

17 Cartographie motrice : cortex moteur primaire 17 Désorganisation de la carte corticale motrice chez un patient tétraplégique Localisation et densité des neurones moteurs corticaux correspondant à un muscle Hot-spot Applications: évaluation de la plasticité cérébrale Evolution naturelle après lésion AVC Lésion médullaire Amputation Induite par l activité motrice Tâches répétitives, dystonie Apprentissage moteur Rééducation Induite par la SCNI

18 Cartographie de fonctions non motrices 18 Impossible avec des chocs uniques Brefs trains de stimulation répétitive (rtms) Interruption de fonctions ou production de signes neurologiques positifs Aires du langage rtms fronto-temporale G et arrêt de la parole Aires sensorielles rtms occipitale et phosphènes rtms temporo-occipitale et perception des couleurs

19 Stimulation test et stimulation conditionnante 19 Stimulation test Stimulation conditionnante: Stimulation test Stimulation test Réponse test 100% Stimulation conditionnante Réponse conditionnée L intensité du stimulus conditionnant est inférieur au seuil moteur (60-90 %) Constante : Variables : - intensité de la stimulation test (ST) (>seuil moteur) - intensité de la stimulation conditionnante (SC) - intervalle entre ST et SC : intervalle inter-stimulus (ISI)

20 Inhibition intra-corticale (s-ici) 20 Antagonistes GABA-A L inhibition intra-corticale apparaît pour un intervalle interstimulus court, de 2 à 5 ms. Elle est liée principalement à la mise en jeu de circuits inhibiteurs intra-corticaux ( interneurones) GABA-ergiques A

21 Interneurones GABA dans l aire motrice primaire M1 Interneurones à PPSIs lents GABA-B couche II Prolongements horizontaux plus courts L-ICI (ISI =90 ms) s-ici (ISI=2-5 ms) Interneurones à PPSIs rapides GABA-A couche V Prolongements horizontaux longs Cat study Kang et al J Neurophysiol 1994

22 Facilitation intra-corticale 22 Antagonistes glutamatergiques La facilitation intra-corticale apparaît pour un intervalle inter-stimulus plus long, de 7 à 15 ms. Elle est liée à la mise en jeu de circuits inhibiteurs intra-corticaux (interneurones) glutamatergiques (récepteurs NMDA)

23 Drogues modifiant l ICI et l ICF Aucun effet des bloqueurs des canaux ioniques Na+ (Carbamazépine, Lamotrigine) ou Ca++ (Flunarizine, Nimodipine) Les propriétés membranaires des neurones ne sont pas impliquées dans l ICI et l ICF Elles explorent des mécanismes synaptiques intra-corticaux Effet inhibiteur: ICI et ICF Agonistes GABAergiques (baclofène, benzodiazepines, vigabatrin) Antagonistes NMDA (riluzole, gabapentine) Agonistes dopaminergiques (pergolide, bromocriptine) Effet activateur: ICF et ICI Antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques)

24 2. Stimulation magnétique trans-crânienne (TMS): un outil d étude fonctionnelle 24 Activation et intégrité de la voie cortico-spinale (cours PEM, BG) Excitabilité du cortex moteur Seuil moteur Courbe de recrutement Période de silence Cartographie motrice Facilitation et inhibition intra-corticale Etudes de réseaux et de connectivité fonctionnelle Connectivité inter-hémisphérique Connectivité afférences sensitives-cortex moteur Connectivité cérébello-corticale

25 Connectivité inter-hémisphérique 25 Période de silence inter-hémisphérique TMS en choc unique du cortex moteur homolatéral Période de silence ipsi-latérale Inhibition inter-hémisphérique trans-calleuse Etude de l inhibition inter-hémisphérique par TMS double choc TMS cortex moteur primaire gauche Stimulation test TMS cortex moteur primaire droit Stimulation conditionnante Réponse conditionnée PEM 1 er IOD droit Inhibition du PEM pour un ISI de 7-15 msec

26 Connectivité afférences sensitives / cortex moteur 26 TMS Intégration sensori-motrice Stimulation sensitive PEM

27 Connectivité afférences sensitives / cortex moteur 27 TMS cortex moteur primaire G Stimulation test Stimulation électrique afférences cutanées homologues droites Stimulation conditionnante Réponse conditionnée PEM 1 er IOD droit

28 Connectivité afférences sensitives / cortex moteur 28 Inhibition afférente de courte latence (20-40 ms) PEM sur l adducteur du V Stimulation du doigt contigu (D5) Stimulation d un doigt non contigu (D2) Spécificité topographique

29 Inhibition cérébello-corticale (CBI) TMS M1 Une stimulation magnétique du cervelet inhibe le PEM dans les muscles de la main si elle est appliquée 5 à 7 ms avant la TMS sur M1 TMS cervelet Pinto & Chen 2001

30 Inhibition cérébello-corticale (CBI) Stimulus test de M1 gauche : - Sonde en huit - «hot spot» 1 er interosseux dorsal droit Stimulation cérébelleuse droite : - Sonde double cône - cortex de l hémisphère cérébelleux droit Contrôle sous neuronavigation Cervelet M1 EMG : - Extenseur du carpe - 1 er interosseux dorsal - Adducteur du V

31 Système de neuronavigation cérébrale 3 capteurs sur la sonde, le navigateur envoie des pulses de lumière infrarouge, reflétés par les capteurs. L ordinateur calcule la position et l orientation de la sonde par rapport à la tête du sujet. 3 repères anatomiques sur la peau sont pointés ce qui permet de placer les capteurs dans le repère de l IRM La sonde peut être visualisée sur les images IRM Enregistrement des coordonnées de la stimulation.

32 2. Méthodes non invasives de modulation de l activité cérébrale : rtms et tdcs 32 La plasticité synaptique LTP : «long-term-potentiation» LTD : «long-term-depression» Techniques TMS répétitive (rtms) Stimulation électrique trans-crânienne par courant directe (tdcs) Mesure des effets obtenus Fonctions et clinique TMS Imagerie fonctionnelle Applications expérimentales Applications thérapeutiques

33 Principes et objectifs de la TMS répétitive 33 Impulsions magnétiques répétitives Focale, sélectivité spatiale Ayant pour but d induire une plasticité cérébrale dans une région impliquée dans une fonction précise Avec des effets rémanents

34 Tolérance de la rtms 34 International Workshop 1996, Conférence de consensus Wassermann 1998, Rossi 2009) Respect des contre-indications de la TMS (cf IRM) Effets indésirables de la rtms Crise comitiale Stimulations activatrices, surtout de M1 Pas d induction de maladie épileptique Tinnitus (DLPF), céphalées et cervicalgies (pré-frontal) Effets cognitifs, thymiques Effets transitoires hormonaux et immuns Protection auditive ++

35 Bases physiologiques des effets de la rtms 35 Création d une interférence avec un processus moteur ou cognitif en cours de réalisation TMS choc unique rtms Activation ou lésion virtuelle prolongés Potentiation à long terme Dépression à long terme Plasticité synaptique

36 LTP : Potentiation à Long Terme Exemple de l hippocampe 36 Gain d efficacité de la transmission synaptique induit par la stimulation répétée A. Les neurones du champ CA1 de l hippocampe sont enregistrés en intracellulaire. Une stimulation unique de la collatérale de schaffer des neurones de CA3, qui font synapse avec ceux de CA1 entraîne un PPSE dont on mesure l amplitude. L amplitude des PPSE enregistrés est représentée en B. Pour un stimulus unique, l amplitude du PPSE représente 100%. Pour un train de stimuli, l amplitude du PPSE augmente de 150 %. Pour 4 trains, cette amplitude augmente de 250 %. Les stimulations les plus efficaces pour produire cette potentiation sont à la fréquence thêta. D après Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2000) Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill.

37 LTD : Dépression à long terme Exemple du cervelet 37 Hippocampe Cervelet

38 Les différents paradigmes de stimulation en TMS % du seuil moteur de repos Effet activateur Effet inhibiteur

39 Stimulation trans-crânienne par courant direct (tdcs) Très focale Plus coûteuse Lourde rtms tdcs Économique Simple Portable Confortable Moins focale

40 Principe de la tdcs tdcs anodale : activatrice tdcs cathodale : inhibitrice 9 mn, 1mA 8s 8s t Courant constant de faible amplitude

41 Mode d action cellulaire de la tdcs Effets aigus ou court terme Antagonisés par les bloqueurs des canaux sodiques Antagonisés par les bloqueurs des canaux calciques Post-effets ou long terme Dépendants des récepteurs NMDA Nitsche et al., 2003, J Physiol, Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by transcranial direct current stimulation in humans

42 Evaluation des effets de la SCNI Fonctions et clinique Excitabilité corticale Seuils moteurs Courbe stimulus-réponse Modification des cartes corticales Imagerie fonctionnelle

43 La tdcs module l excitabilité cortico-spinale Seuil moteur Courbe Input-output (I-O) ICI et ICF Modulating parameters of excitability during and after transcranial direct current stimulation of the human motor cortex Nitsche MA et al., J Physiol (2005) pp

44 tdcs shifts the slope of the input output curve polarityspecifically Assessment of corticospinal excitability Anodal tdcs Cathodal tdcs Intra-tDCS Short-term after-effects Long-term after-effects Nitsche et al., 2003, J Physiol

45 Intracortical inhibition and facilitation are modulated by tdcs Assessment of corticospinal excitability Anodal tdcs Cathodal tdcs Intra-tDCS Short-term after-effects Long-term after-effects Nitsche et al., 2003, J Physiol SICI ICF SICI ICF

46 Applications expérimentales de la SCNI: l exemple de la somesthésie 46 Improvement of tactile discrimination performance and enlargement of cortical somatosensory maps after 5 Hz rtms Tegenthoff et al., PLOS Biology, 2005 rtms 5 Hz (9 mn x2) aire somesthésique primaire, représentation corticale index droit Seuil de discrimination tactile IRMf Stimulation électrique de l index (anneaux, 3 Hz)

47 Paradigme expérimental Tegenthoff et al 2005

48 Somesthésie et rtms activatrice 48 - Sélectivité spatiale Effets absents sur le 4 ème doigt - Corrélation seuil/irmf - Modifications plastiques plus complexes qu un simple changement d excitabilité corticale

49 Applications expérimentales de la SCNI 49 Autres applications Cognition Vision Motricité, fonctions cérébelleuses Etc... Un grand champ de recherche, grâce à la précision spatiale de la neuro-navigation

50 rtms et applications thérapeutiques Restaurer le fonctionnement d un circuit hypo-excitable Déprimer l activité de circuits hyperexcitables Restaurer l intégration sensorimotrice Modeler les cartes corticales Interférer avec des circuits oscillatoires pathologiques Difficulté d obtenir des effets très prolongés Etudes lourdes Manque d études contrôlées Interactions avec les médicaments

51 rtms et applications thérapeutiques potentielles Dépression pharmaco-résistante Parkinson Troubles psychogènes Dystonie Epilepsie Myoclonies corticales Hallucinations auditives Douleurs neuro-pathiques Fibromyalgie AVC Acouphènes idiopathiques Moteur gauche, 10 Hz CPFDL gauche, 20 HZ Moteur gauche, 10 Hz

52 rtms et dépression Etudes dans la dépression pharmaco-résistante Etudes initiales non contrôlées (années 1990) rtms activatrice (CPFDL gauche) rtms inhibitrice (CPFDL droit) Indication et appareillage récemment approuvée par la Food and Drugs Administration Etudes récentes contrôlées en double aveugle : efficacité clinique restreinte (tdcs, Loo 2010) Importance du site de stimulation Repérage standard du CPFDL: TMS CPFDL gauche 5 cm hot-spot moteur de la main Ant Travaux à poursuivre avec la neuro-navigation +++ Post

53 rtms et douleurs neuropathiques chroniques pharmaco-résistantes 53 Stimulation corticale chronique implantée Cortex moteur pré-central (zone correspondant au territoire douloureux) Patients non répondeurs Recherche de facteurs prédictifs Effets analgésiques de la rtms excitatrice du cortex moteur Inhibition intra-corticale (M1) modifiée dans les douleurs neuropathiques rtms de l AMS, du cortex pré-moteur, de S1 inefficaces Effets analgésiques à 10 Hz, aucun effet à 1 Hz Sélection des patients répondeurs à la stimulation corticale implantée Durée de l effet : 1 semaine après une session unique de rtms Effet antalgique plus prolongé en répétant les sessions AVC thalamiques, névralgie du trijumeau, lésions du plexus brachial, traumatisme médullaire, lésion nerveuse périphérique, membre fantôme.

54 Remerciements 54 Sabine Meunier Traian Popa Marie Vidailhet Margherita Russo Patricia Vargas Emmanuel Fournier

55 Quelques références Methods of cortical therapeutic stimulation, JP Lefaucheur, Neurophysiol Clin Feb;39(1):1-14. Review. Transcranial magnetic stimulation, Movement disorders, Handbook of clinical neurophysiology, Hallett, 2003 Kang Y, J Neurophysiol 1994;71(1): Spatiotemporally differential inhibition of pyramidal cells in the cat motor cortex. Hirayama et al., Reduction of intractable deafferentation pain by navigation-guided repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex, Pain (1-2):22-7 Ahdab et al., Comparison of «standard and navigated procedures of TMS coil positioning over motor, premotor and prefrontal targets in patients with chronic pain and depression. Neurophysiol Clin (1):27-36 André-Obadia N et al., Transcranial magnetic stimulation for pain control. Double-blind study of different frequencies against placebo, and correlation with motor cortex stimulation efficacy Tegenthoff et al., Improvement of tactile discrimination perormance and enlargement of cortical sensory maps after 5 Hz rtms. PLoS biology (11):e362 Free PMC article Nitsche et al., Pharmacological modulation of cortical excitability shifts induced by trancranial direct stimulation in humans. J Physiol : Free PMC article Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2000) Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill. Boroojerdi et a:., Mechanisms influencing stimulus-response properties of the human cortico-spinal system. Clin Neurophysiol (5):931-7 Loo et al, A double-blind sham-controlled trial of tdcs for the treatment of depression. Int J Neuropsychopharamcol 2010: 13(1):61-9