"Quels biomarqueurs pour étudier le risque, établir le diagnostic, poser l'indication et assurer le suivi thérapeutique des cancers?

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1 "Quels biomarqueurs pour étudier le risque, établir le diagnostic, poser l'indication et assurer le suivi thérapeutique des cancers?" Journées Internationales de Biologie, 04 novembre 2009

2 Cancers: accélérer la baisse de mortalité!

3 Faire face aux défis de la prise en charge des personnes malades Incidence Hommes Incidence Femmes Mortalité Hommes Mortalité Femmes

4 Agir de façon globale,coordonnée et durable pour plus de vie

5 Intérêt des biomarqueurs dans la prise en charge du cancer Exemple de biomarqueur BRCA1 BRCA2 MLH1 MSH2 MSH6 BCR-ABL Kit et PDGFRA KRAS EGFR Quantification de BCR-ABL

6 Quels biomarqueurs pour étudier le risque?

7 Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer les cancers du sein et/ou de l ovaire (gènes BRCA1 et BRCA2) les cancers digestifs : - syndrome de Lynch ou HNPCC (gènes MMR) - polypose colique adénomateuse familiale (gène FAP) les cancers et syndromes héréditaires plus rares : - mélanomes, - rétinoblastomes, - néoplasies endocriniennes de type 1 et 2, - maladie de Von Hippel Lindau

8 Estimation du risque pour les personnes porteuses d une mutation génétique o En cas de mutation de BRCA1/2 : Risque cumulé de cancer du sein, à l âge de 70 ans: 50 à 60%; 100 Femmes porteuses d une mutation BRCA1 ou BRCA2 Risque élevé de cancer sur le sein controlatéral; Risque élevé de cancer de l ovaire. o En cas de mutation de MMR : risque 50 0 Femmes de la population générale 30 ans 40 ans 50 ans 60 ans 70 ans Risque cumulé à 70 ans de cancer colorectal: 60% chez les hommes et 40% chez les femmes; Risque augmenté de cancer de l endomètre; Risque augmenté, mais faible, de cancers de l intestin grêle, de l'arbre urinaire, de l estomac, de l ovaire et des voies biliaires.

9 Structuration du dispositif d oncogénétique Quatre appels à projets DHOS/INCa en 2003, 2004, 2005 et 2007 sur des crédits assurance maladie : Consultations d oncogénétique => 3,9 millions d euros Laboratoires d oncogénétique => 8,95 millions d euros Actions complémentaires de soutien => 0,34 millions d euros Consultations et tests génétiques gratuits pour les patients et apparentés Suivi de la mise en place du dispositif

10 Consultations d oncogénétique Brest Cherbourg La Rochelle Bordeaux Le Havre Caen Boulogne Poitiers Niort Toulouse Lens Amiens Charleville M St Quentin Rouen Laon Reims Soissons Château Nancy Thierry Limoges Perpignan Lille Rennes Le Mans Vannes Angers Tours Nantes Bourges Nîmes Dijon Besançon Clermont Lyon Ferrand St Etienne Grenoble Montpellier Béziers Valenciennes Troyes Thonon Gap Avignon Nice Aix Marseille Aubagne Toulon Ajaccio Strasbourg Colmar Mulhouse Nombre de Consultations Les consultations d oncogénétique se déroulent dans 66 villes et 102 sites. Evolution du nombre de consultations d'oncogénétique Colombes Clichy St Cloud Paris Boulogne Kremlin Bicêtre Villejuif consultations principales consultations avancées Pointe à Pitre Fort de France Saint-Denis Saint-Pierre Le nombre de consultations a été multiplié par 2,4 entre 2003 et % des consultations pour les prédispositions aux cancers du sein et aux cancers digestifs

11 Identification des personnes porteuses d une mutation Lille (2) Caen Rennes Angers Nantes Rouen Reims Nancy Strasbourg (2) Personnes identifiées porteuses d'une mutation entre 2003 et 2008 BRCA MMR Bordeaux Clermont Ferrand Lyon (2) Cas index Apparentés Total Toulouse Montpellier Marseille (2) => Recommandations spécifiques de suivi et/ou de chirurgie prophylactique Paris (4) St Cloud Villejuif 25 laboratoires d oncogénétique

12 Quels biomarqueurs pour établir le diagnostic, poser l'indication et assurer le suivi thérapeutique?

13 Biomarqueurs et cancers o Identification d altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses => nouveaux biomarqueurs moléculaires diagnostic classification choix du traitement surveillance de la maladie => Cette liste ne va cesser de s allonger avec les progrès scientifiques et les innovations thérapeutiques

14 Plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers Programme INCa/DHOS pour le développement des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers : Objectifs : assurer une équité d accès aux tests moléculaires innovants pour tous les patients de la région, quelque soit l établissement où ils sont pris en charge assurer des tests de qualité hémopathies, tumeurs solides 1 Appels à projets INCa 2006,2007,2009 : 6 M 2 - Financements assurance maladie 2007 et 2008 : 4 M

15 Plates-formes hospitalières de génétique g moléculaire des cancers Lille 29 plates-formes soutenues par l INCa et la DHOS Brest Rouen Caen Rennes Angers Tours Nantes Poitiers Amiens Reims Nancy Dijon Besançon Strasbourg/ Mulhouse/ Colmar Laboratoires regroupés dans plusieurs établissements de santé (CHU/CLCC) Organisation régionale, voire interrégionale Bordeaux Limoges Clermont Lyon Ferrand St Etienne Grenoble Multidisciplinarité pathologistes/ biologistes Toulouse Montpellier/ Nîmes Marseille Nice St Cloud/ Paris (2) : AP-HP, Curie Versailles Villejuif

16 Suivi de l activitl activité Suivi annuel de l activité de chaque plate-forme : Publication d une synthèse annuelle de l activité : hospitalieres-genetique-moleculaire/op_1-it_920- my_2702-la_1-ve_1.html Accès à des données qualitatives et quantitatives

17 Quels tests? Marqueurs prédictifs déterminant l'accès à une thérapie ciblée Translocation de BCR-ABL : 1- Détection de BCR-ABL 2- Quantification de BCR-ABL 3- Mutation d ABL Mutations de KIT et PDGFRA Amplification de HER2 Mutation de KRAS Leucémie Myéloïde Chronique / Leucémie Aiguë Lymphoblastique GIST Cancer du sein Cancer colorectal Prescription de Glivec 1- Prescription de Glivec 2- Suivi de la maladie résiduelle 3- Résistance au Glivec Prescription de Glivec Prescription d'herceptin Prescription de Vectibix et d'erbitux Mutation d EGFR et de KRAS Cancer du poumon Prescription d Iressa Marqueurs orientant le processus diagnostique Suspicion de syndrome Mutation JAK2 V617F myéloprolifératif Instabilité des microsatellites Suspicion de forme héréditaire de cancer colorectal Diagnostic différentiel

18 Quels tests? Marqueurs participant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques, biologiques Anomalies chromosomiques spécifiques Codélétion 1p/19q Sarcomes / Lymphomes / Hémopathies Tumeurs cérébrales Aide au diagnostic/ Classification en sous types Clonalité B/T Lymphomes Aide au diagnostic cas difficiles Marqueurs pronostiques participant à l orientation du traitement du patient Amplification de MYCN Anomalies chromosomiques spécifiques Mutations de FLT3 et NPM Marqueurs de suivi Quantification de transcrits spécifiques Quantification du réarrangement des gènes du TCR ou des Ig Chimérisme post greffe Neuroblastome hémopathies LAM leucémies LAL leucémies Participe à l orientation du traitement Suivi de la maladie résiduelle

19 BCR-ABL et leucémie myélo loïde chronique Détection de BCR-ABL pour 6000 patients Quantification de BCR-ABL pour 7400 patients (moyenne 2,8 quantifications de BCR-ABL par patient par an) Recherche de mutations d ABL pour 850 patients Suivi des patients atteints de LMC recevant l imatinib en première ligne de traitement : Source : A Hochhaus et al, Leukemia (2009) 23, ;

20 Mutations du gène g KRAS dans le cancer colorectal => Première publication en 2006 : les patients atteints de cancer colorectal métastatique dont la tumeur présente une mutation KRAS ne répondent pas aux traitements anti EGFR.

21 Mutations du gène g KRAS dans le cancer colorectal

22 Mise en oeuvre du test KRAS pour le cancer colorectal en 2008 nb de tests Evolution du nombre de tests KRAS réalisés patients dans établissements de la plate-forme patients extérieurs Financement spécifique de 2,5 M de l INCa en fin 2008 pour les plates-formes de génétique moléculaire: test réalisé pour tous les patients d une région test gratuit dédommagement des cabinets d ACP pour le désarchivage des lames tests effectivement réalisés en % de prescriptions extérieures

23 Thérapies ciblées anti-egfr dans le cancer du poumon 2 inhibiteurs de l EGFR dans le traitement du cancer du poumon : Gefitinib, Iressa Erlotinib, Tarceva R Mutations activatrices de l EGFR mises en évidence chez certains patients Impact de ces mutations sur la réponse au traitement

24 Mutations d EGFRd dans le cancer du poumon et réponse r aux anti-egfr o Patients EGFR+ : Survie sans progression plus longue sous gefitinib vs. chimiothérapie Taux de réponse au gefitinib : 71.2% o Patients EGFR- : Survie sans progression plus longue sous chimiothérapie vs. gefitinib Taux de réponse au gefitinib : 1.1% Mutations plus fréquentes chez : les asiatiques; les adénocarcinomes; les non fumeurs; les femmes. MOK TS et al., N Engl J Med 361:947, September 3, 2009

25 Statut réglementaire r des anti-egfr dans le cancer du poumon Gefitinib, Iressa : AMM obtenue en juin 2009 Indication thérapeutique : traitement des patients avec une forme localement avancée ou métastatique de cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation activatrice d EGFR

26 Action spécifique de soutien pour la mise en oeuvre du test EGFR 1200 tests EGFR effectués par 19 plates-formes en 2008 L INCa va consacrer un budget spécifique de 1.5 M en 2009 pour les recherches de mutations d EGFR effectuées par les plates-formes hospitalières de génétique moléculaire pour les patients atteints d un adénocarcinome du poumon. => tests En contrepartie, les plates-formes s engageront à : - réaliser les tests EGFR pour l ensemble des patients de leur région sans contrepartie financière; - dédommager les cabinets d anatomopathologie qui leur adressent les prélèvements.

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28 Translational research: Which domains? o o Drugs Immunity modulators o o o o Dispositifs Medical devices médicaux Imagerie Imaging (combined to biomarkers and Techniques therapeutic agents) interventionnelles Interventional technology TRANSLATIONAL RESEARCH o Biomarkers : Prevention Diagnosis Prognosis Therapeutic o Mode Life style: de vie: interventions Alimentation Food physical - activité activity Supplémentation Supplementation Relations betaween behaviour, individuals and cancer

29 o Perspectives in cancer genomics Sequencing techniques over the last 30 years

30 The principal common genetic risk factors for lung cancer in Caucasians identified Huang et al Nature 452: , 2008; McKay et al Nat Genet Nov 2008 GWA scan cohort : 2971 Caucasian lung cancer cases & 3746 controls Replication cohort : MHC 2899 Caucasian lung cancer cases & 5,573 controls Combined GWA and replication results: 5p15 (TERT) P= p21 (MHC) P= q25 (CHRNA5 etc.) P=10-20

31 Progress in Cancer genomics o Lung cancer: Hung et al. Nature 452:633-7, 2008; McKay et al. Nat Genet. 40:1404-6, 2008; Lips et al. International Journal of Epidemiology, in press, 2009 o Head & neck cancers: manuscript in preparation o Kidney cancer: manuscript in preparation o Melanoma: Bishop et al. Nat Genet. 41:920-5, 2009 o Glioma: Shete et al. Nat Genet. 41: , 2009 o Breast cancer: manuscript in preparation

32 Tumor banks : report 2008 Trends in total Patients Files Number of patients file Years Total patients files New patients files In 2008, a total of samples used in research Evolultion des informations patient et consentements éclairés Nombre Nouveaux dossiers Information patient ET Consentements éclairés Années

33 Programmes in Cancer Genomics: International programmes Goal: to obtain a comprehensive description of genomic, transcriptomic and epigenomic changes in 50 different tumor types and/or subtypes which are of clinical and societal importance across the globe

34 French participation to ICGC: INCa coordination o Two ongoing programmes breast cancer, HER2 + (G Thomas, M Lathrop) Hepatocellular carcinoma (J Zucman-Rossi, M Lathrop) o Participation to a European programme FP7 the BASIS project, breast cancer HER2- (Wellcome trust, Sanger Institute, INCa) The kidney project

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36 «héros ordinaires»