PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN-OVAIRE GENES BRCA- EVALUATION DES RISQUES DE CANCER

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1 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN-OVAIRE GENES BRCA- EVALUATION DES RISQUES DE CANCER Risque de cancer du sein jusqu à 70 ans BRCA1: 51 à 75% (INCA 2009) Avant 45 ans: 25 à 40% (Mavadatt 2013) Age médian: 40ans (Mavadatt 2013) BRCA2: 33 à54 % (INCA 2009) Avant 45 ans: 20% (Mavadatt 2013) Age médian: 43ans (Mavadatt 2013) Risque annuel de cancer du sein controlatéral (Mavadatt 2013) BRCA1: 4 à 6%, BRCA2: 2 à 4% (INCA 2009) Risque à 10 ans: 20 à 40% (Bordeleau 2010) versus 5 à 6% pour les formes sporadiques Risque à tout âge: BRCA1: 44, BRCA2: 33%, grande série mais peu d annexectomies (Mavadatt 2013) Plus de risque si 1 er cancer<50 ans, surtout pour BRCA1. Risque de cancer du sein chez l homme: 5 à 10%?

2 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN-OVAIRE GENES BRCA- EVALUATION DES RISQUES DE CANCER Risque de cancer des ovaires avant 70 ans BRCA1: 22 à 51% (INCA2009), 59% (Mavadatt 2013) BRCA2: 4 à 18% (INCA2009), 16.5% (Mavadatt 2013) Risque de cancer des ovaires avant 45 ans BRCA1: 10% (Mavadatt 2013) BRCA2: 1% (Mavadatt 2013) Age médian BRCA1: 46 ans BRCA2: 51 ans

3 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN-OVAIRE- GENES BRCA Caractéristiques familiales: Nombre de cas, plusieurs générations atteintes Caractéristiques personnelles: Age jeune, cancer bilatéral, cancer ovaire, cancer de la trompe (RR=50), cancer du sein chez l homme. Caractéristiques histopathologiques Sein: Tumeurs de type médullaire, tumeurs triple négatives surtout BRCA1 si tumeurs de diagnostic précoce. Lésions préinvasives: 59% vs 75% en sporadique. Surtout si BRCA2: 70% vs52% pour BRCA1. BRCA1: Plus de K de de stade I, de haut grade, de taille <2cm, - d envahissement ganglionnaire, développement + rapide. BRCA2: plus de formes lobulaires. Ovaire: Tumeurs séreuses de haut grade (CSHG), souvent stade avancé (BRCA1), moins de T mucineuses, âge plus précoce. Pas de réelle corrélation génotype-phénotype Difficultés d estimation des risques sur les données familiales

4 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN-OVAIRE- GENES BRCA Meilleur pronostic SG, SSP pour CSHG BRCA2/BRCA1 Meilleure sensibilité aux sels de platine (BRCA2: Délétion d 1 Thymine1 en 6174: disparition extrémité C terminale). Réversion de la sensibilité par délétion additionnelle! restauration du cadre de lecture et protéine plus petite mais fonctionnelle. BRCA2: diminution de 64% de mortalité/ T BRCA wild type Caractéristiques: Série de 1001 patientes, 14% de mutation. Age au diagnostic < 50 ans: taux de mutation de 22% 44% de mutation sans antécédent familial Localisation tubaire: 20% de mutation Nécessité de rechercher une mutation BRCA devant tout cancer de l ovaire Bolton K.L., JAMA 2012, Alsop k., JCO 2012

5 CANCER DE L OVAIRE GENES BRCA TRAITEMENTS CIBLES ANTI PARP PolyADP-ribose polymérase (PARP): enzyme nucléaire, rôle fondamental dans la réparation des cassures double brin (BER). Anti PARP! accumulation de cassures simples et double brin et arrêt de réplication. Concept de létalité synthétique: Sensibilisation des cellules BRCA mutées (préservation cellules BRCA+) Notion de synergie avec chimio, RTE. Plusieurs études: amélioration significative SSP avec anti PARP en entretien Etudes SOLO: phase III, multicentriques. OLAPARIB en traitement d entretien, monothérapie, versus placebo, mutation BRCA1 ou 2. SOLO 1: Stade avancé, RC ou RP après 1 ère ligne chimio avec platine, 344 patientes, 20 en France, 2 ans de traitement. SOLO 2: Rechute chez patientes sensibles au platine, délai >6 mois/ct, RC ou RP après chimio avec platine, 264 patientes, 25 en France,.

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7 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AUX CANCERS SEIN- OVAIRE- PRISE EN CHARGE STRUCTURE DE PRISE EN CHARGE au CFB: Structure de référence Examens réalisés le même jour par des radiologues impliqués dans l imagerie des femmes à haut risque de cancer du sein, consultation de sénologie, double lecture. APPEL À PROJETS INCA 2009: Expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer: Création d une Structure Normande Interrégionale de Coordination de Prise en Charge Multidisciplinaire des Patients à Haut Risque Génétique de Cancer: Mise en place d une coordination du suivi, transmission et actualisation des recommandations de prise en charge, structuration et ouverture des RCP. Moyens: ½ temps de secrétariat par site, médecin coordonnateur. Outil informatique en cours de développement.

8 PRISE EN CHARGE DU RISQUE DE CANCER DE L OVAIRE REFERENTIELS INCA Dépistage examen gynécologique et échographie pelvienne annuelle dès 35 ans. Pas d indication du dosage de CA 15.3 hors protocole de recherche Prévention: Chirurgie annexielle préventive recommandée Réduit le risque de cancer de l ovaire : 80% à 95 %. Réduit le risque de cancer du sein : 0.40 ( ). Coelioscopie + prélèvement liquide péritonéal. Risque de découverte d un cancer tubaire ou ovarien lors de l intervention : 4.5 % (Laki et al, Cancer 2007). Risque de cancer péritoine : 4.3% à 20 ans (Finch 2006). Hystérectomie non indiquée sauf si utérus pathologique Age : après tout projet parental: à 40 ans si mutation BRCA1, 45 ou 50 ans si mutation BRCA2 en fonction des antécédents familiaux.

9 CANCER DU SEIN ET/OU DES OVAIRES Identification des familles pouvant justifier une consultation d oncogénétique: Calcul simplifié d un score familial Mutation de BRCA ½ identifiée dans la famille : 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans : 4 Cancer du sein chez une femme entre 30 et 39 ans : 3 Cancer du sein chez une femme entre 40 et 49 ans : 2 Cancer du sein chez une femme entre 50 et 70 ans : 1 Cancer du sein chez un homme : 4 Cancer de l ovaire : 3 Additionner les poids respectifs dans un seul compartiment d affiliation Score: 5 : excellente indication ; 4 ou 3 : indication possible ; 2 ou 1 : utilité médicale faible Score à nuancer Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire (Expertise collective mise à jour 2004). Bull Cancer. 2004;91:219-37

10 CONDITIONS MINIMALES REQUISES POUR L ANALYSE DES GENES BRCA SEIN UN SEUL CAS de cancer du sein < 36 ans < 41 ans si Grade III, triple négatif < 51 ans cancer bilatéral (2ème cancer < 71 ans) < 61 ans cancer médullaire (confirmé histologiquement) < 71 ans cas MASCULIN Un cas de cancer du sein < 51ans associé chez une même personne ou chez un apparenté au 1er degré, à un cancer de la prostate < 61 ansou à un cancer du pancréas < 61 ansdeux CAS FAMILIAUX unis entre eux par un lien de parenté au premier degré ou 2nd degré (si branche paternelle) DEUX CAS FAMILIAUX: au moins 1 cas < 51 ans et 1 cas < 71 ans, TROIS CAS FAMILIAUX unis entre eux par un lien de parenté de 1er ou 2nd degré dont au moins 1 cas <61 ans CANCER OVAIRES OU DES TROMPES au moins un cas < 71 ans A discuter au cas par cas si hors critères Critères 2013 Caen, Rouen, le Havre, Fort-de-France

11 RECOMMANDATIONS HAS: IDENTIFICATION ET PRISE EN CHARGE DES FEMMES A HAUT RISQUE DE CANCER DU SEIN (19Mai 2014) Si analyses négatives: 2 groupes de recommandations Femmes à risque très élevé: Prise en charge identique à celle des femmes mutées Femmes à risque élevé: Dépistage spécifique, discussion possible au cas par cas en RCP Imagerie: 5 ans avant l âge du cancer le plus jeune, au plus tôt à 40 ans Rythme annuel jusqu à 50 ans de probabilité Tous les 2 ans ensuite Pas de consensus actuellement sur les outils d évaluation du risque, scores, calculs Identification des femmes à risque selon l histoire familiale: apparentées au 1 er degré d une femme atteinte d un cancer du sein et/ou de l ovaire ou au 2ème degré par un homme Evaluation individuelle du risque possible A Evaluation revoir en individuelle fonction de du l évolution risque possible éventuelle de l histoire familiale A revoir en fonction de l évolution éventuelle de l histoire familiale

12 RECOMMANDATIONS HAS: IDENTIFICATION ET PRISE EN CHARGE DES RECOMMANDATIONS HAS: IDENTIFICATION ET PRISE EN CHARGE DES Situations ne nécessitant pas de dépistage spécifique Situations ne nécessitant pas de dépistage spécifique Densité mammaire élevée Pré ménopause: pas retenue comme facteur de risque, échographie possible Pré ménopause: pas retenue comme facteur de risque, échographie possible Post ménopause: type 4, échographie possible Situations nécessitant un dépistage spécifique Antécédent Situations personnel nécessitant de cancer un dépistage du sein ou spécifique de CCIS : examen clinique biannuel pendant 2 ans puis annuel, imagerie annuelle par mammo +/- échographie sans limitation de durée. RTE, après 20ans). Imagerie par IRM, mammo 1 incidence : examen oblique clinique, +/- annuel échographie, (8 ans après (8 ans la RTE, après 20ans). Imagerie par IRM, mammo 1 incidence oblique, +/- échographie, (8 ans : mammographie annuelle +/- échographie pendant 10 ans puis : mammographie annuelle +/- échographie pendant 10 ans puis tous les 2 ans et retour au dépistage organisé si âge >50 ans

13 L OVAIRE - SYNDROME DE LYNCH héréditaire au cancer colorectal d identification et de réparation des mésappariements de l ADN: Gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) Perte de la fidélité de la réplication de l ADN objectivée par : L instabilité des séquences microsatellites: Défaut d expression nucléaire de la protéine codée par le gène muté Spectre tumoral: Cancer colorectal, endomètre, ovaires Eléments évocateurs: Agrégation familiale, jeune âge au diagnostic, cancers multiples. Risques: CCR (homme 40%, femme 29%), Endomètre 28%,

14 PRINCIPALES RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE PRINCIPALES RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE RECOMMANDATIONS DE PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PORTEURS D UNE MUTATION D UN GÈNE MMR. réduction > à 60 % du risque et de la mortalité par cancer colorectal Autres localisations: dépistage si antécédents familiaux ans. Risque gynécologique: Echographie pelvienne endovaginale tous les 2 ans +/- biopsie dès l âge de 30 ans. Chirurgie prophylactique recommandée: hystérectomie avec ovariectomie prophylactique synchrone ou non, après réalisation du projet parental. Gastroscopie lors du 1 er bilan endoscopique avec recherche HP +/- éradication) Bénéfice des mesures de prévention pour les personnes prédisposées : réduction > à 60 % du risque et de la mortalité par cancer colorectal Autres localisations: dépistage si antécédents familiaux

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16 CANCER DE L OVAIRE: SYNDROME DE PEUTZ- JEGHERS Thréonine Kinase) en 19p13.3, gène suppresseur de tumeur. Hamartomes gastrointestinaux (saignement, invagination) Lentiginose cutanéomuqueuse labile (sphère orale et périnéale, mains, pieds, abdomen). Risque élevé de cancer et du tube digestif, et en dehors du tractus digestif. Test génétique présymptomatique dans l enfance, surveillance du tractus digestif dès 8 ans.

17 AUTRES SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AU CANCER DE AUTRES SYNDROMES DE PRÉDISPOSITION AU CANCER DE Risque cumulé de cancer à 70 ans élevé: 37 à 93% (van Lier 2010). Biais Risque cumulé de cancer à 70 ans élevé: 37 à 93% (van Lier 2010). Biais de surestimation (prise en compte des phénotypes les plus sévères) et de sous estimation des risques (durées de suivi très hétérogènes) Spectre tumoral: Colorectal, Estomac, Intestin grêle, Pancréas, Sein, Ovaires, Endomètre, Adénocarcinome du col, Testicule, Poumon. Risques Cancer gastrointestinal: 38 à 66% Cancer du sein: 32 à 54%, âge moyen 44 ans. Cancer de l ovaire: 21% Cancer de l ovaire Tumeurs des cordons sexuels +++ (avec tubules annelés). Risque de puberté précoce et d infertilité. Risque de transformation maligne Adénocarcinomes mucineux

18 Principales recommandations de prise en charge recommandations de prise en charge des patients porteurs d une Principales recommandations de prise en charge recommandations de prise en charge des patients porteurs d une chromocoloscopie par indigo-carmin tous les 2 ans, dès l âge de 20 ans. Risque gynécologique: Echographie pelvienne endovaginale tous les 2 ans +/- biopsie dès l âge de 30 ans. Chirurgie prophylactique recommandée: hystérectomie avec ovariectomie prophylactique après réalisation du projet parental. Gastroscopie lors du 1 er bilan endoscopique avec recherche HP +/- éradication) Bénéfice des mesures de prévention pour les personnes prédisposées : réduction > à 60 % du risque et de la mortalité par cancer colorectal Autres localisations: dépistage si antécédents familiaux

19 CANCER DE LA PROSTATE Cancer fréquent, sujet âgé, facteurs ethniques (population AfroAméricaine), histoire familiale (15 à 20% des cas, + si frère atteint). Arguments forts pour l existence de gènes de prédisposition Grande hétérogénéité clinique et génétique Gènes BRCA, responsables des prédispositions héréditaires au cancer du sein et/ou des ovaires: BRCA2 3, BRCA1?, mutation fondatrice ashkénase RC16%, maladie agressive, début précoce. <1% des prédispositions héréditaires au cancer de la prostate Polymorphismes de gènes du métabolisme notamment des hormones stéroïdiennes. Identification de multiples variants sur tout le génome (GWAS) Le cancer de la prostate reste une énigme oncogénétique Quid du dépistage?

20 CANCERS DE L ENFANT Situations génétiques de prédisposition Maladies syndromiques avec anomalies du développement (syndrome des gènes contigus): néphroblastome et hémihypertrophie corporelle (microdélétion 11p15) Maladies cassantes: Ataxie-télangiectasie, Fanconi Prédispositions mendéliennes au cancer: Rétinoblastome (théorie de Knudson en 1972), Cancer médullaire de la thyroïde, Syndrome de Li-Fraumeni, Néphroblastome Nouveautés Situations en rapport avec des mutations bialléliques de gènes impliqués dans les prédispositions de l adulte (rare, consanguinité, atteinte fratrie) BRCA2: néphroblastome, médulloblastome, neuroblastomes, hémopathies Gènes MMR: tumeurs cérébrales, hémopathies Médulloblastome et gène SUFU impliqué dans développement neurologique