Dyslipidémies et risque cardiovasculaire :

Dyslipidémies et risque cardiovasculaire : nouvelles évidences en pratique clinique Dr Hakima Hannachi Directeur Medical Aire therapeutique CardioMetabolisme MSD France

Prévalence des dyslipidémies dans un échantillon représentatif de la population française % 30% (29-32%) 12% (11-13%) 5% (4-6%) 4% (3-5%) Hypercholestérolémie pure (CT 2,40 g/l et TG < 2 g/l) HDL-cholestérol bas (CT < 2,40 g/l et TG < 2 g/l et HDL < 0,40 g/l (H) ou HDL < 0,50 g/l (F)) Hyperlipidémie mixte (CT 2,40 g/l et TG 2 g/l) Hypertriglycéridémie pure (CT < 2,40 g/l et TG 2 g/l) Ferrières et al. Arch Mal Cœur 2005;98:127-32 2

Evolution des taux de décès par grande catégorie de causes de décès en France Maladies CV Tumeurs Morts violentes Maladies respiratoires Maladies digestives Taux de décès standardisés pour 100 000 patients entre 1980-2004 3

Importance du LDL-C dans le risque cumulé sur la vie de maladie cardiovasculaire Rôle de l ézétimibe comme première option pour ajuster le traitement

Effet sur le RR d IDM non fatal et de décès CV associé à la réduction de LDL-c par les mesures diététiques, les résines, les statines et la chirurgie Robinson et al. JACC 2005; 46: 1855-62

Genes, Polymorphismes et risque CV Meta-analyses to estimate the effect of long-term exposure to lower LDL-C on the risk of CHD mediated by 9 polymorphisms in 6 different genes. 312,321 participants Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2631-9

Association entre mutations génétiques et LDL-C Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2631-9

Association entre mutations génétiques et risque CV Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2631-9

Effet protecteur de chaque mmol/lde LDL-C génétiquement bas L exposition précoce à un LDL-c bas réduit de 54,5% par mmol/l (38,7 mg/dl) le risque de MCV C est trois fois plus que la réduction observée avec une statine plus tard dans la vie! Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2631-9

Message Clé L abaissement du LDL-C est la stratégie efficace pour prévenir les maladies cardiovasculaires athéromateuses. Cet effet apparait être indépendant du mécanisme par lequel LDL-C est abaissé. Earlier is better!

Nouvelle classification du RCV LDL-C : Cible principale Nouveaux objectifs plus aggressifs 1ere intention = statine Role des associations d hypolipémiants

Quel est l objectif LDL-C? LDL-C < 0,70 g/l Ou > 50% réduction de LDL LDL-C < 1,00 g/l LDL-C < 1,15 g/l Pas de Statine (sauf si LDL-C très élevé) MCV documentée SCORE 10% IRC sévère (< 30) Diab + 1 FR et/ou org. Diab 0 FR SCORE 10-5% IRC modérée (30-59) FR extrêmes SCORE 5-1% SCORE < 1% Très Haut Risque Haut Risque Risque Modéré Bas Risque ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818

Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque.

Percentage of patients Lipid Lowering Therapy - Statin Dose Potency - 60.0 22 000 pts 50.0 Non-high risk patients 48.7 High risk patients 40.0 39.2 36.3 30.0 28.5 20.0 Simva 80 mg Atorva 40 mg Rosuva 20 mg 10.0 0.0 2.0 1.2 12.8 9.0 6.9 11.3 1 2 3 4 5 6 Statin dose potency* Atorva 80 mg Rosuva 40 mg * Statin dose potency 1: Simva 5 mg, Potency 2: Simva 10 mg, Potency 3: Simva 20 mg, Potency 4: Simva 40 mg, Potency 5: Simva 80 mg, Potency 6: Simva 160 mg Gitt et al. Eur J Prev Cardiol 2012; 19: 221-30 1.2 3.1

Density Lipid-Distribution - LDL-Cholesterol - 0.6 0.5 0.4 Non-high risk patients High risk patients 0.3 0.2 LDL-C 100 mg/dl 46.8% 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 1.8 (0,7g/l) LDL-C (mmol/l) Kernel Density Curves of Lipids. Vertical lines mark the cut points of ESC-guidelines Gitt et al. Eur J Prev Cardiol 2012; 19: 221-30

Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine

Effets des statines sur les taux de HDL-C et LDL-C : résultats de la base de données VOYAGER (32 258 patients) % de variations des taux de LDL-C et HDL-C Dose LDL-C HDL-C (mg) n % de variation n % de variation moyen * moyen * Rosuvastatine 5 668-38.8 5.3 670 5.5 10 11650-44.1 5.411690 6.1 20 3551-49.5 3554 7.0 5.2 40 2981-54.7 2993 7.9 Atorvastatine 10 7804-35.5 5.9 7837 4.5 20 3896-41.4 4.8 3908 3.5 40 1324-46.2 1324 2.4 80 2070-50.2 4.0 2072 2.3 Simvastatine 10 165-27.4 5.6 165 4.2 20 2923-33.0 5.9 2929 5.0 40 542-38.9 548 5.0 6.1 80 478-45.0 479 5.3 * par rapport à l état basal Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105:69-76

Variation inter-individuelle de la réponse aux statines Réponse individuelle (% LDL-C) à Atorvastatine 10mg/j chez 328 pts après 12 mois de traitement Men Women Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158 (2001) 183-193 Facteurs extrinsèques : Faible compliance, habitudes alimentaires, doses inadéquates, thérapie concomitante Facteurs intrinsèques = augmentation de l absorption intestinale de cholestérol, sécrétion de PCSK9

Atorvastatine de 20 mg à 80 mg diminue la production et augmente l absorption du cholestérol Atorva 20mg Atorva 80mg +71% % Change 80 60 40 20 0-20 -40 P<0.05 +48% P<0.05 P<0.05 P<0.05 Le rebond d absorption intestinal : Une explication aux limites des statines? -60-80 -100-69% Absorption (campesterol) - 76% Production (lathosterol) Lamon-Fava et al. J Lipid Res 2007; 48: 1746-53

Les 2 sources principales du cholesterol Cholestérol alimentaire 300 à 600 mg/j 1 à 2 g/j 1/3 alimentaire Cholestérol Biliaire 600 mg à 2 g/j 2/3 biliaire Absorption Cholestérol 50% (20-80%) Intestin Excrétion fécale 1 g / j

Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine Effets secondaires

Tolérance des statines «L utilisation de fortes doses de statine est associée à un risque musculaire et/ou hépatique plus important.» (AFSSAPS 2005)

Enquête FDA (Base AERS ) : Atteintes musculaires et tendineuses sous statines (150 000 suspect case reports) Rosuva > Atorva > Simva > Prava Lova RR d évenements indésirables supérieur avec les statines les plus puissantes (with Fluva an apparent exception) Hoffman et al. PLoS ONE 2012; 7(8): e 42866

Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine Effets secondaires Risque de diabète / détérioration du contrôle glycémique

Statines forte dose versus dose modérée: Meta-analyse Preiss (JAMA 2011); 5 études; 32752 patients; durée moyenne 4,9 ans HDL : 0,35 g/l LDL : 0,71 g/l Tg: 1,61 g/l +12% diabète (par an ) NNT NNH -16% ev. CV 155 pour 1 eve CV 498 pour 1 N cas de Diabète Preiss et al. JAMA 2011; 305: 2556-64 "Document présenté par la Direction Médicale des laboratoires MSD France. Tous droits réservés"

Risque de diabète chez les femmes participants à l étude JUPITER Dans une analyse complémentaire de l étude JUPITER comparant hommes et femmes traités par rosuva 20 mg, le risque de diabète vs placebo (cas rapportés par les investigateurs) a été : HR p Femmes 1.49 (IC 95% : 1.11-2.01) 0.008 Hommes 1.14 (IC 95% : 0.91-1.43) 0.24 (le test d hétérogénéité vis à vis du risque de diabète par sexe n était pas significatif : p= 0.16) Mora et al. Circulation 2010; 121: 1069-77

SPARCL : Effet d un traitement par atorvastatine à forte dose sur le risque de diabète Une analyse complémentaire de l étude SPARCL a montré que l incidence des nouveaux cas de diabète était augmenté de 37% (8.71% dans le groupe atorva 80 mg vs 6.06% dans le groupe placebo) (HR ajusté : 1.37, IC 95 1.08-1.75, p=0,011) Analyse complémentaire de SPARCL: les prédicteurs indépendants du risque de diabète dans cette analyse sont : la glycémie basale à jeun, l IMC, une élévation des TG à jeun et la présence d une hypertension Waters et al. JACC 2011; 57: 1535-45

Mécanismes de l effet diabétogène des statines? Les mécanismes à l origine de l effet délétère des statines sur l homéostasie glycémique ne sont pas clairement identifiés : - Augmentation de l insulino-résistance observée dans certaines études Int J Clin Pract 2009; 63: 1308-13 J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1209-16 - Effet sur le muscle squelettique? - Effet au niveau adipocytaire? - Effet délétère sur la fonction des cellules? Eckardstein et al. Curr Opin Lipidol 2011; 22: 26-32

Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. La variabilité en réponse à une statine Les effets secondaires Risques de diabète / détérioration du contrôle glycémique Besoin d associations thérapeutiques

Importance du LDL-C dans le risque cumulé sur la vie de maladie cardiovasculaire Rôle de l ézétimibe comme première option pour ajuster le traitement

Ezetimibe : Mechanism of Action Apo B 48 CE Poor Chylomicron ABCG5/G8 ACAT NPC1L1 Protein X Less free cholesterol & sterol absorption Intestinal Lumen EZETIMIBE Enterocyte Lymphatic Vessel Ezetimibe has specific, high affinity binding to a structural protein on the brush border

Design Effet hypolipémiant de l ézétimibe chez des végétariens avérés Clarenbach et al. Journal of lipid Research Volume 47, 2006 : 2820-2824 18 sujets volontaires entre 18 et 65 ans ayant depuis au moins 6 mois un apport alimentaire quotidien en cholestérol inférieurà 70 mg. LDLc < 1,8 g/l TG < 2,5 g/l

Ezetimibe chez le vegetarien % change 80 60 40 20 0-20 PRODUCTION +72% +55% ABSORPTION -40-60 -58% -41% Cholesterol production Lathosterol/ Cholesterol Cholesterol absorption Campesterol/ Cholesterol Clarenbach et al. J Lipid Res 2006

Ezetimibe chez le vegetarien % de variation : Ezetimibe versus Placebo EZE p TC - 9.9 % < 0.001 LDL-C - 17.3 % < 0.001 TG - 0.2 % 0.49 HDL-C - 2.3 % 0.99 Clarenbach et al. J Lipid Res 2006

LDL response to ezetimibe is inversely related to the response to statin Heterozygous FH patients Statin monotherapy, followed by ezetimibe adjunct therapy r = - 0.29 p = 0.002 Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122 Senaratne et al. J Cardiopulm Rehabil Prev 2012; July 10

Message Clé Une réponse plus faible qu attendue à une dose initiale de statine prédit souvent le besoin d associer l ézétimibe pour atteindre les objectifs thérapeutiques recommandés.

Efficacy of adding Ezetimibe for patients not at goal on statin therapy 0% EASE 1 (n=3030) Gagné 2 (n=769) Farnier 3 (n=372) Brohet 4 (n=418) Cruz- Fernández 5 (n=450) -5% -10% -15% -20% -3% -4% -1% -4% -4% -25% -30% -35% -26% -25% -25% statin + placebo statin + ezetimibe -27% -31% 1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagné C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernández JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27

Etude IN-CROSS : Design Méthodologie : Multicentrique, randomisée, en double aveugle 618 patients à haut risque non à l objectif sous statine LDL-C 1.0 g/l ou 2.59 mmol/l Eze/Simva 10/20 mg 6 semaines 6 semaines Strate 1 Strate 2 Atorva10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80 Rosuvastatine 10 mg Farnier et al. JESFC, Paris 2009

Mean % Change from Baseline (SE) IN-CROSS : Critère primaire % variation LDL-c 10 0 Overall Study Population Stratum 1 Stratum 2-10 -20-16.9% -30-27.7% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg -40 10.7% 7% 17% p 0.001 (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9) Farnier et al. IJCP 2009; 63: 547-559

Focus sur deux populations particulières Patients avec diabète de type 2 (DT2) Patients avec insuffisance rénale chronique (IRC) populations à haut et très haut risque dyslipidémie athérogène similaire haut risque d IRC en cas de DT2

Residual Cardiovascular Risk and Lipid Abnormalities Small dense LDL Atherogenic Lipid Triad TG rich Lp Non-HDL-C (or apob) HDL-C Profil lipidique fréquent chez le diabétique et l insuffisant rénal

Focus sur deux populations particulières Patients avec diabète de type 2 (DT2)

Mean % Change from Baseline (SE) Etude IN-CROSS : resultats chez les patients avec ou sans DT2 LDL-C: % variation vs baseline 0 Overall population With T2DM Without T2DM n 305 296 94 80 211 216-10 -20-17.0% -11.5% -18.0% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg -30-40 -27.7% p < 0.001-30.3% -26.5% treatment by subgroup interaction p-value = 0.015 Vaverkova et al. Cardiovasc Ther 2012, 30: 61-74

% change from baseline Pooled-analysis of 27 clinical trials comparing the efficacy of Eze/Statin vs Statin therapies in patients with and without diabetes 0 with diabetes LDL-C Non-HDL-C ApoB/ApoA1 without diabetes with diabetes without diabetes with diabetes without diabetes n 3043 3394 7012 7831 3044 3397 7013 7832 2342 2467 4461 5238-15 -30-23,7-22,3-21,7-20,3-16,3-15,9-29,4-27,8-45 -33,9-37,2-36,7-41,1-13.6% -14.9% -15.0% p = 0.0015-17.4% p < 0.0001 Statin alone Eze/Statin -11.9% -13.0% p = 0.0297 = difference vs statin alone Leiter et al. Diab Obes Metab 2011; 13: 615-28

Pourquoi les diabétiques sont plus répondeurs à l association ezetimibe/statine? NPC1L responsable de l absorption intestinale de cholestérol Surexpression NPC1L en condition d hyperglycémie EZETIMIBE Ravid et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295: G873-G885 Lally et al. Metabolism 2007; 56: 430-438 Lally et al. Diabetologia 2007; 50: 217-219

Effet de l Ezetimibe sur LDL-c et glycémie après charge en glucose et graisses AUC for lipid and glucose metabolism before and after ezetimibe treatment (20 male volunteers) Percent change p Value Triglycerides -13.8 30.4 0.009 LDL-cholesterol -17.8 16.0 < 0.001 HDL-cholesterol 0.0 10.6 0.635 Apolipoprotein B -17.6 11.8 < 0.001 Apolipoprotein B48-17.2 21.0 < 0.001 a Blood glucose -3.1 5.7 0.043 Insulin -16.6 27.7 0.008 Parameters are shown as the mean SD for 20 patiernts. Statistical analysis was done by the paired t-test. a Wilcoson signed rank test Hiramitsu et al. J Cardiol 2012; online

Focus sur deux populations particulières Patients avec insuffisance rénale chronique (IRC)

SHARP: design de l etude Randomized (9438) eze/simva 4193 simvastatin 1054 placebo 4191 + 457 886 re-randomized + 429 eze/simva 4650 4.9 years placebo 4620 Main analyses of safety and efficacy SHARP investigators Lancet 2011; 377:2181-92

Proportion suffering event (%) SHARP: Evenements atherosclerotiques majeurs 25 20 15 Risk ratio 0.83 (0.74-0.94) Logrank 2P=0.0021 Placebo Simv/Eze 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Years of follow-up SHARP investigators Lancet 2011; 377:2181-92

Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) Relation between proportional reduction in incidence of major coronary and absolute LDL cholesterol reduction at 1 year 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 17% risk reduction SHARP 33 mg/dl 0% 0 10 20 30 40 Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl) SHARP investigators Lancet 2011; 377:2181-92

SHARP: Ev. atherosclérotiques par statut rénal Simv/Eze (n=4650) Placebo (n=4620) Risk ratio & 95% CI Non-dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Major Atherosclerotic Event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.6% SE 5.4 reduction (p=0.0021) No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25) 0.6 0.8 Simv/Eze better 1.0 1.2 1.4 Placebo better SHARP investigators Lancet 2011; 377:2181-92

CTT: Effect on major vascular/atherosclerotic events by trial-midpoint LDL-C reduction Proportional reduction in vascular event rate (95% CI) 0 5 10 15 20 25 30 Statin vs control More vs less (21 trials) (5 trials) Not on dialysis (22% MAE risk reduction) SHARP (17% MAE risk reduction) Dialysis (10% MAE risk reduction) 0 10 20 30 40 Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mmol/l) C. Baigent, WCC 2012

Etude SHARP : résultats tolérance Eze/Simva (n=4650) Placebo (n=4620) Myopathie CK >10 x but 40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%) CK >40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%) Hépatite 21 (0.5%) 18 (0.4%) Elévation persistante des ASAT/ALAT > 3 LSN 30 (0.6%) 26 (0.6%) Lithiase biliaire 85 (1.8%) 76 (1.6%) Hospitalisation pour lithiase biliaire 21 (0.5%) 30 (0.6%) Pancréatite sans lithiase biliaire 12 (0.3%) 17 (0.4%) Tous cancers 438 (9,4%) 439 (9,5%) 54 Colin Baigent, Lancet 2011; 377: 2181 92 54

ESC/EAS : Quel objectif LDL-C? LDL-C < 0,70 g/l Ou > 50% réduction de LDL LDL-C < 1,00 g/l LDL-C < 1,15 g/l Pas de Statine (sauf si LDL-C très élevé) MCV documentée SCORE 10% IRC sévère (< 30) DT + 1 FR et/ou org. DT 0 FR SCORE 10-5% IRC modérée (30-59) FR extrêmes SCORE 5-1% SCORE < 1% Très Haut Risque Haut Risque Risque Modéré Bas Risque ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818

Conclusions Malgré les données positives des nombreux essais de prévention cardiovasculaire, de nombreux patients à haut risque ne sont pas suffisamment traités avec en particulier des taux de LDL-C non à l objectif. Les interactions entre synthèse et absorption du cholestérol peuvent moduler la réponse à une monothérapie par statine. Les patients peu répondeurs à une statine en monothérapie sont les meilleurs candidats pour une association ézétimibe et statine.

Quels sont les arguments pour proposer une association avec l ézétimibe? Effet significatif complémentaire sur les lipoprotéines athérogènes Pas d effet délétère sur l insulino-résistance Bénéfice clinique démontré dans l étude SHARP Très bon profil de sécurité d emploi