Les lupus induits par les anti-tnf-a Thierry Schaeverbeke
Quelques raisons d imaginer un retentissement sur le système immunitaire... Lymphocytes B-T lymphokines migration prolifération B synthèse d Ac Macrophages IL6, IL8, TNF GM-CSF ICAM-1 Endothélium prolifération collagénases, intégrines IL6, IL8, GM-CSF, ICAM-1 TNF-! Neutrophiles IL1, IL6, IL8 migration Synoviocytes prolifération prostaglandines collagénases Chondrocytes turnover MMP collagénases Os résorption collagénases
Dès les premiers essais cliniques : ATTRACT Etude randomisée, double aveugle, versus placebo / PR en échec MTX 3 bras : placebo + MTX, IFX 3mg/kg + MTX, IFX 10mg/kg + MTX 428 patients inclus - évaluation à S 54 Maini R. et al. Lancet1999;354:1932 9
Anticorps anti-nucléaires sous infliximab Charles, 2000 n=156 De Rycke, 2003 n=61 Caramaschi, 2004 n=43 Bobbio-Pallavicini, 2004 n=30 Ferraro-Peyret, 2004 n=24 Allanore, 2004 n=59 Eriksson, 2005 n=53 Elkayam, 2005 n=26 De Rycke, 2005 n=59 Cohorte PR Temps Positivité ACAN (%) Début Après TTT Début S 30 Début 4 mois 8 mois 12 mois Début S 30 S 54 S 78 Début 12 mois 24 mois Début S 6 S 30 Début S 14 S 30 S 54 Début S 14 Début S 46 29% 53% 52% 82% 37% 53% 73% 83% 50% 70% 77% 80% 38% 88% 92% 29% 34% 69% 24% 43% 77% 69% 27% 58% 41% 81%
Anticorps anti-nucléaires sous infliximab : Synthèse des études de cohorte avant anti-tnf : 12 à 37 % des patients PR -> ACAN + / taux faible après 30 à 104 mois de traitement par infliximab : 53 à 89 % des patients -> ACAN + / taux parfois très élevés ascension des taux chez les patients initialement ACAN + De Rycke L. Lupus 2005;14(12):931-7
Autres phénomènes dysimmunitaires observés sous infliximab Anticorps anti-adn natifs : 2 à 42 % des patients variable selon la technique utilisée (IF, ELISA, Farr) IgM surtout, parfois IgA pas d IgG Anticorps anti-ect Anticorps anti-nucléosome Anticorps anti-histones très exceptionnellement profil lupus maladie
Indépendant de la pathologie sous-jacente Cohorte SPA Temps Positivité ACAN (%) Positivité A.ADN (%) Ferraro-Peyret, 2004 n=15 Début 12 mois 24mois 13% 67% 87% 13% 33% 40% De Rycke, 2005 n=34 Début Semaine 48 Semaine 104 12% 74% 85% 3% 74% 56% mêmes constations au cours : de la maladie de Crohn du rhumatisme psoriasique De Rycke L. Lupus 2005;14(12):931-7
Variable selon l anti-tnf Etanercept Cohorte SPA Temps Positivité ACAN (%) Positivité A.ADN (%) Caramashi, 2006 PR n=15 Début 4 mois 8 mois 12 mois 36 % 33 % 56 % 38 % 0 % 0 % 0 % 0 % De Rycke, 2005 SPA n=34 Début Semaine 48 15 % 30 % 0 % 0 % phénomènes équivalents sous etanercept et adamilumab, mais moins fréquemment : ± 15% de malades développent des ACAN de novo, 5 à 11 % des anti-adn Scheinfeld N. Expert Opin Drug Saf 2005;4:637-41 De Rycke L. Arthritis Rheum 2005;52:2192-201
Cinétique au cours du traitement Les auto-anticorps induits apparaissent tôt (dès 4 à 10 semaines de traitement) Les taux fluctuent au cours du temps Les auto-anticorps induits disparaissent à l arrêt du traitement (3 à 6 mois)
Influence sur la réponse au traitement Données contradictoires dans la littérature Pour De Rycke, activité de la PR (DAS28) en moyenne plus importante chez les sujets ACAN + Conclusion opposée dans une série personnelle
Lupus cliniques Peu d observations de manifestations cliniques associées Le plus souvent des lupus cutanés : rash prurigineux visage, racine des membres photosensibilité papules engelures arthralgies d interprétation difficile dans le contexte Plus rarement : épanchement des séreuses névrite optique De Bandt M. Arthritis Res Ther 2005;7(3):R545-51 Richez C. J Rheumatol 2005;32(4):760-1
Lupus cliniques Manifestations cliniques associées à la positivation ou l augmentation des titres d ACAN, anti-adn, parfois anti-nucléosomes Autant de description sous etanercept que sous infliximab Délai de survenu / début du traitement anti-tnf : 3 mois à 3 ans Disparition en quelques semaines à quelques mois à l arrêt du traitement De Bandt M. Arthritis Res Ther 2005;7(3):R545-51 Richez C. J Rheumatol 2005;32(4):760-1
Caractéristiques des lupus induits conventionnels Lupus biologiques le plus souvent, mais profil biologique différent Si expression clinique : formes mineures, cutanées Régression rapide (< 3 mois) à l arrêt du traitement Régression plus lente des anticorps
Quelques illustrations
Femme de 48 ans, PR depuis 23 ans Echec étanercept Résultat partiel / adalimumab depuis 5 mois apparition d une acrocyanose et lésions focales de vascularite sédation rapide à l arrêt du traitement
PR de 53 ans amélioration spectaculaire sous infliximab apparition de lésions cutanées à la 13e perfusion ACAN = 1/32.000ème Antinucléosome = 13,2 U/m Reste du bilan immunologique négatif μ-angiopathie à la capiralloscopie
Avis dermatologique infiltrat lymphocytaire périvasculaire autour de tous les vaisseaux du derme jusqu'au derme profond inhibiteurs calciques + plaquenil poursuite de l infliximab pas de rechute. diminution des ACAN recul > 2 ans
Femme de 68 ans, PR depuis 10 ans 8 mois après début infliximab :
Physiopathologie
Effet pro-apoptotique? n explique pas : l absence d anti-ect, anti-nucléosome, anti-histones les différences entre infliximab et adalimumab
Déséquilibre Th1-Th2 NK Ma T8 Mac IL10 TGFβ IL12 IL23 IL18 INFγ INFα Thp Ag + DC IL4 Allergènes helminthes INFγ Th1 Th0 Th2 IL4 IL4 INFγ
Déséquilibre Th1 - Th2 Th1 Th2 IL2, TNF, IFNγ IL4, IL13, IL5, IL6, IL10
Homéostasie du système immunitaire Banchereau J. Immunity, 2004, 539 550
Blocage du rétrocontrôle de l interferon-a virus Anti-TNF-α complexes immuns pdc2 TNF-α IFN-alpha MNC Plasma cells Apoptotic bodies mdc mdc Blanco P. Science 2001;294(5546):1540-3
Rôle des infections bactériennes? infections bactériennes facilitées par les anti-tnf stimulation polyclonale des lymphocytes B par LPS, superantigènes... -> auto-anticorps
Conclusion Les anti-tnf sont susceptibles d induire des perturbations immunologiques de type lupique : anticorps anti-nucléaires anti-adn natifs de type IgM Ces perturbations ne reproduisent pas l équivalent des manifestations biologiques du lupus maladie ni du lupus induit conventionnel Ces manifestations peuvent s observer quelle que soit la pathologie motivant le traitement (PR, SPA, Crohn, Rh Pso) Elles sont plus fréquentes sous infliximab que sous étanercept et adalimumab Très exceptionnellement, les anti-tnf induisent des manifestations lupiques cliniques, le plus souvent cutanées Le mécanisme de l induction de ces phénomènes lupique demeure mystérieux