Conduite des Essais Cliniques en Pharmacie Hospitalière Organisation du circuit du médicament

Conduite des Essais Cliniques en Pharmacie Hospitalière Organisation du circuit du médicament Anne Daguenel-Nguyen Pharmacien Hôpital Saint-Antoine FARC 1 PREMIERE PARTIE: Quel est le rôle du pharmacien hospitalier dans la recherche clinique? Encadrement juridique et Réglementaire Les Recommandations Les différents acteurs de la recherche clinique DEUXIEME PARTIE: Gestion des essais cliniques :Matériel et Méthode TROISIEME PARTIE: Déroulement d un essai clinique en pharmacie hospitalière: Plusieurs étapes bien distinctes. exemple d organisation dans une PUI (Pharmacie à Usage Intérieur) PLAN 2

Encadrement juridique et réglementaire. Les différents acteurs dans la recherche cliniques. Quel est le Rôle du Pharmacien Hospitalier? Première Partie 3 Tous les essais cliniques sont régis par? la directive européenne 2001/20-CE transposée en droit français la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Encadrement juridique et réglementaire Première Partie 4

Deux textes importants: spécifique à la pharmacie 1.Loi Huriet-Sérusclat 1.Décret n 200-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux PUI. Pharmacie Encadrement juridique et réglementaire Première Partie 5 3 notions concernant la PUI Possibilité d être Inspectée Obligation pour le Promoteur d Informer le Pharmacien Responsabilité du Pharmacien de Détenir et Dispenser les médicaments «Ces produits, substances ou médicaments sont détenus et dispensés par le ou les pharmaciens de l'établissement.» Loi Huriet-Sérusclat Loi n 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales Version consolidée au 22 juin 2000. Première Partie 6

LIVRE V PHARMACIE Article L. 564 Dans tous les établissements qu'ils sont chargés d'inspecter, les pharmaciens inspecteurs de la santé ont qualité pour rechercher et constater les infractions aux dispositions du présent livre, aux dispositions du livre II bis, en application de l'article L. 209-13 dudit livre, aux lois sur la répression des fraudes et plus généralement à toutes les lois qui concernent l'exercice de la pharmacie et aux textes réglementaires pris pour leur application (...) Article L. 77 ter Dans les établissements sanitaires ou sociaux, publics ou privés qui sont titulaires d'une licence d'exercice de pharmacie, en application de l'article L. 577 du présent code, le pharmacien assurant la gérance de cette pharmacie doit être préalablement informé par le promoteur des essais ou expérimentations envisagés sur des produits, substances ou médicaments. Ces produits, substances ou médicaments sont détenus et dispensés par le ou les pharmaciens de l'établissement 7 Contexte: Décret qui détermine les conditions d autorisation et de fonctionnement des pharmacies hosp. Deux catégories d activité: les activités de base : missions obligatoires Ex : Gestion des essais cliniques Les activités optionnelles soumises à autorisation EX : préparation rendues obligatoire par les essais cliniques Décret n 200-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux PUI. 8

Conférences Internationales d Harmonisation: ICH 4 01/05/1996 ICH5 9/11/2000 http://www.ich.org Bonnes Pratiques Cliniques BPC 24 nov 2006 http://www.legifrance.gouv.fr Bonnes Pratiques de Fabrication BPF Bulletin officiel: No 2009/9 bis Fascicule spécial http://www.afssaps.fr Les recommandations Première Partie 9 Rôle du pharmacien Rôle du promoteur Rôle de l investigateur Rôle du Moniteur Les différents acteurs dans la recherche clinique Première Partie 10

Responsabilité du Pharmacien: Détention et Dispensation des médicaments CSP Article L. 77 ter. «Ces produits, substances ou médicaments sont détenus et dispensés par le ou les pharmaciens de l'établissement.» Fabrication des lots pour essais cliniques Décret n 200-1316 du 26 décembre 2000 Reconstitution des anticancéreux BPF Les différents acteurs dans la recherche clinique Rôle du Pharmacien Première Partie 11 Information du Pharmacien Titre et objectif de l essai Avis CPP Autorisation Afssaps N EUDRACT Médicament de l essai:r.5122 Dénomination spéciale, nom de code Forme pharmaceutique, Composition quali et quanti N lot, date de péremption Médicament de référence R.5122 Placebo R.5122 Synthèse des prérequis Eléments du protocole de l essai clinique utiles pour la détention et la dispensation des médicaments L identité des investigateurs et le ou les lieux concernés Date de début de l essai, durée prévue de l essai Les différents acteurs dans la recherche clinique Rôle du Promoteur Première Partie 12

L Investigateur Principal Dirige et surveille la réalisation de la recherche (CSP ) Doit s enquérir de l adéquation des ressources (ICH) Délègue la gestion des médicaments au pharmacien BPC ICH Pharmacovigilance Les différents acteurs dans la recherche clinique Rôle de l investigateur Première Partie 13 Moniteur : Représentant du Promoteur Lien de communication principal entre le promoteur et l investigateur. Application des procédures Visites de monitoring S assurer des moyens logistiques et de personnel adéquats S assurer du nombre de patients inclus Assister l investigateur, le pharmacien Huile dans les rouages! Les différents acteurs dans la recherche clinique Rôle du Moniteur Première Partie 14

Toutes les parties intervenant dans l évaluation des Médicaments S engagent à mener ces études dans un climat de confiance mutuelle. -Garantir les droits et la protection des personnes qui se prêtent à des essais -Etablir la crédibilité des données -Améliorer la qualité éthique, scientifique et technique des essais. Conclusion : Les 3 grands Principes! Première Partie 15 Pré-requis pour l organisation des essais cliniques en Pharmacie Hospitalière: MATERIEL: Personnel, Locaux, Informatisation METHODE SFE: Méthode d organisation SAQ Formation continue Evaluation Circuit du Médicament Deuxième Partie 16

Quel est le Personnel impliqué dans les essais cliniques en Pharmacie hospitalière? Pharmacien responsable (chef de service) Délégation: PH, Assistant, Attaché, internes. APHP:DRC poste plein temps pour 1 an renouvelable. Qualités requises? Formation requise? Sat:180 protocoles en cours Pharmacien PH 1/2tps, 2 internes, ½ Phc attaché, ½ TEC (URCEst) ½ Secrétaire Personnel: Deuxième partie 17 Les Locaux Aucunes normes mais des recommandations BPC, BPF Assurer des zones de sécurité et confidentialité; Zones spécifiques De stockage des médicaments: Température, sécurité Réception, Mise en stock, Quarantaine, Retours, En attente de retour au promoteur. Destruction sur site. Aires d accueil patient et de dispensation (box). Aires de documentation et d archivage. Aire de monitoring. Les Locaux Deuxième Partie 18

Le Matériel Maintien en température des médicaments + traçabilité: Armoire climatisée (20 C +-5) Chambre froide (4 C +- 4) Congélateurs (-20 C et -6O C) Sondes calibrées, certifiées +maintenance. Matériel Fabrication reconstitution Hotte à flux laminaire Hotte atmosphère contrôlé (anticancéreux) Bureautique. Matériel Informatique Logiciels: essai clinique, gestion des armoires Hänel, Kardex Matériel Deuxième Partie 19 Méthode Construction d un système d assurance qualité: SAQ Ecriture du référentiel Manuel AQ (description globale synthétique de l activité) Procédures (qui, quoi, comment) Modes opératoires (description précise des tâches à réaliser) Traçabilité +++ (ordonnancier, fab, destruction, température) Relevé des non conformités (monitoring, en cas d erreurs) Recherche des causes racines (de façon collective) Fiches d action correctives (pédagogique, historique) En cours : enquêtes satisfaction: patient, moniteur Construction d Indicateurs qualité (%retours) Amélioration continue de la qualité : système PDCA (Plan, Do, Check, Act) roue de Deming Méthode Deuxième Partie 20

Déroulement d un essai clinique en pharmacie hospitalière: Plusieurs étapes bien distinctes. Préselection et Ouverture. Entrée en stock des médicaments: Réception et Mise en stock, commandes. Sorties de stock des médicaments: dispensation aux patients (ordonnance +++, conseils) péremption quarantaine (ex: excursion de température) destruction (certificat) Gestion et comptabilité des retours (observance) Visite de monitoring et audit. Clôture et archivage. Opérations particulières: reconstitution des lots pour essai clinique (+-mise en insu), ré-étiquetage. Calcul ou validation des surcoûts. Déroulement d un EC en pratique Troisième Partie 21 Promoteur Préselection: Pourquoi? Phase précoce Phase d enregistrement Validation du centre Préparation convention Pharmacie Document de pré mise en place. Action de mise en conformité Fourniture de médicaments remb fin d étude Calcul des surcouts. Dossier en attente!! Préselection Troisième Partie 22

Promoteur Pharmacie Information et remise des documents du protocole: Information: description protocole, investigateurs, durée étude, rationnel,ci, CE,design étude Documents: Amendements, CPP, Afssaps N eudract, Medic RCP, lettre mise en place Description des médicaments: nom code, dci, dosage, présentation, étiquetage, condition de stockage, N lot, certif analyse Médicaments fournis et non fournis Mode de réception Mode de stockage Mode d attribution des traitements Mode dispensation Mode de réapprovisionnement Mode de comptabilité Mode de réception et conservation des retours Mode de destruction Monitoring: fréquence, exigences TEMPS : 1h minimum Mise en place du circuit du médicament: Dossier de mise en place Création d un dossier protocole Promoteur, nom étude, année, N PHAR 5 parties (protocole, Dispensation, AR, courrier, convention) Enregistrement logiciel PHAR de gestion des EC : (Mode d inclusion, objectifs, commentaires, CI, médicaments, investigateurs, etc) Rédaction des modes opératoires et documents de traçabilité. Réception, dispensation, retours, commande, Création ordonnance Validation des modes opératoires et ordonnance. Document de formation et validation de la formation des dispensateurs TEMPS : 3h minimum Ouverture Troisième Partie 23 Réception des médicaments Opérations : Création des produits et des emplacements Mise en stock Identification médicaments/protocole Vérification Produits: Identité, Etiquetage, Qt, Etat, Temp pd transport (temptale), N lot, Date de per, Certificat d analyse Création AR: (IVRS, IWRS) Enregistrements: dossier AR, informatique (PHAR) Documents de compta promoteur Mise en stock: Création des emplacements 1 produit= 1 dosage, 1 voie, 1 conditionnement étiquette de positionnement classeur des emplacements Réception Médicaments Troisième Partie 24

Dispensation des Médicaments Repose sur l ensemble des procédures mises en place et la formation du personnel. Responsabilité du pharmacien Accueil du patient: Mise en confiance (importance des TEC du service clin) Analyse de l ordonnance: signature investigateur Vérification inclusion dans le protocole Durée de traitement (date prochaine visite) Attribution des N0 de ttt Opération de Traçabilité Conditionnement /initiales /date disp Ordonnance/Qt/N lot/date per/n IVRS/N ordo/date/sign Ordonnancier/date/protocole/produit/qt/ident patient/sign Document traça promoteur/par patient/par produit logiciel PHAR Conseils au patient: Faire reconnaitre les traitements, mode d administration, moment des prises Info effets secondaires Précautions d emploi Mode de conservation Observance Retours Renseignements promoteur/investigateur Dispensation des médicaments Troisième Partie 25 Retours des traitements Observance Vérification utilisation/promoteur Circuit indépendant Opérations: Identification protocole patient Comptabilité Investigateur? pharmacie Traçabilité Documents de comptabilité promoteur Conditionnement /date retour Stockage À part et bien identifié au nom du protocole Mis à la disposition du promoteur en cas de monitoring ou d audit Retours Troisième Partie 26

Sur rdv. Monitoring Audit Dans une salle réservée En Présence d un Représentant de la phcie. Amélioration de qualité +++ Opérations Promoteur Vérification du dossier du protocole Protocoles amendements Ordonnances Ar Documents de comptabilité Vérification des stocks Qt N lot et Date de pér Vérification des conditions de stockage: Lieu de stockage (fermé à clef) Graphique des températures Vérification et Comptabilité des retours (précautions+++) Autorisation de destruction Opérations phcie Certificat de destruction CR de monitoring réalisé par la phcie. Relevé des non-conformité/mesures à prendre Monitoring Audit Troisième Partie 27 Opérations Promoteur Clôture et Archivage Vérification du dossier du protocole: doit être complet Vérification des stocks Absence de médicaments en stock, en retour Préparation de la convention Lettre de clôture Opérations Phcie CR de clôture Dossier pour archivage au moins 15 ans. Clôture et Archivage Troisième Partie 28

Réetiquetage des lots Prolongation des dates de péremption A la demande du promoteur Opérations particulières Troisième Partie Délégation au phcien dans certaines conditions Procès Verbal Signatures: des deux opérateurs et de la personne qui valide. Mode opératoire Traçabilité des opérations Deux opérateurs Comptabilité des étiquettes remises Vérification sur site différée par l ARC. 29 Reconstitution des lots pour essai clinique. Préparation au moment de la mise en place du protocole: analyse des documents donnés par le promoteur: posologie et calcul des doses, conc des produits, stabilité, date de péremption Ecriture des documents internes Mode opératoire Fiche de fabrication et de validation de la préparation Fiche de suivi patient Formation des personnes qui manipulent. Respect de l aveugle Investigateur, infirmières, Arc Cas particulier des chimiothérapie anticancéreuses: Reconstitution centralisée à la phcie. Bonnes Pratiques: hospitalière 2001 et de préparation 2007. Pas de retours: destruction sur site (circulaire sur les déchets hospitalliers 2006) Opérations particulières Troisième Partie 30

Notion de centre coordonateur APHP Validation par les centres Obligatoire pour autorisation d ouverture du centre = convention signée Recettes du groupe 3 Grille validée par le Leem Promoteur industriel et Promoteur institutionnel Fourniture de tous les médicaments de l essai par le promoteur Système dérogatoire : prise en charge dans certains cas des traitements par SS dans les indications de l AMM Calculs des surcoûts Troisième Partie 31 Le circuit du médicaments en essai clinique repose sur des réglementations et des recommandations spécifiques de plus en plus exigences en terme d assurance qualité. Crcuit à part du médicament en AMM Niveau international et non plus seulement européen! Nécessite: un investissement humain et matériel de haut niveau une réevaluation permanente des pratiques. Conclusion 32

BACK UP 33 Loi N 2004-800 du 6 août 2004 relative à la loi de bioéthique Décret N 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales - Loi N 2004-801 du 6 août 2004 relative à l'informatique et liberté -Loi du 04 mars 2002 relative au droit des malades et à la qualité du système de santé. Environnement Juridique et réglementaire CSP ( Back Up) 34

Tous les essais cliniques sont régis par la directive européenne 2001/20-CE transposée en droit français par la loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. Code de la Santé Publique - Loi N 2004-806 du 9 août 2004 relative à la loi de santé publique (pages 31 à 40) - Décret N 2006-477 du 26 avril 2006 relatif aux recherches biomédicales - Loi N 2004-800 du 6 août 2004 relative à la loi de bioéthique - Loi N 2004-801 du 6 août 2004 relative à l'informatique et liberté Environnement Juridique et Réglementaire (Back UP) 35 Quelques repères chronologiques 1988 Loi Huriet Serusclat 1994 Première révision loi Huriet; loi bioéthique 2001 Directive Recherche clinique 2001/20/CE 2002 Loi droits des malades 6-08-2004 Lois bioéthique : loi n 2004-800 9-08-2004 Loi santé publique (révision loi Huriet) : loi n 2004-806 18-04-2006 Loi recherche : loi n 2006-450 26-04-2006 Décret 2006-477 05-2006 Arrêtés recherche biomédicale Environnement Juridique et Réglementaire (Back UP) 36

Bonnes Pratiques Cliniques ICH - International Conférence d Harmonisation Il s agit d une conférence internationale composée de représentants des USA, de l Union Européenne et du Japon, chargés d harmoniser la totalité des procédures des essais cliniques des médicaments avant leur évaluation et leur enregistrement par les agences gouvernementales d enregistrement. La conférence ayant tenu des sessions successives, chaque session a abouti à une décision numérotée et datée en fonction de l ordre des sessions. Connectez-vous directement sur le site ICH = http://www.ich.org Le site Internet de l ICH regroupe l ensemble des documents produits depuis dix ans. Il y a 4 grandes rubriques : Q = Quality S = Safety E = Efficacy M = Multidisciplinary E6 implementation (Step 5) : Bonnes Pratiques Cliniques : "Consolidated Guideline" : E6 Finalisation en mai 1996 (Step 4) :GCP Ce document décrit les responsabilités et les attentes de tous les participants dans la conduite d essais cliniques, incluant les investigateurs, les moniteurs, les sponsors et les IRBs (Institutional Review Board). Les Bonnes Pratiques Cliniques (GCPs) couvrent les aspects de monitorage, le reporting, l archivage des essais cliniques et l ajout des addenda ICH 37 Les bonnes pratiques cliniques BPC (Leem) Les bonnes pratiques cliniques (BPC) en matière de recherche biomédicales. Textes de référence en matière de Bonnes Pratiques Cliniques. Pour être reconnues par l'ensemble de la Communauté Européenne, toutes les études cliniques conduites en Europe doivent être fondées sur des bases scientifiques solides et légitimées en accord avec les principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'helsinki et les recommandations de la Commission de la Communauté Européenne rédigées sous forme de Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). Le but des Bonnes Pratiques Cliniques est de rendre le plus fiable et reproductible possible, les données issues des essais cliniques et d'assurer la totale protection des personnes participant à ces essais en préservant leurs droits et leur sécurité ainsi que la confidentialité des informations qui les concernent. En France, les modalités des essais cliniques sont soumises avant toute action au Comité de Protection des Personnes(CPP). Les Bonnes Pratiques Cliniques s'appliquent à toutes les études cliniques de médicaments, y compris les études de pharmacocinétique, de biodisponibilité et de bioéquivalence sur volontaires sains, ainsi qu'aux essais cliniques de phase II à IV. Les laboratoires pharmaceutiques ont souvent rédigé, dans ce contexte, des procédures opérationnelles standard ("SOP = Standard Operating Procedures") qui définissent le rôle et les obligations des différents intervenants dans un essai clinique. Le respect de ces recommandations est une responsabilité partagée par le promoteur (le laboratoire pharmaceutique), le moniteur (l'attaché de recherche clinique) et le médecin investigateur (hospitalier ou installé). 38

Les textes de référence - Les BPC françaises : Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de Bonnes Pratiques Cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain http://www.legifrance.gouv.fr/affichtexte.do?cidtexte=jorftext00000081925 6&dateTexte= - Les BPC européennes :. ICH Topic E6 (R1) Guideline for Clinical Practice, Step5, note for guidance on good clinical practice (CPMP/ICH/135/95), European Medicines Agency, 2002 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf. Directive 2005/28/CE de la Commission européenne du 8 avril 2005 fixant les principes et des lignes directrices détaillées relatifs à l application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que des exigences pour l octroi de l autorisation de fabriquer ou d importer ces médicaments eurlex.europa.eu/lexuriserv/site/fr/oj/2005/l_091/l_09120050409fr00130019.pdf 39 GLOSSAIRE -PUI Pharmacie à usage intérieur -CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Le récipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le médicament ou le médicament expérimental se trouve en contact direct. - CONDITIONNEMENT EXTERIEUR Tout conditionnement dans lequel se trouve placé le conditionnement primaire. - DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT Dossier de référence contenant, ou faisant référence aux documents recueillant toutes les info nécessaires à la rédaction d instructions détaillées concernant la production, le conditionnement, les essais de contrôle de la qualité, la libération des lots et l expédition des lots du médicament expérimental. 40

Le 20 décembre 1988 est adoptée la loi n 88-1138 dite Loi Huriet Sérusclat qui régit les recherches biomédicales en France. Les principaux points de ce cadre légal sont la protection des personnes l appréciation du rapport bénéfic/risque, la nécessité de l information et du consentement des personnes. En 2004 la Loi Huriet est adaptée à la directive européenne n 2001/20/CE du 04 avril 2001 dont l objectif est notamment d harmoniser les règles en matière de vigilance des essais thérapeutiques entre les différents Etats membres de l UE (création d une base de données européennes des effets indésirables graves et inattendus = Eudravigilance). Application en France le 27/08/2006 du nouveau dispositif législatif et réglementaire encadrant les recherches biomédicales instaurée par la Loi de Santé Publique du 09/08/2004. Avis du CPP et autorisation Afssaps avant de débuter un essai Afssaps resp de la mise en oeuvre des vigilances Obligation du promoteur de notifier à l Afssaps Leem Mars 2008 41