Prise en charge de la cirrhose C Bureau JM Péron JP Vinel Service d Hépato-Gastro-Entérologie. Fédération Digestive CHU Purpan Toulouse La définition de la cirrhose est histologique. C est une affection irréversible et diffuse du foie associant la fibrose et les nodules de régénération. Il en résulte 3 conséquences : - une insuffisance hépatocellulaire, liée à la diminution de nombre des hépatocytes fonctionnels et une diminution des échanges entre hépatocytes et courant sanguin - une hypertension portale responsable du développement d une circulation collatérale source d hémorragies et d encéphalopathie. - un état précancéreux avec le risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC). La cirrhose est l évolution ultime de certaines maladies chroniques du foie ou des voies biliaires. Au cours de l histoire naturelle de ces maladies, on distingue habituellement 2 grandes phases selon que les complications sont absentes ou indécelables (cirrhose compensée) ou au contraire présentes (cirrhose décompensée). Dans la mesure où l évolutivité de la maladie peut être contrôlée par un traitement spécifique et où certaines complications peuvent être prévenues ou dépistées en temps utile, il est important de faire le diagnostic de cirrhose aussi tôt que possible et de mettre en place un programme de surveillance. I) Diagnostic précoce A ce stade, la maladie est pauci ou asymptomatique, elle correspond au stade A de la classification de Child-Pugh (Tableau 1). Elle doit donc être systématiquement recherchée chez les patients à risques. Un faisceau d arguments cliniques et biologiques peut permettre de l évoquer. Les signes cliniques qui ont une valeur prédictive pour le diagnostic de cirrhose sont les suivants (tableau 2): splénomégalie, angiomes stellaires, circulation collatérale, érythrose palmaire, bord inférieur du foie régulier et tranchant. Le risque de développer une cirrhose étant significatif à partir de 45 ans, une vigilance accrue doit être portée à partir de cet âge. Les anomalies biologiques les plus évocatrices de cirrhose sont rapportées dans le tableau 2. Il s agit de l hypoalbuminémie, du bloc βγ (globulines), de la baisse du taux de prothrombine et de la thrombopénie. Depuis quelques années, l intérêt se concentre sur des marqueurs non invasifs de fibrose. Toutefois leur utilisation en pratique courante n est pas encore d actualité. Associée à ces anomalies, la mise en évidence de signes d hypertension portale est très évocatrice de cirrhose. Des varices oesophagiennes sont présentes chez la moitié des patients atteints de cirrhose. Les autres signes endoscopiques d hypertension portale sont les varices gastriques, et la gastropathie congestive.
L échographie peut montrer une dysmorphie hépatique et couplée au Doppler peut également mettre en évidence des signes d hypertension portale tels que l augmentation du calibre de la veine porte, l absence de variation respiratoire du diamètre des vaisseaux portes, la présence de collatérales portosystémiques, une splénomégalie, ou une ascite infra-clinique. Seul l examen macroscopique et microscopique du foie permettent un diagnostic de certitude. La biopsie peut également orienter vers une étiologie. Elle peut se faire par voie transpariétale ou par voie jugulaire s il existe des troubles de la coagulation ou de l ascite. Sa morbidité est de l ordre de 0,3 % et sa mortalité de 0,01%. Toutefois, la biopsie elle-même peut être prise en défaut du fait d erreurs d échantillonnages d autant plus fréquentes que la cirrhose est macronodulaire. II) Recherche de l étiologie Les étiologies sont résumées dans le tableau 3. Elles doivent être systématiquement recherchées même si l une d elles parait évidente car elles peuvent être intriquées et relever de traitements spécifiques d efficacité démontrée, occasionner d autres états morbides ou encore imposer une enquête familiale. En cas de cirrhose liée à l alcool, l abstinence durable entraîne une amélioration parfois spectaculaire des fonctions hépatiques, de l hypertension portale, et donc de l espérance de vie qui rejoint alors celle de sujets de la population générale appariés par sexe et âge. La consommation d alcool doit être proscrite quelle que soit l origine de la cirrhose. Les cirrhoses post-hépatitiques B ou C compensées doivent être traitées. Les patients atteints d hémochromatose doivent être traités par saignées même au stade de cirrhose si elle est compensée. Toutefois le risque de survenue du CHC persiste si le traitement est débuté une fois la cirrhose constituée. Le traitement par corticoïdes est tenté dans les cirrhoses auto-immunes, même décompensées, car il permet parfois une amélioration spectaculaire de l état du patient. L acide ursodésoxycholique peut ralentir l évolution de la cirrhose biliaire primitive (CBP). Il est également nécessaire de rechercher des associations morbides liées à la nature même de la maladie : autres pathologies dysimmunitaires au cours de l hépatite auto-immune ; diabète, insuffisance gonadique, myocardiopathie au cours de l hémochromatose ; cancer du sein dans la CBP ; pancréatites, neuropathies, cancers ORL ou oesophagiens au cours de l alcoolisme ; infections par d autres virus au cours des hépatites virales ; maladies sexuellement transmissibles dans l hépatite B. Certaines étiologies enfin imposent un dépistage ou une prévention dans l entourage : enquête familiale dans l hémochromatose ou la maladie de Wilson ; vaccination de l entourage d un porteur du VHB. III) Surveillance de la cirrhose compensée 1) Alimentation
Le régime du patient atteint de cirrhose doit être équilibré. Aucun aliment n est nocif. Il n y a pas d indication d un régime désodé en l absence d ascite et/ou d oedèmes, ni d un régime hypoprotidique au long cours (même en présence d encéphalopathie) car il est source de dénutrition. 2) Prévention des complications de l hypertension portale Ascite Il n y a pas de régime ou traitement préventif de l ascite, en dehors du traitement étiologique qui en améliorant les fonctions hépatiques peut prévenir la survenue des complications. Varices oesophagiennes Des varices oesophagiennes sont présentes chez 50% des patients atteints de cirrhose et leur rupture est une complication grave dont la mortalité atteint 40 % des cas. Les facteurs de risque identifiés sont une taille moyenne ou grosses (stade 2 et 3) surtout si des signes rouges sont présents à la surface des varices. La recherche de tels indices ne peut être qu endoscopique. Le schéma suivant est ainsi proposé : endoscopie systématique chez tout cirrhotique, en l absence de VO contrôle à 2 ans, en présence de VO de stade 1 contrôle à 1 an. Si les VO sont de stade 2 ou 3 ou s il existe des varices gastriques, un traitement préventif de leur rupture doit être prescrit. La prévention repose sur les β-bloquants non cardio-sélectifs (propranolol ou nadolol). Ces médicaments réduisent de moitié le risque de saignement. Ils occasionnent peu d effets secondaires et doivent être poursuivis à vie. Une fois le traitement initié il n y a pas d indication de contrôle endoscopique. En cas de contre-indication ou d intolérance aux β-bloquants, une éradication par ligature des varices oesophagiennes est recommandée. Quand les varices sont absentes ou petites (stade 1), l administration de β-bloquants ne prévient pas l augmentation de leur taille et n est donc pas indiqué. Les traitements pharmacologiques (β-bloquants), endoscopiques (ligature) et radiologique (shunt intrahépatique porto-systémiques ou TIPS) sont tous efficaces pour prévenir la récidive après un premier épisode hémorragique (prophylaxie secondaire). Les β-bloquants non cardiosélectifs ont été les premiers étudiés, ils améliorent la survie et diminuent le risque de récidive hémorragique. La ligature a supplanté la sclérothérapie. Les TIPS sont plus efficaces que le traitement endoscopique en terme de récidives hémorragiques au prix d une augmentation du risque d encéphalopathie et sans amélioration de la survie. La ligature élastique par voie endoscopique et/ou les β-bloquants sont donc être proposés en traitement préventif de rupture après un premier épisode hémorragique (tableau 4). Le TIPS est réservé aux échecs de ces 2 méthodes. 3) Place des vaccins
La vaccination contre les virus des hépatites B et A est fortement conseillée, les patients atteints de cirrhose étant plus à risque d hépatite aiguë grave. Ces vaccins sont bien tolérés, mais leur efficacité, en particulier celle du vaccin de l hépatite B est moindre que chez les patients sans cirrhose. 4) Dépistage du carcinome hépatocellulaire Le risque annuel de survenue d un CHC chez un patient cirrhotique est de l ordre de 3% à 6%. Ce risque existe quelle que soit l étiologie, mais est maximum pour l hémochromatose, les cirrhoses alcooliques et post-hépatitiques. Les courbes de survie du CHC symptomatique non traité varient de 0% à 4 mois à 1% à 2 ans et seul approximativement 20% des patients pourront bénéficier d un traitement curatif en raison de la diffusion tumorale et/ou de l insuffisance hépatocellulaire. Le dépistage du CHC devrait permettre de diagnostiquer des lésions à un stade plus précoce et d augmenter le nombre de patients pouvant bénéficier d un traitement curatif. En effet, le CHC répond aux critères de l OMS permettant d identifier les malades nécessitant un dépistage pour une maladie donnée. Il est fréquent, il s agit du 4 ème cancer en fréquence dans le monde et son incidence est en augmentation dans les pays occidentaux. Il a un impact significatif en termes de morbidité et mortalité. La population est facilement identifiable puisqu il s agit de patients atteints de cirrhose et le test de dépistage, l échographie, est acceptable en termes de sensibilité, spécificité et morbidité. En revanche, le CHC ne remplit pas clairement un critère pourtant essentiel : l efficacité du traitement. On peut toutefois retenir que certaines techniques pourraient être efficaces sur des petites tumeurs. Le dépistage par une échographie semestrielle est donc recommandé par la plupart des hépatologues. IV) Cirrhose décompensée : complications de la cirrhose, traitement et surveillance. 1) Ascite. Il s agit de la complication la plus fréquente de la cirrhose. Elle marque un tournant évolutif de la maladie avec une survie à 2 ans des patients de l ordre 50%. Le traitement de l ascite est le régime désodé (2 à 3 g/j) et les diurétiques qui bloquent la réabsorbtion du sodium au niveau de la branche ascendante de l anse de Henlé (furosémide) ou au niveau du tube contourné distal (spironolactone). Il n est pas utile d imposer aux patients un régime désodé trop strict, difficile à suivre et source d anorexie et de dénutrition. Il est conseillé d associer d emblée les diurétiques. Ce traitement peut être entrepris à domicile. Il est toutefois recommandé d hospitaliser la première poussée d ascite pour analyser le liquide (pauvre en protides), écarter une infection du liquide d ascite et faire le bilan de la maladie (si la première poussée révèle la maladie) Lorsque l ascite est tendue, on associe des ponctions évacuatrices totales suivies d une expansion volémique par albumine, si le volume prélevé est supérieur à 5 litres.
Les paramètres cliniques de surveillance de ce traitement sont la diurèse et le poids du malade: la perte de poids ne doit pas dépasser 1 kg/2 jours en l absence d oedèmes. Elle comporte également le dépistage des complications des diurétiques qui sont essentiellement l hyponatrémie, l hypo- ou hyperkaliémie, l insuffisance rénale et l encéphalopathie. La cause la plus fréquente d échec du traitement est la mauvaise observance du régime ou de la prise des médicaments. Une fois le volume d ascite réduit significativement, les diurétiques sont diminués pour obtenir la dose minimale efficace tandis que le régime sans sel est poursuivi. Dans 10% des cas le traitement médical est inefficace, il s agit alors d une ascite réfractaire dont le pronostic est très réservé. Le traitement est la transplantation hépatique et en cas de contre-indication, la ponction évacuatrice associée à une expansion volémique, le shunt péritonéo-jugulaire ou le TIPS. Les principales complications de l ascite sont l infection spontanée du liquide d ascite et le syndrome hépatorénal qui en est l évolution ultime. Le diagnostic d infection spontanée du liquide d ascite est établi sur un taux de polynucléaires dans le liquide d ascite supérieur à 250/mm 3. Le traitement repose sur un traitement de 5 jours avec un antibiotique efficace sur les bacilles Gram- et les entérocoques, secondairement adapté à l antibiogramme, et associé à une expansion volémique. La survie des patients sous traitement est de l ordre de 80%. Le traitement prophylactique de l infection du liquide d ascite repose sur la décontamination intestinale. L antibiotique de choix est la norfloxacine à raison d un comprimé par jour. Il est indiqué à vie chez les patients avec un antécédent d infection du liquide d ascite (prophylaxie secondaire), pendant la première semaine d une hospitalisation pour hémorragie digestive pour tout patient avec cirrhose et tout au long d une hospitalisation si le taux de protide dans l ascite est inférieur à 10 g/l. Le syndrome hépato-rénal est l évolution terminale de la cirrhose avec décompensation ascitique, son pronostic est mauvais quel que soit le traitement employé. 2) Encéphalopathie hépatique L encéphalopathie hépatique est une complication rarement isolée de la cirrhose. Les principales circonstances déclenchantes sont l hémorragie digestive, un traitement sédatif, une infection, des troubles hydroélectrolytiques ou une poussée d hépatite alcoolique. Les shunts portosystémiques, qu ils soient spontanés, radiologiques ou chirurgicaux favorisent ces poussées. L encéphalopathie hépatique évolue soit spontanément soit si le facteur déclenchant a été traité. Son traitement symptomatique repose soit sur le lactitol ou le lactulose donné à une posologie permettant d obtenir 2 à 3 selles molles par jours, soit sur la néomycine per os. Le régime hypoprotidique au long cours n est pas conseillé car il est source de dénutrition. L encéphalopathie peut également représenter la complication terminale d une cirrhose ; elle survient alors spontanément et aucun traitement en dehors de la transplantation hépatique n est efficace. 3) Utilisation des médicaments au cours de la cirrhose
Toute prescription médicamenteuse doit être mûrement réfléchie. Certains médicaments sont fortement déconseillés. L aspirine et les AINS entraînent un risque d hémorragie et d insuffisance rénale. Les aminosides peuvent également favoriser la survenue d une insuffisance rénale. Les hypnotiques et sédatifs peuvent déclencher une encéphalopathie. Les dérivés ergotiques sont contreindiqués du fait d un risque accru d effets secondaires. D une façon générale, la posologie des médicaments éliminés par le foie doit être diminuée. 4) Transplantation hépatique Il s agit du seul traitement curatif de l insuffisance hépatique terminale. Il faut l envisager en temps utile. Tout patient pour qui le diagnostic de cirrhose vient d être posé doit être évalué en vue d une transplantation. Elle est indiquée en cas d aggravation de l insuffisance hépatocellulaire et en particulier chez les patients de score Child-Pugh C. L ascite réfractaire et les petits CHC sont également des indications. En cas de cirrhose alcoolique, elle ne doit être envisagée qu après une période d abstinence minimale de 6 mois, mais en raison du délai d attente sur liste elle doit être programmée plus tôt. La survie à 5 ans des patients transplantés varie entre 60-80 % selon les étiologies et la gravité de leur état. V) Conclusion Une cirrhose constituée doit être recherchée systématiquement devant toute hépatopathie chronique. La connaissance de l étiologie conditionne le traitement qui peut infléchir l histoire naturelle de la maladie. Plusieurs causes peuvent être intriquées, en particulier l alcool et les virus B ou C. Des varices oesophagiennes doivent êtres recherchées afin d instituer un traitement préventif de leurs rupture ou un programme de surveillance. Un dépistage du CHC par échographie semestrielle est recommandé. La transplantation hépatique a transformé la prise en charge des cirrhoses graves et doit donc être systématiquement évaluée.
ANNEXES Points clés La cirrhose doit être systématiquement recherchée chez les patients à risque. La clinique et la biologie orientent le diagnostic mais seul l examen macroscopique et microscopique du foie permettent un diagnostic de certitude. La connaissance de l étiologie conditionne le traitement qui seul peut infléchir l histoire naturelle de la maladie. Le dépistage du CHC est systématique et repose actuellement sur l échographie hépatique semestrielle. Les varices oesophagiennes doivent êtres recherchées afin d instituer si nécessaire un traitement préventif de leurs rupture. La transplantation hépatique a transformé la prise en charge des cirrhoses graves et doit donc être systématiquement évaluée chez les cirrhoses décompensées Tableau 1 : Score de Child-Pugh 1 point 2 points 3 points Encéphalopathie absente confusion coma Ascite absente discrète tendue Bilirubine <35 µmol/l 35-50 µmol/l > 50 µmol/l Albumine >35 g/l 28-35 g/l < 28 g/l Tx de Prothrombine > 60 % 45-60 % < 45 % Score A : 5, 6 Score B : 7, 8, 9 Score C : 10 à 15. Tableau 2 : Signes cliniques et biologiques usuels évocateurs de cirrhose Signes cliniques Erythrose palmaire Angiomes stellaires Circulation collatérale Splénomégalie Signes biologiques Hypoalbuminémie Bloc βγ (globulines) Taux de Prothrombine abaissé Thrombopénie
Bord inférieur du foie dur et tranchant Tableau 3 : Principales étiologies des cirrhoses et éléments du diagnostic Etiologies Alcool Virus : B, B+D, C Diagnostic Anamnèse, manifestations extra-hépatiques, ASAT >ALAT ALAT>ASAT, sérologies*, PCR Hépatites auto-immunes Hyperγglobulinémie, Anticorps anti-nucléaires, anti-muscle l mitochondrie Hémochromatose NASH (non alcoholic steato-hepatitis Saturation de la transferrine > 50%, mutation C282Y homozygote du g Contexte dysmétabolique (obésité, hypertriglycéridémie, hyperuricém DNID,hyperferritinémie). Histologie. Cirrhose biliaire primitive Maladie de Wilson Anticorps anti-mitochondrie (anti-m2) Anneau de Kayser-Fleisher. Diminution de la céruléoplasmine et de la augmentation de la cuprurie Déficit en 1-anti-trypsine Médicaments Obstruction des veines hépatiques Electrophorèse des protéines, dosage de l α1-anti-trypsine Anamnèse Echographie-Doppler hépatique * : la sérologie VHD est inutile si la sérologie VHB est négative Tableau 4 : Prophylaxie primaire et secondaire des varices oesophagiennes. Prévention primaire Indication Grosses varices oesophagiennes (stade 2 ou 3) Prévention secondaire antécédent d hémorragie par rupture de varices Traitement Propranolol en 1ère intention Ligature si contre-indication ou intolérance au propranolol éradication par ligature endoscopique et/ou propranolol