Traitement du diabète de type 2 Les News Dr Didier Gouet, Centre Hospitalier de La Rochelle 26 mai 2011
4 études clefs (1) DCCT / EDIC : 1441 type 1 débutants : standard (9,1%) versus intensif (7,4%) UKPDS / post UKPDS : 5102 type 2 diagnostiqués récemment : standard versus intensif avec Objectifs Hba1c (7%) et TA (<140/85 mm Hg) Diminution du risque : d événement diabète (-21 %) de décès lié au diabète (-30 %) d infarctus du myocarde (-33 %) «micro vasculaire» (-26 %)
4 études clefs (2) ACCORD : 10251 type 2 depuis 10 ans, 35% d antécédents cardio vasculaires, Hba1c 8,1%, objectif 6% rapidement intensif standard coma hypo 10,5 % 3,5 % > 10 kg 27,8 % 14,1 % décès CV 2,6 % 1,8 % Steno2 Study : 162 type 2 avec microalbuminurie sur 13,3 ans prise en charge globale intensive vs standard
La prise en charge doit être globale Les objectifs HAS 2006 (6,5-7 %) sont licites, pour la prévention micro et macro vasculaire L intensification trop brutale et musclée du traitement d un diabète ancien et très déséquilibré est potentiellement délétère Il faut utiliser de préférence une stratégie graduée évitant hypoglycémies et prise de poids... et agir suffisamment en amont de la maladie, Prévenir et non traiter trop fort et trop tard
Ce qu il faut rechercher Diète 10 ADO monothérapie ADO titration HbA 1c (%) 9 8 7 correction des facteurs de risques cardio vasculaires ADO bi et tri thérapie ADO + insulin basale Prise de poids contrôlée ADO + insuline multiinjections 6 Pas d hypoglycémie Pas d hypoglycémie Durée du diabète
Bénéfices / Risques Recommandations HAS 2006 et ADA-EASD 2008
Ne pas oublier qu un diabétique de 50 ans perd 6 ans d espérance de vie... New England Journal of Medicine, 3 mars 2011
Ne pas oublier qu un diabétique de 50 ans perd 6 ans d espérance de vie... risque 1,25 risque x 2,32 New England Journal of Medicine, 3 mars 2011
Les recommandations HAS
Les recommandations HAS Hba1c > 6 % Règles Hygiéno diététiques Au moins 6 mois de recul
à 6 mois, après 2 Hba1c
à 6 mois, après 2 Hba1c Hba1c > 6,5 % Introduction d un Anti Diabétique Oral Metformine
à 6 mois, après 2 Hba1c Hba1c > 6,5 % Introduction d un Anti Diabétique Oral Metformine Acarbose Sulfamide
Metformine (1) Glucophage Retard (500, 850, 1000 mg) Stagid (700 mg), dose maximale : 3000 mg/jour au milieu ou à la fin du repas, progressivement Diminue la production hépatique de glucose CI : Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/mn*), hépatique, cardiaque, respiratoire * RECOMMANDATIONS DE LA SFD, formule MDRD
Metformine (2) Effets secondaires surtout digestifs Exceptionnellement : acidose lactique (non respect des complications, moins d 1 cas pour 100000 traîtés), allergies, carence en vitamine B12 PAS d hypoglycémie, neutre sur le poids Arrêter pendant 48 h après iode* ou si anesthésie * RECOMMANDATIONS DE LA SFR
Insulinosécréteurs (1) Sulfamides hypoglycémiants : Glibenclamide, Glicazide, Glipizide, Glimépiride Rapidement efficaces CI : Insuffisances rénale et hépatique, allergie Effets secondaires : risque d hypoglycémie surtout en fin d après midi, ASG (4 mesures par semaine*, plus au début de traitement) * forfait de remboursement SS
Glitazones Diminuent la résistance à l insuline Pioglitazone : Actos jusqu à 45 mg/j Efficaces en 4 à 8 semaines (et longtemps) CI : Insuffisances cardiaque +++ Oedèmes, rétention hydro sodée, risque de décompensation d une insuffisance cardiaque préexistante et de fracture des os, prise de poids parfois importante, risque de cancer de vessie?
Glitazones Diminuent la résistance à l insuline Pioglitazone : Actos jusqu à 45 mg/j Efficaces en 4 à 8 semaines UN AVENIR (et longtemps) COMPROMIS CI : Insuffisances cardiaque +++ À COURT TERME! Oedèmes, rétention hydro sodée, risque de décompensation d une insuffisance cardiaque préexistante et de fracture des os, prise de poids parfois importante, risque de cancer de vessie?
L HbA1c supérieure à 6,5 % après 6 mois de monothérapie : passer à une bithérapie un déficit en insuline Pancréas Foie Production excessive de glucose Hyperglycémie Muscle et adipocyte Diminution du captage du glucose
L HbA1c supérieure à 6,5 % après 6 mois de monothérapie : passer à une bithérapie Insuline Metformine Foie Production excessive de glucose un déficit en insuline Gliptines Analogues de GLP1 Pancréas Hyperglycémie Glitazones Sulfamides Glinides Muscle et adipocyte Diminution du captage du glucose
Les choix possibles Metformine + Insulinosécréteur Metformine + Glitazone Metformine + Gliptine Metformine + Liraglutide Glitazone + Insulinosécréteur Glitazone + Gliptine Gliptine + Insulinosécréteur Acarbose + Insulinosécréteur Sulfamides + Liraglutide Acarbose + Glitazone
Les choix possibles Metformine + Insulinosécréteur Metformine + Gliptine Metformine + Liraglutide Gliptine + Insulinosécréteur Acarbose + Insulinosécréteur Sulfamides + Liraglutide
Un bref rappel Les analogues de GLP 1 Ingestion d aliments Tube digestif Libération des incrétines par le TD GLP-1 et GIP actives Insuline Glucose dépendant par les cellules β (GLP-1 et GIP) Pancréas Cellules β Cellules α Captage et stockage de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Contrôle du glucose plus stable Ralentissement de la vidange gastrique Réduction de l appétit Préservation du potentiel des cellules β Glucagon Glucose dépendant par les cellules α (GLP-1) Libération de glucose dans le sang par le foie Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824 830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365 372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430 441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471 2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580 586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929 2940.
Deux voies de recherche L inhibition de la dégradation enzymatique par les inhibiteurs de DDP4 ou Gliptines L administration d analogues de GLP-1, résistant aux DDP4, avec une forme active de plus longue durée d action
Comparaison gliptines et analogues du GLP1 Analogues du GLP1 Gliptines Administration Injectables Voie orale Mécanisme Potentialisation spécifique de l activation du récepteur au GLP-1 Amplifie l action des incrétines endogènes via une inhibition non spécifique du DPP-IV Effet sur le GLP-1 Taux supra-physiologiques Taux physiologiques Sécurité à long terme non établie polémiques récurrentes +++ Hba1c en moyenne * -1 à -1,5 % - 0,7 à -1% Effets secondaires Nausées, vomissements Bonne tolérance à confirmer Effet sur le poids Réduction du poids Effet neutre sur le poids Indication Echec de mono ou bithérapie Echec de mono ou bithérapie * D après Médical management of hyperglycemia in type 2 diabetes : a consensus algoritm for the initiation and adjustement of therapy, Diabetes Care, December 2008
Les arguments du choix L existence d études probantes sur le long terme L efficacité prévisible sur l Hba1c, les glycémies à jeun et/ou post prandiales La tolérance, la possibilité d hypoglycémie, l effet sur le poids Les contre indications et les risques Le coût journalier
Règles proposées (1) Utiliser si possible (tolérance digestive, contre indications) la Metformine : Preuves apportées de l UKPDS Innocuité prouvée (si respect des CI) Coût journalier réduit Effet neutre ou négatif espéré sur le poids
Règles proposées (2) Réserver l utilisation : des Gliptines et de l Acarbose aux patients peu déséquilibrés, des Sulfamides aux patients très déséquilibrés des Glinides et de l Acarbose au contrôle de l hyperglycémie post prandiale de la Metformine et de la Liraglutide au profil syndrome métabolique
Au diagnostic : Mesures Hygiéno Diététiques (MHD) + Metformine + Insuline basale + Sulfamide + Insuline intensive Options validées Étape 1 Étape 2 Étape 3 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Options moins validées + Pioglitazone pas d hypoglycémie Oedèmes Insuffisance cardiaque Fractures des os + Analogue de GLP1 pas d hypoglycémie Perte de poids Nausées vomissements MHD + Metformine + Pioglitazone + Sulfamides + Insuline basale Recommandations conjointes ADA-EASD
Au diagnostic : Mesures Hygiéno Diététiques (MHD) + Metformine + Insuline basale + Sulfamide + Insuline intensive Options validées Étape 1 Étape 2 Étape 3 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Options moins validées + Gliptine peu d hypoglycémie Effet neutre sur le poids + Analogue de GLP1 pas d hypoglycémie Perte de poids Nausées vomissements MHD + Metformine + Pioglitazone + Sulfamides + Insuline basale Suggestion RAD
Au diagnostic : Mesures Hygiéno Diététiques (MHD) + Metformine + Insuline basale + Sulfamide + Insuline intensive Options validées Étape 1 Étape 2 Étape 3 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Options moins validées + Gliptine peu d hypoglycémie Effet neutre sur le poids + Analogue de GLP1 pas d hypoglycémie Perte de poids Nausées vomissements MHD + Metformine + Gliptine + Sulfamides + Insuline basale Suggestion RAD
Et après? l HbA1c reste supérieure à 7 % après 6 mois de bithérapie QUE FERIEZ VOUS? Un avis diabétologique est utile
Quels objectifs se donner? PATIENT ÂGÉ, FRAGILE, «VIEUX DIABÉTIQUE», ANTÉCÉDENT CARDIO VASCULAIRES LOURDS : ATTENTION À LA NORMALISATION BRUTALE, AUX HYPOGLYCÉMIES, CHERCHER UNE HbA1c < 8% ET UNE GLYCÉMIE «DE SÉCURITÉ» ENTRE 1 ET 2 G/L PATIENT JEUNE, DÉBUTANT SA MALADIE, CHERCHER UNE HbA1c < 7%, UNE GLYCÉMIE À JEUN ENTRE 0,8 ET 1,2 G/L, UNE GLYCÉMIE POST PRANDIAL < 1,6 G/L
Diététique et activité physique : objectif : HbA1c < 6% Monothérapie si HbA1c > 6% si HbA1c > 6,5% : Bithérapie
Diététique et activité physique : objectif : HbA1c < 6% Monothérapie si HbA1c > 6% si HbA1c > 6,5% : Bithérapie Insuline HbA1c > 7% Analogue de GLP1 Trithérapie orale
La trithérapie orale? AU MAXIMUM /jour METFORMINE 1000 mg en 3 prises per ou post prandiales GLIMEPIRIDE 6 mg (ou Novonorm 12 mg) ACTOS : 45 mg GLIPTINE : 1 ou 2 Combinaison de trois Tolérance digestive Évolution pondérale Risque hypoglycémie Nombre de comprimés Hyperglycémie du réveil et Hba1c
les questions à se poser Le patient accepte t il de se piquer? Le patient accepte t il l idée de l insuline? Y a t il des contre indications ou une intolérance antérieure à un traitement? Quel est le profil métabolique du patient et quelle est l évolution pondérale?
Les arguments du choix L insuline est une technique bien connue, validée, efficace, mais qui demande un accompagnement, et comporte un risque de prise de poids et d hypoglycémie L analogue de GLP1 est censé obtenir les mêmes résultats que l insuline tout en perdant du poids, mais ces données sont à confirmer, la tolérance digestive peut être médiocre, et le recul est limité...
Règles proposées (3) Il n y a pas de règle clairement définie... rien ne marche dans tous les cas... En cas de diabète très déséquilibré, et de perte de poids, l insuline est préférable Sinon on peut hésiter entre la trithérapie orale (on ne se pique pas), l insuline (efficacité reconnue) et l analogue de GLP1 (on peut perdre du poids, intérêt +++ si IMC > 35) On pourra toujours passer de l un à l autre
Au diagnostic : Mesures Hygiéno Diététiques (MHD) + Metformine + Insuline basale + Sulfamide + Insuline intensive Options validées Étape 1 Étape 2 Étape 3 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Options moins validées + Gliptine peu d hypoglycémie Effet neutre sur le poids + Analogue de GLP1 pas d hypoglycémie Perte de poids Nausées vomissements MHD + Metformine + Gliptine + Sulfamides + Insuline basale Suggestion RAD
Dans tous les cas À toutes les étapes l éducation thérapeutique du patient reste nécessaire