TEPOSSE : TEP dans les OstéoSarcomes et Sarcomes dʼewing TEP/TDM au FDG et évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante Objectif : identifier précocement les mauvais répondeurs Jean-Louis ALBERINI 1, Philippe ANRACT 2 Médecine Nucléaire, Institut Curie, Hôpital Huguenin, Saint-Cloud Université Versailles St Quentin Chirurgie oncologique de lʼappareil locomoteur, Hôpital Cochin, AP-HP Université Paris V
Evaluation de la réponse Corrélation entre diminution de consommation tumorale de FDG et % de nécrose tumorale en histologie SUV (max) = activité moyenne dans 1 région dʼintérêt (kbq/ml) dose injectée / poids du patient (kbq/g) ó index mesurant la concentration tissulaire du métabolisme glucidique / FDG pour comparer lʼintensité du signal entre 2 examens TEP chez le même patient => standardisation du protocole de réalisation : glycémie, intervalle injection - TEP reproductible à chaque TEP, mesure précise dose injectée avec des difficultés méthodologiques/pragmatiques liées à lʼintervalle à respecter entre chimiothérapie et TEP, aux interférences physiologiques (graisse brune) ou iatrogènes (CSF)
Evaluation de la réponse cancer du sein Schelling, JCO 2000 Dose Schwartz, J Nucl Med 2005
Types de réponse métabolique théoriques Variation du SUV max SUVmax normalisé (%) 140 120 100 80 60 40 20 Mauvaise réponse Bonne réponse 0 0 1 2 3 TEP
Calendrier IRM TEP IRM TEP Chirurgie IRM TEP C1 C2 C3 C4 C5 C6 6 semaines OS enfants : 2-3 Methotrexate HD puis 1 VP16 - Holoxan OS adultes : 2 Adriamycine Platine - Ifosfamide (OS06) Ewing : 2 Vincristine Ifosfamide Deticene - Etoposide (EuroEwing 99)
Etude préliminaire : population n=30 ; age moyen: 25 +/- 8,3 ans (17-54) ; 19 hommes 26 ostéosarcomes ; 3 Ewing ; 1 indifférencié 25 mbres inf (18 fémur, 4 tibia, 3 péroné) ; 3 mbres sup (1 scapula, 1 humérus, 1 radius) ; 2 bassin (1 sacrum, 1 coxal) Conclusions Analyse visuelle : 27/30 concordances avec lʼhistologie Analyse semi-quantitative : diminution du SUV max TEP1 / TEP2 = 50% Attention aux valeurs élevées/basses du SUV max des TEP1 et TEP2 Pour Ewing : différenciation entre réponse / non réponse semblait plus facile
Déroulement de lʼétude Date Phases Nb pts 0 4-12/2004 PHRC - CCPPRB 130 1 10/2005-12/2008 inclusions 165 2 2009 recueil CRF - CD rom 135 3 1/2009-6/2010 recueil CD rom manquants 4 7-9/2010 préparation relecture :CD rom, protocole 5 10/2010-5/2011 relecture TEP/TDM et histologie 112 6 5-6/2011 analyse statistique 108 7 12/2011 conclusion 0
Inclusions (oct 2005 dec 2008) 35 30 nb patients 25 20 15 10 5 0 Cochin-Huguenin St Vincent-IGR Curie Nantes Marseille Trousseau St Louis Nancy Limoges Bordeaux Tours 164 patients inclus 135 patients éligibles
Population 164 patients inclus Non respect du protocole (n=9) Chirurgie non réalisable ou refus (n=5) Progression de la maladie (n=4) Décès (n=3) TEP non réalisée (n=3) Retrait par l investigateur (n=2) Retrait consentement (n=1) Evénement indésirable (n=1) 135 patients opérés Problème technique ou TEP non réalisée (n=20) Délai TEP-chirurgie > 30 jours (n=3) Modification du diagnostic histologique (n=2) Non récupération des données histologiques (n=2) 108 patients analysés
Description OS (n=79) Ewing (n=29) Total (n=108) Age (y) 17.4 ± 8.4 14.9 ± 7.6 16.7 ± 8.2 Sex ratio 53.2% male (n=42) 65.5% male (n=19) 56.5% male (n=61) Subtype SUVmax (Bq/ ml) Delay injection - acquisition (min) Histopathologic findings 71% osteoblastic 24% chondroblastic 41% PNET 38% classic 14% atypic 9.2 ± 4.5 (4.6-21.2) 5.4 ± 3.4 (plus bas?) 65.7 ± 14.5 68.2 ± 15.5 66.4 ± 14.7 57% responders (n=45) 43% non responders (n=34) 72.4% responders (n=21) 27.6% non responders (n=8)
Résultats : analyse quantitative (1) Variation du SUV max en valeur absolue
Résultats : analyse quantitative (2) Variation du SUV max en valeur relative Variation SUVmax (normalisée) 120 100 Variation SUVmax (normalisée) SUVmax (%) 120 100 80 60 40 SUVmax (%) 80 60 40 20 0 1 2 3 4 Ewing Bon répondeur 20 baseline TEP TEP Ewing Mauvais répondeur 0 1 2 3 OS 4 Bon répondeur baseline TEP TEP OS Mauvais répondeur
Résultats : analyse quantitative (3) Courbe ROC AUC (IC 95%) Global 0.72 (0.62 0.82) Ostéosarcome 0.70 (0.58 0.82) Sarcome d Ewing 0.77 (0.59 0.96)
Résultats : analyse visuelle (1) Consensus évolution de la tumeur TEP2 vs TEP1 par rapport à l histologie Ostéosarcome Test du Fisher : p-val=0.07 Evolution TEP2/TEP1 répondeur non répondeur Total Régression complète 0 0 0 Régression partielle 41 (91.1%) 25 (73.5%) 66 Stable 4 (8.9%) 7 (20.6%) 11 Progression 0 2 (5.9%) 2 Total 45 34 79 Ewing Test du Fisher : p-val=0.48 Evolution TEP2/TEP1 répondeur non répondeur Total Régression complète 4 (19.0%) 0 4 Régression partielle 16 (76.2%) 8 (100%) 24 Stable 1 (4.8) 0 1 Progression 0 0 0 Total 21 8 29
Résultats : analyse visuelle (2) Consensus évolution de la tumeur TEP3 vs TEP2 par rapport à l histologie Ostéosarcome Test du Fisher : p-val<0.01 Ewing Test du Fisher : p-val=0.09 Evolution TEP3/TEP2 répondeur non répondeur Total Régression complète 6 (13.6%) 0 6 Régression partielle 30 (65.2%) 16 (48.5%) 46 Stable 5 (33.3%) 10 (66.8%) 15 Progression 3 (6.8%) 7 (21.2%) 10 Total 44 33 77 Evolution TEP3/TEP2 répondeur non répondeur Total Régression complète 11 (52.4%) 2 (25.0%) 13 Régression partielle 6 (28.6%) 5 (62.5%) 11 Stable 4 (19.0%) 0 4 Progression 0 1 (12.5%) 1 Total 21 8 29
Questions à résoudre Association de lʼanalyse visuelle + SUV max Problème de lʼhétérogénéité tumorale Association de critères dʼinterprétation : Analyse visuelle entre TEP1 et TEP2 Variation du SUV max entre TEP1 et TEP2 l diminution du SUV max : valeur seuil pour différencier réponse et non réponse Valeur seuil du SUV max lors de la TEP2 (2.5 5)
Ostéosarcome ostéoblastique (0702657) Concordance réponse métabolique - réponse histo Initial 6 semaines Avant chirurgie SUV max =10 SUV max =3.5 SUV max =1.6
Ostéosarcome ostéoblastique (0605451) Corrélation non réponse métabolique - non réponse histo Initial 6 semaines Avant chirurgie SUV max =5.8 SUV max =7.8 SUV max =7.8
Plateforme pour relecture SFMNnet TEP (Philips, Siemens, GE) Centre investigateur avec Positoscope Assistants de Recherche Clinique Ingénieur de recherche Groupes de relecteurs Résultats Examens + CR Plateforme DataCenter 45 centres de MN connectés 19
Exemple de lʼétude TEPOSSE (1) Etape 1: Inves0gateur => Remontée des examens «au fil de l eau» 1) Transfert sur le Positoscope des examens TEP! 2) Saisie du rapport ini<al sur papier numérique 3) Enregistrement d un message vocal si nécessaire Transmission des examens TEP par CD aux ARC si examen disponible 20
Exemple de lʼétude TEPOSSE (2) Etape 2: Transfert vers le centre de données et randomisa0on Anonymisation Double encryption Relecteurs examens randomisés à leur arrivée. Time : 10 mn Plateforme SFMNnet DataCenter 21
Exemple de lʼétude TEPOSSE (3) Etape 3 : Management du réseau et des échanges Les relecteurs prévenus par email des relectures à effectuer L avancée des relectures est administrée via un extranet accessible par le Pilote de Projet, l ARC et l Ingénieur de recherche (Nancyclotep) 22
Exemple de lʼétude TEPOSSE (4) Description de la randomisation pour la relecture centralisée nb pa0ents : 112 avec 3 examens par pa0ent 0rage au sort de 4 groupes de 3 relecteurs experts recevant les mêmes dossiers randomisa0on des dossiers de façon à ce que les dossiers soient relus par des isotopistes qui ne sont pas intervenus lors de la réalisa0on ini0ale de la TEP (infos dans CRF). Analyse visuelle : progression, stabilité, régression par0elle ou complète et quan0ta0ve (SUV max ), soit en moyenne 30 min/patient 23
Exemple de lʼétude TEPOSSE (5) Etape 4: Relecture Centre Relecteur interpréta<on transmise à la plateforme via le réseau Internet. 24
Exemple de lʼétude TEPOSSE (6) Etape 5: Transfert et Analyse des résultats Les relecteurs transmewent leur rapport d interpréta<on Time : 10 mn Plateforme SFMNet DataCenter Les résultats des relectures sont collectées en temps réel sur le serveur et suivi assuré par un ARC et un Ingénieur de Recherche Double saisie des données 25
Recueil des relectures oct. 2010 - avril 2011: monitoring + data management 300 250 nombre dos s iers analys és 200 150 100 Mise à jour station de travail positoscope Courrier de relance du Pr. Mundler 50 0 22/10/10 29/10/10 5/11/10 12/11/10 19/11/10 26/11/10 3/12/10 10/12/10 17/12/10 24/12/10 31/12/10 7/1/11 14/1/11 21/1/11 28/1/11 4/2/11 11/2/11 18/2/11 25/2/11 4/3/11 11/3/11 18/3/11 25/3/11
Investigateurs et relecteurs isotopistes Institution Ville Investigateurs Relecteurs Institut Curie, CLCC St Cloud Alberini Champion, Giraudet Institut G Roussy, CLCC Villejuif Lumbroso Lumbroso Institut Curie, CLCC Paris Edeline Edeline CHU Nantes Bodet-Milin CHU - Institut Calmette, CLCC Marseille Camilleri Chuto CHU St Louis Paris Hindié Hindié CHU Nancy Olivier Koehl Institut Bergonié Bordeaux Bonichon CHU Limoges Monteil Monteil CHU Tours Beaulieu Centre Perrin, CLCC Clermont Cachin CHU Angers Couturier CH Lyon-Sud Lyon Orliaguet CHU Brest Querellou
Remerciements! URC Cochin: N. Lenzi, V. Fauroux, M. Annoussamy Biostatistiques: L. Quinquis, J. Coste SFMNnet Nancy: V. Roch, S. Poussier SFMN: P. Chaumet Riffaud, G. Karcher, O. Mundler Relecture histologie: F. Larousserie, G. de Pinieux et lʼensemble des anatomopathologistes, chirurgiens, oncologues, pédiatres, radiologues pour leur contribution
Conflit dʼintérêt Aucun
Merci de votre attention!
Protocole PHRC présenté en 2003 classé B Jugé prématuré (faisabilité, accessibilité à TEP) Homogénéité technique et matériel, mélange popu adulte/enfant Recrutement de 130 pts Budget surestimé (ARC plein tps sur 3 ans) en 2004 : 284 K sur 567 demandés (ARC mi-tps) Avis favorable CPP (29/06/05) ouverture oct. 2005 pour 3 ans, mais 25 arrêts prématurés / 128 début 2008 prolongation de juin à déc. 2008 Complément financier 56 K pour monitoring + relecture + pts supplémentaires 2 ARC mi-tps: monitoring 2008 - recueil CRF 2009 - recueil CD-Rom 2010 (AP-HP) Relecture centralisée (proposée en déc. 2004) ARC vérification CD-Rom mai-sept. 2010 (Plateforme SFMNnet - Nancyclotep) à partir d oct. 2010 avril 2011: monitoring + data management 32