DU Chef de projet en recherche clinique 1
Définition du Monitoring 2 Garantit que la conduite de l essai clinique, les enregistrements et les rapports sont réalisés conformément : Au protocole Aux Procédures Opératoires Standard du promoteur Aux Bonnes Pratiques Cliniques Aux obligations réglementaires en vigueur Permet de vérifier l avancement de l essai clinique
Monitoring - objectif 3 5.18.1 des BPC, les objectifs du monitoring sont de : Vérifier que les droits, la sécurité et la protection des patients qui se prêtent à la recherche sont satisfaits. Vérifier que la recherche est conduite conformément au protocole en vigueur, aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur. Vérifier que les données rapportées sont exactes, complètes et cohérentes avec les documents sources
Monitoring - Assuré par qui? 4 L Attaché de Recherche Clinique (ARC) est : - mandaté par le promoteur, - assure le lien entre le promoteur et l investigateur et - rend compte au chef de projet. Il est responsable du contrôle qualité de l essai (fiabilité et authenticité des données scientifiques recueillies) et du bon déroulement de l essai dans les centres.
Visite de monitoring 5 La première visite de suivi doit idéalement se dérouler dans le mois qui suit la première inclusion dans chaque centre (service clinique +/- pharmacie). Elle est très importante car elle permet : - De s assurer du bon respect des procédures, - De voir les erreurs et de les corriger avant l inclusion d un trop grand nombre de patients, - De rappeler les points importants du protocole, - De modifier les circuits logistiques si nécessaire.
Visite de monitoring 1/ Vérification et mise à jour du classeur investigateur : 6 Modification substantielle : nouvelle version de protocole et de consentement Autorisation de l ANSM et avis favorable du CPP Mise à jour du FDF et des CV Correspondance (newsletters, mails ) Vérification du remplissage de la liste des patients inclus et du registre des patients éligibles non inclus Ajout d étiquettes d inclusion vierges Mise à jour des feuilles de route Comptabilité des NIFC vierges et des CRF restants
Visite de monitoring 7 Lors de chaque monitoring, l ARC doit vérifier les points suivants pour chaque patient inclus : 1/ Notification dans le dossier source de la participation du patient à la recherche avant tout acte spécifique à la recherche et des modalités de recueil de consentement Ce point est important car ce sera la première chose vérifiée en cas de perte de consentement
Visite de monitoring 2/ Vérifier le consentement : son existence et sa conformité Nom et prénom du patient Version en vigueur à l inclusion Date et signature du patient : date antérieure à toute procédure liée à la recherche Date et signature investigateur : date au mieux le même jour que le patient et signature confrontée à celle du FDT (médecin dont on a le CV et inscrit à l ordre des médecin) Procédure d obtention du consentement, 2 ou 3 exemplaires : l investigateur garde l original le patient garde une copie et si dans les POS, le promoteur récupère une copie mais sous enveloppe scellée 8
Pourquoi? Monitoring des consentements Protection et droit de la personne Accès aux données sources Pour l utilisation des données du patient dans la recherche Responsabilité de l investigateur Disposition pénale (article 223-8 du code pénal 3 ans d emprisonnement et 45 000 d amende) Des formulaires de consentement non-conformes ou absents entraînent l impossibilité d utiliser les données du patient. 9
Monitoring des consentements 10 Monitoring du consentement = étape incontournable avant la vérification des données sources car c est le consentement du patient qui autorise l ARC à consulter son dossier médical. En l absence de consentement, aucun représentant du promoteur n est habilité à vérifier les données sources. PAS DE CONSENTEMENT = PAS DE MONITORING
Visite de monitoring 3/ Respect des critères d inclusion et de non inclusion 4/ Le recueil des critères de jugement, 5/ Les traitements : Vérifier l attribution des traitements Respect de randomisation Respect de la posologie Levée d aveugle 11 Vérifier la gestion des traitements Comptabilité Observance Dispensation
Visite de monitoring 12 6/ Les évènements indésirables graves (EIGs): Faire l inventaire des EIGs Les nouveaux EIGs Vérifier leur notification Vérifier si le formulaire est complété ou le faire compléter Si pas d investigateur disponible, le TEC voire l ARC peuvent remplir le questionnaire et le faxer pour notification au promoteur en mentionnant le nom et les fonctions du déclarant. Le formulaire devra ensuite être complété (imputabilité) et daté/ signé par un investigateur. Les EIGs déclarés Vérifier la mise à jour du suivi (Follow-up)
Visite de monitoring 13 7/ Vérifier le matériel - CRF vierges restants + NIFC - Unités de traitement - Autres matériels triptyques, feuilles de route, kit labo 8/ Discuter des problèmes rencontrés dans le centre et aider à trouver des solutions (ex: l état d avancement des inclusions dans le centre) moment d échange investigateur / promoteur 9/ Répondre aux queries
Visite de monitoring la qualité des données 14 Les cahiers d observation sont revus par rapport aux dossiers sources afin d identifier : Les données illisibles Les données manquantes Les données erronées Les éventuelles déviations au protocole
Visite de monitoring - la qualité des données 15 Les corrections : en présence de l investigateur ou une personne habilitée (FDT) La donnée à corriger est barrée tout en restant lisible La nouvelle donnée est inscrite à proximité Apposition du paraphe et de la date de la correction à côté 0 2 8
Visite de monitoring - la qualité des données Les corrections : cas des e-crf 16
Visite de monitoring et après? 17 Suite à un monitoring : L ARC rédige un rapport selon le délai défini avec le chef de projet ou selon les POS du promoteur Reporte tout élément vu lors de la visite de monitoring Reporte toute déviation constatée lors de la visite de monitoring et l action corrective mise en place Fait un bilan des problèmes non résolus
Chef de projet et monitoring 18 Et le chef de projet dans tout ça?
Chef de projet et monitoring 19 Élabore : Le plan de monitoring, Les documents types pour faciliter le monitoring des ARCs : Check list monitoring : les documents / le matériel à emporter en monitoring Ce qu il y a à vérifier lors d une visite : Consentements, EIGs, CRFs*, classeurs, logistique les notes à prendre sur site à chaque visite pour chaque personne incluse dans l étude (fiche suivi patient) *Possibilité de faire un CRF annoté qui sert de guide de monitoring : explications sur les données à vérifier
Elabore (suite) : Chef de projet et monitoring 20 des documents types pour faciliter la préparation du monitoring et le suivi par les ARCs et le CP : Rapport de monitoring Tableau de reporting (logiciel, tableau excel ), pour le suivi post monitoring : un tableau par étude pour tous les ARCs avec toutes les infos nécessaires pour le suivi : patients inclus, date d inclusion, visites faites et monitorées, visites saisies ou gelées Un tableau de suivi du chef de projet avec les visites validées vues dans les rapport de monito, celles en attente plannings et calendriers : pour définir les objectifs et deadlines
Plan de monitoring 21 En premier lieu, il faut définir un plan de monitoring rôle du chef de projet Ce plan est défini en fonction : - de la complexité de l étude - du calendrier de visites des patients - du rythme prévisionnel d inclusion - et en fonction du risque* selon les promoteurs Il doit ensuite être adapté à la qualité de travail de chaque centre investigateur et / ou aux modifications apportées au protocole. * Définition de la gestion du risque dans les diapos suivantes
Plan de monitoring Document qui définit avant le démarrage de la recherche : - les modalités de mise en place - le rythme des visites de monitoring - la nature des données à monitorer - le % des dossiers à monitorer 22
Plan de monitoring Mise en place sur site ou web conférence ou réunion investigateur 23 avantages et inconvénients (visite sur site, rencontre de tous les acteurs de l étude, discussion avec d autres professionnels intra et inter métiers) Monitoring au premier patient inclus et puis quel rythme choisir? À chaque inclusion, tous les 3 ou 5 patients inclus Monitoring sur site ou centralisé? Avantages et inconvénients : Sur site : adéquation des locaux et du personnel, circuits DM, produits de santé, patient existence des patients À distance : contrôle de cohérence et du remplissage des ecrf, gestion des queries
Plan de monitoring Définir le % de dossiers à monitorer à 100% Puis définir les données à monitorer obligatoirement, par exemple : 24 Existence du patient Consentement Critères d éligibilité Critère de jugement principal EIG Administration du traitement / randomisation
Chef de projet et monitoring 25 Avant que le monitoring d un essai soit commencé, prévoir une réunion avec le data manager pour faire le point sur : Les données à monitorer +++ Préparer ensemble un guide de monitoring Prévoir les modalités de traçabilité des informations envoyées au data manager. Par exemple, un centre utilise l unité g/l pour la glycémie au lieu de mmol/l que fait-on?
Monitoring en fonction du risque 26 Mis en place par l APHP en 2001 Le monitoring à 100% des données reste la référence mais représente 30 à 60% du budget d un essai. Plusieurs études en cours sur la mise en place du monitoring en fonction du risque et plusieurs organismes étudient sa faisabilité.
Quelques références sur le management du risque dans les essais cliniques 27 Evaluation de l efficacité et du coût de deux stratégies de monitorage pour la recherche clinique institutionnelle. Essai OPTIMON : OPTImisation du MONitorage des études de recherche clinique. Liénard JL, Quinaux E, Fabre-Guillevin E, Piedbois P, Jouhaud A, Decoster G, Buyse M; European Association for Research in Oncology.. Impact of on-site initiation visits on patient recruitment and data quality in a randomized trial of adjuvant chemotherapy for breast cancer. Clin Trials. 2006;3(5):486-92. https://ssl2.isped.u-bordeaux2.fr/optimon/default.aspx F-CRIN : French Clinical research Infrastructure Network : Composante française de l infrastructure européenne de recherche clinique ECRIN. Lettre d information N 1 janvier 2013 (document joint) Conférence de Consensus : Management du risque - Du monitoring au management du risque global. Septembre 2013 EMA 2013 : Reflection paper on risk based quality management in clinical trials
Monitoring : Rappel BPC paragraphe 5.18.3 28 Etendue et modalités du suivi de la recherche : Le promoteur s'assure que les recherches biomédicales sont suivies de manière adéquate. Il détermine l'étendue et les modalités appropriées du suivi en se basant sur des aspects tels que l'objectif, le plan expérimental, la complexité de la recherche, la mise en insu, le nombre de personnes participant à la recherche, les critères d'évaluation et la durée de la recherche. D'une manière générale, il convient de procéder à un suivi sur le lieu de recherches avant, pendant et à la fin de la recherche. Cependant, dans certains cas exceptionnels, le promoteur peut décider qu'un suivi centralisé accompagné de procédures telles que la formation des investigateurs, des réunions et des instructions écrites détaillées peut garantir une conduite appropriée de la recherche conformément aux présentes bonnes pratiques cliniques. Ce type de suivi ne peut être envisagé sans une vérification préalable sur le lieu de recherches que les ressources disponibles et l'organisation proposée dans ce lieu sont appropriées pour la conduite de la recherche (voir 4.1 et 4.2). Les données à vérifier peuvent être sélectionnées à l'aide d'un échantillonnage statistique. Monitoring à distance possible et pas 100% des données
Monitoring : Définir les risques Risque pour le patient : sécurité (médicament ou DM, interventions, investigations ), droits/protection des patients (consentements, données personnelles) Risques pour la recherche : validité des données Score logistique et impact pour les études institutionnelles prend en compte plusieurs éléments : le risque de la recherche A à D et Schéma de l étude, impact des résultats Durée de l étude Nombre de patients Multicentrique ou non Complexité logistique et CRF 29 3 niveaux de monitoring sont définis : minime, intermédiaire et élevé
Le rapport de monitoring 30 Document de traçabilité de la visite Date, nom de l ARC, interlocuteurs rencontrés Centre investigateur : - classeur centre mise à jour - matériel, traitements Evaluation par patient monitoré : - consentements / modalités de recueil dans dossier - critères d éligibilité inclusions à tort - recueil du CJP limite queries - EIG
Le rapport de monitoring Consentements : 31 1. PATIENT OU REPRESENTANT LEGAL OU TIERS Patient (N P) : Ré 1.1 Existe t-il un consentement? 1.2 Date, nom et signature notés par la personne concernée. 1.3 Date de signature antérieure à tout acte pour la recherche et recueillie lors d une visite. 1.4 Paraphe présent sur chaque page de la note d information (si la note d information est dissociée du formulaire du consentement). 2. INVESTIGATEUR OU COLLABORATEUR Nom : 2.1 Signataire notifié sur le formulaire de délégation de fonctions. 2.2 Date, nom et signature notés par l investigateur. 2.3 Signatures de l investigateur (ou du collaborateur) et du patient (ou de son représentant ou du tiers) au mieux, à la même date. 3. BPC 3.1 Version en vigueur à la date de la signature du patient. 3.2 Explication documentée pour toute mention manuscrite ou rature ou autre correction paraphée et datée. 3.3 Modalités d information et de recueil de consentement notées dans le dossier médical notamment toute condition particulière. 3.4 La conservation de la note d information et du consentement est conforme (originaux, copies, nombre d exemplaires, lieu de conservation, confidentialité ).
Le rapport de monitoring 5. EVALUATION PAR PATIENT 32 Identifiant patient (n centre-n randomisation-initialesnom/prénom) : 001-0056 CI Date d inclusion : 24/09/2015 Evaluation par patient Niveau de monitoring : 5.1 Consentement : Consentements, EIG Date de signature du consentement : 24/09/2015 Fax d inclusion reçu Oui -------- Non ------- NA ----- Commentaires : 5.2 Existence des patients inclus : Cohérence avec le dossier source ---------------------------------------------- Nom Prénom Date de naissance Sexe Oui -------- Non -------- Commentaires : 5.3 Evénements Indésirables Graves : (depuis la dernière visite ou non résolu lors de la dernière visite de monitoring) Présence d EIG Oui Non Commentaires : Type de déclaration Date de l EIG Description de l EIG EIG complété et faxé au DRCD Concordance tableau DRCD Initiale Suivi Oui, date : Non Oui Non Commentaires : 5.4 Corrections effectuée et/ou demandées - commentaires : Corrections effectuées avec Emila
Le rapport de monitoring Bilan et conclusions actions CP 33 7. PROBLEMES NON RESOLUS A L ISSUE DE CETTE VISITE Problème Action corrective mise en place Fait Non Fait (1 ligne par non conformité) (précisez mode d envoi, destinataires, date, objet) 8. CONCLUSION A L ISSUE DE LA VISITE Aucune non-conformité(s) rencontré(s) dans le centre. Non-conformité(s) Mineure(s) avec action(s) corrective(s) demandée(s) et/ou rappel procédure(s) relative(s) au protocole, information à transmettre au CEC de l URC. Non-conformité(s) Majeure(s) information à transmettre au CEC de l URC, puis au référent projet DRCD pour transmission à la Coordination Médicale. Non-conformité(s) Critique(s) rencontré(s) dans le centre : l information doit être transmise directement au DRCD.
Autres supports à élaborer A adapter à chaque essai : Fiches d aide au monitoring Tableau de gestion documentaire Guide de monitoring Tableaux de suivi de patients Tableaux de suivi de monitoring 34
Forme les ARC : À l étude Chef de projet et monitoring Objectifs, schéma, traitements, critères d évaluation, EI/EIG attendus 35 À la prise de RDV de monitoring Comment prendre RDV, à quelle fréquence? Au comportement à avoir en RDV Au remplissage des «tableaux suivis patients» suite aux visites de monitoring Tableaux reflétant ce qui a été vu/validé en visite de monitoring, de ce qu il reste à corriger, à remplir, à faire
Chef de projet et monitoring Lit, corrige, valide les rapports : vérifie la cohérence des informations dans les rapports, la bonne utilisation des versions de protocole, note d info Remonte les non conformités si besoin et entreprend les actions correctrices Vérifie les transmissions des infos à la PV, AQ, Data/ Stat si nécessaire 36 Valide le plan de data-management Prépare des newsletters, mailings Organise les réunions investigateurs
Adaptation du monitoring Le plan de monitoring peut être adapté tout au long de l étude : 37 illustration de la méthode de gestion de la qualité dite PDCA (Plan-Do-Check-Act), WIKIPEDIA. Cf aussi roue de Deming
Adaptation du monitoring 38 En fonction de quoi va-t-on adapter le monitoring au cours d un essai? défaut d inclusion / rythme d inclusion plus rapide que prévu problèmes spécifiques à certains centres (déviations au protocole, pb de consentements, pb dans le remplissage des données, ) modifications substantielles le cas échéant fait nouveau de sécurité Trouver des solutions à chaque problème = rôle du chef de projet