Calcifications idiopathiques des noyaux gris centraux (IBGC) «Maladie de Fahr» Gaël NICOLAS Service de Neurologie CHU de Rouen Inserm UMR 1079 Dr Dominique CAMPION Pr Didier HANNEQUIN Pr Thierry FREBOURG Réunion de réseau du 14/06/2012
Mme X., 68 ans Syndrome extrapyramidal G>D Début 54 ans Dopa sensible Fluctuations, Dyskinésies Pompe apomorphine à 68 ans Principal antécédent personnel Plusieurs EDM, 1 épisode maniaque sous antidépresseur Plusieurs probables épisodes hypomaniaques Trouble Bipolaire, début 20 ans? Dégradation cognitive
Mme X., 68 ans : tests neuropsychologiques TESTS MÉMOIRE J0 J+3 ans J+ 6 ans RL/RI 16 Rappel immédiat RL 1 RT1 RL2 RT2 RL3 RT3 RL différé RT différé Mémoire spatiale Empan endroit Empan envers Note standard Mémoire des chiffres Empan endroit Empan envers Note standard 15 11 14 14 15 15 16 13 16 5 5 9 16 11 15 10 16 12 16 11 16 4 4 7 12 6 13 7 14 8 14 7 15 Indice de mémoire de travail 100 91 Na 5 3 7 5 3 8 Na 4 4 5
Mme X., 68 ans : tests neuropsychologiques TESTS J 0 J + 3ANS J+ 6 ANS MMS 28 28 28 MATTIS 141 137 111 BREF NA 17 10 FLUENCE VERBALE FORMELLE P 11 13 2 FLUENCE VERBALE CATEGORIELLE (animaux) 31 25 7 WISCONSIN Nbre de critères Nbre d erreurs persévérations STROOP Temps dénomination Temps interférence Erreurs interférences 4 9 0 73 115 0 3 19 9 83 140 0 1 39 27 Na
A B C - A-E : proposante (A-C : TDM crâne, D-E, IRM FLAIR) D E F - F : sa fille (IRM T2*) G H I - G-I : son fils (G : TDM crâne, I : IRM FLAIR)
Mme X., 68 ans : bilan étiologique Bilan phosphocalcique Ca, Phosphore sang urines PTH, vitamine D, Protéine GS alpha Mitochondriopathie / maladie métabolique? Lactates, pyruvates, CAA, ammoniémie, ionogramme, bicarbonates Fonds d œil Recherche des mutations de l ADN mitochondrial les plus fréquentes AGTLC Autres FAN VIH, VDRL-TPHA
Mme Y., 66 ans Plainte mnésique depuis plusieurs années Pas de retentissement Pas d antécédent personnel / psychiatrique Pas d antécédents familiaux Frères et parents décédés, asymptomatiques 4 enfants, non vus Examen neurologique Bradykinésie Signes pyramidaux sans déficit (BBK)
Mme Y., 66 ans : test neuropsychologiques Score ECHELLES GLOBALES MMS 26 MATTIS 122 Attention 35 Initiation verbale 21 Initiation motrice 7 Construction 5 Concepts 35 Mémoire 19 HORLOGE 5 PRAXIES PRAXIES GESTUELLES 6 FIGURE DE REY 27 LANGAGE DO 80 75 * N / P : Normal / Pathologique P signifie < au percentile 5 ou à la valeur seuil
Mme Y., 66 ans : test neuropsychologiques Score MEMOIRE RL/RI 16 items R. Immédiat 13 R. Libre 1 6 R. Total 1 13 R. Libre 2 7 R. Total 2 13 R. libre 3 6 R. Total 3 15 Reconnaissance 16 R. Libre différé 7 R. Total différé 14 TEST DES PORTES Partie A 10 Partie B 3 * N / P : Normal / Pathologique P signifie < au percentile 5 ou à la valeur seuil
Mme Y., 66 ans : test neuropsychologiques FONCTIONS EXECUTIVES Score BREF 12 FLUENCES VERBALES Lettre "P" 21 Animaux 11 TRAIL MAKING TEST Temps A 50 Temps B 175 Erreurs B 1 WISCONSIN Nombre de critères 2 Nombre d'erreurs 25 Nombre persévérations 15 BRIXTON Nb erreurs 30 STROOP Tps dénomination 68 Erreurs dénomination 0 Tps interférence 307 Erreurs interférence 44 * N / P : Normal / Pathologique P signifie < au percentile 5 ou à la valeur seuil
Mme Y., 66 ans : bilan étiologique Bilan phosphocalcique Ca, Phosphore sang urines PTH, vitamine D, Protéine GS alpha Mitochondriopathie / maladie métabolique? Lactates, pyruvates, CAA, ammoniémie, ionogramme, bicarbonates Recherche des mutations de l ADN mitochondrial les plus fréquentes Autres FAN VIH, VDRL-TPHA
Calcifications idiopathiques Calcifications idiopathiques des noyaux gris centraux IBGC
Calcifications des NGC «Physiologie» vieillissement cérébral? 6-7,49 : grandes cohortes TDM cérébrale tout âge (Manyam, 2005) Probablement beaucoup + Sujets 70 ans (Simoni et al., 2008) Calcifications bipallidales 22%, Uni ou bilatérales 38% La plupart du temps : pas de symptômes Un syndrome radioclinique Nombreuses causes
IBGC Maladie de Fahr Typiquement Calcifications striato-pallido-dentelées ± thalamus ± SB ± cortex Nombreuses dénominations «Fahr» : historique (1930) Pas le premier à décrire (Delacour 1850) Et pas sûr que idiopathique Bilateral Striopallidodentate calcinosis (BSPDC), IBGC, FIB(rain)C Un syndrome Calcifications des NGC = nombreuses causes Ex-«syndromes de Fahr» IBGC plus consensuel pour les cas idiopathiques Ex-«maladie de Fahr»
IBGC Neuropathologie Aspécifique En comparaison à autres causes (ex. métab. phosphocalcique) Dépôts principalement calciques Mais aussi Mucopolysaccharides, Al, As, Co, Cu, molybdenum, Fe, Zn, Mn, Mg, Phospore, Ag, Pb «calcinosis», «mineralization» Parois des vaisseaux, espaces périvasculaires Neurodégénérescence et gliose autour ± inclusionsα-syn? Lhatoo et al., 2003
IBGC Clinique Variations intra et inter-familiales Age de début < 10 > 50? Anticipation? Suggéré dans quelques familles Pour d autres non Problème de l âge de début clinique et radiologique Diversité phénotypique Asymptomatiques Un seul symptôme Plusieurs symptômes Mouvement, cognition, signes psychiatriques
Manyam et al., 2001 (38 cases and 61 from other published studies) Affected individuals 99 Sex M57/F42 Asymptomatic individuals 32 (32%) Age a at last evaluation 32±20 Sex M12/F20 Symptomatic individuals 67 (68%) Age a of clinical onset NA Age a at last evaluation 47±15 Sex M45/F22 All movement disorders 37 (55%) Cognitive 26 (39%) Speech 24 (36%) Cerebellar 24 (36%) Psychiatric 21 (31%) Pyramidal 15 (22%) Gait 12 (18%) Sensory/pain 11 (16%) Genitourinary 9 (13%) Gastrointestinal 8 (12%) Seizure 6 (9%) D après Manyam, et al., 2001
IBGC Mouvements anormaux Manyam et al., 2001 (38 cases and 61 from other published studies) Affected individuals 99 Symptomatic individuals 67 (68%) All movement disorders 37 (55%) Parkinsonism 21 (57%) Chorea 7 (19%) Tremor 3 (8%) Dystonia 3 (8%) Athetosis 2 (5%) O-F dyskinesia 1 (3%) D après Manyam, et al., 2001
IBGC Troubles cognitifs Manyam et al., 2001 (38 cases and 61 from other published studies) Affected individuals 99 Symptomatic individuals 67 (68%) Cognitive 26 (39%) Troubles mnésiques Plutôt sous-cortical Si hippocampique : diagnostic différentiel? D après Manyam, et al., 2001 Syndromes dysexecutifs Lopez Villegras et al., 1996 Déficiences intellectuelles : phénotype extrême? Contribution biallélique? Wang et al., 2012
IBGC Troubles psychiatriques Manyam et al., 2001 (38 cases and 61 from other published studies) Affected individuals 99 Symptomatic individuals 67 (68%) Psychiatric 21 (31%) Psychoses, TOC, Troubles bipolaires Lopez-Villegras et al., 1996, Cas cliniques Signes psychotiques : D après Manyam, et al., 2001 Pouvant aller jusqu à psychose schizophréniforme Le Ber et al., 2007
Syndrome délirant aigu 39 ans Pas d autre atcd enseignante
IBGC Imagerie Calcifications : TDM crâne + sensible que IRM IRM Calcifications : hypot2* - spécifique que TDM Parfois leucopathie (21/28) Périventriculaire / juxtacorticale D E
Remerciements : Pr Luc Defebvre
Explorations fonctionnelles SPECT au 99mTc-HMPAO : Hypoperfusion des NGC des thalami, et du cortex orbito-frontal, préfrontal dorso-latéral, région frontale interne et cingula (Kostic et al., 2011, Uygur et al., 2003) 18-FDG-PET Hypofixation striatale et corticale (cingulaire postérieure, temporale supérieure, precuneus) (Le Ber et al., 2007, Saito et al., 2010) Métabolisme de la dopamine : hypofixation bilatérale des NGC En SPECT (Paschali et al., 2009, Paghera et al., 2011) Et en PET (Saito et al., 2010)
Calcifications NGC : étiologie Causes secondaires : Principales causes Troubles métabolisme phosphocalcique Cytopathies mitochondriales Très nombreuses causes rares Métaboliques Dégénératives Post-infectieuses, AI, anomalies chromosomiques, malformation veineuse Idiopathiques AD ++ Formes «syndromiques» (dysmorphie associée par exemple) Exceptionnelles formes «AR possibles»
Formes secondaires «syndromes de Fahr»
Formes secondaires Calcifications cérébrales : L imagerie permet parfois d évoquer un dg STB, LCC Souvent imagerie et clinique superposables à IBGC Bilan étiologique
Calcifications striato-pallido-dentelées Primaires Autosomiques dominantes Familiales Sporadiques Secondaires Endocrinologiques Hypoparathyroïdie Pseudohypoparathyroïdie Pseudo-pseudohypoparathyroïdie Hyperparathyroïdie Développementales Syndrome de Cockayne Syndrome de microcéphalie, démyélinisation, et calcifications strio-pallido-dentelées Connectivites Lupus érythémateux disséminé Toxiques Plomb Calcifications striato-pallidales bilatérales ("noyaux gris centraux") Physiologiques Vieillissement, après 50 ans Développementales Malformation angiomateuse avec Anévrisme de la veine de Galien Trisomie 21 Maladie oculo-cranio-somatique (Syndrome de Kearns-Sayre) Dégénératives Syndrome d'aicardi-goutières Maladie de Coat Microangiopathie diffuse cérébrale* Mutisme hyperkinétique** Génétiques Déficit en biotinidase Déficit en anhydrase carbonique II (Ostéopétrose, acidose réno-tubulaire, et calcifications des NGC, AR) Syndrome COFS avec translocation familiale 1;16, AR Ostéodysplasie polykystique lipomembraneuse, AR Dégénérescence tapéto-rétinienne Infectieuses SIDA Infection chronique active à EBV Méningoencéphalite Encéphalite ourlienne Métaboliques Déficit en dihydropteridine reductase MELAS Post-ischémique/hypoxique Néoplasiques Leucémie aigue lymphoblastique Agents physiques Radiothérapie Toxiques intoxication au CO D après Manyam, 2005, liste non-exhaustive (+Neurocysticercose, tuberculome, toxo, ecchynococcose, hydatidose, tumeurs primitives ou secondaires, Cavernomes, maladie coeliaque, Diffuse Neurofibrillary Tangles with Calcifications (DNTC), ) Calcifications cérébelleuses bilatérales Primaires Idiopatiques Secondaires Infections Syphilis Vasculaires Hématome * également connu sous le nom de Leukencephalopathy with Calcifications and Cysts ou CerebroRetinal Microangiopathy with Calcifications and Cysts ** considéré par Manyam comme une cause, en référence à deux cas uniques : Inbody et al., Neurology 1986, et Hesselink et al., Neurology 1987
Démarche diagnostique
Démarche diagnostique : 1- Métabolisme phosphocalcique Bilan «standard» : Sang : Ca, Phosphore, albumine, PTH, vit D Urines : Ca et Phosphore Hyperparathyroïdie Echographie des glandes parathyroïdes Hypocalcémie
Baisse de la calcémie ionisée (normes 4,4-5,4 mg/dl) chez un patient présentant des calcifications strio-pallido-dentelées abaissée Évaluation de la PTH élevée Evaluation phosphorémie Phosphorémie élevée, Créatininémie normale élevée Normale ou abaissée et créatininémie normale Hypoparathyroïdie : causes possibles : - Lésion des parathyroïdes : chirurgie, autoimmunité, irradiation cervicale, infiltration (métastase, maladie systémique) - Fonction des parathyroïdes réduite : hypomagnésémie sévère, mutation du gène de la PTH, mutations des recepteurssenseurs du calcium - Agénésie des parathyroïdes : microdélétion 22q11, hypoparathyroïdie isolée liée à l X, syndrome Kenny-Caffey, mitochondriopathies Evaluation créatininémie Élevée : insuffisance rénale Normale -Résistance à la PTH : pseudohypoparathyroïdie, hypomagnésémie modérée - Autres hyperphosphatémies : rhabdomyolyse, lyse tumorale osseuse massive Hypovitaminose D, pancréatite, toxiques (bisphosphonates, cisplatine, ketoconazole, Nitrate de Gallium, antiépileptiques), syndrome des os affamés (Hungry bone, post chirurgie de l hyperparathyroïdie) D après Bonazza et al., 2011
Démarche diagnostique : 1- Métabolisme phosphocalcique Pseudo-hypoparathyroïdie, Pseudo-Pseudo- Tableau biologique d hypoparathyroïdie À PTH normale ou augmentée : résistance Phénotype clinique (OHA?) Radios mains/pieds (brachyméta?) Protéine GS alpha Hypovitaminoses D? Fréquent +++ Probablement pas une cause : aucune preuve
Démarche diagnostique : 2- Cytopathie mitochondriale? Recherche arguments Cliniques Biologiques Lactates, pyruvates, Recherche des principales mutations de l ADN mt Autres explorations en fonction de la clinique
Démarche diagnostique : 3- Autres Urémie, créatininémie, ionogramme sanguin, réserve alcaline, cuprémie, ferritinémie, ammoniémie IRM cérébrale Antécédent d irradiation cérébrale? Leucémie aigue? (NFS?), infection cérébrale actuelle chronique/passée? Selon le contexte : Enzymes leucocytaires, Profils oligo/mucopolysaccharides urinaires Chromatographies AA sang, AO urines EMG Examen ophtalmologique avec FO
Démarche diagnostique : 4- Suite! Toutes les causes ne peuvent pas être couvertes par un bilan paraclinique standardisé Garder en «tête» (ou fiche!) les étiologies à évoquer Établir des «drapeaux rouges»? Anomalie de croissance / PC Début très précoce / néonatal Dysmorphie Atrophie frontotemporale Transmission AR?? (re)poser la question d un diagnostic différentiel si bilan négatif Notamment causes rares/exceptionnelles discuter des familles «IBGC-like»
Bilan «idéal» Infection cérébrale, irradiation,?
Génétique
Génétique Familles AD AR possibles? Cas sporadiques? Apparement sporadiques : Fréquence des asymptomatiques Pas de certitude si pas de TDM aux apparentés du 1 er degré (âge)
Génétique : pénétrance? Littérature : Pas de saut de génération (calcifications) 3 individus symptomatiques avec TDM N puis pathologiques (Geschwind et al., 1999, Larsen et al. 1985) < 20 ans Autre famille avec individus symptomatiques et TDM N T. bipolaire ne ségrégeant pas avec calcifications Phénocopie? (Brodaty et al., 2002) Critère utilisé dans les études pour définir un sujet non atteint : TDM N > 50 ans
Génétique : hétérogénéité 3 loci IBGC1 1 famille Geschwind et al., 1999 14q11.2-21.3 IBGC2 1 famille Volpato et al., 2009 2q37 IBGC3 Dai et al., 2010 8p21.1-q11.23 Février 2012 : SLC20A2 7 cas mutés / 11 Notre série : 2/15
Séquençage d exome à Rouen : Nouveau gène candidat Gaël Nicolas, Cyril Pottier, Isabelle Le Ber, Gille Defer, David Maltête, Sophie Coutant, Anne Rovelet-Lecrux, Solenn Legallic, Yvan Vaschalde, Lucie Guyant-Maréchal, Jérôme Augustin, Olivier Martinaud, Luc Defebvre, Pierre Krystkowiak, Jérémie Pariente, Thierry Frébourg, Didier Hannequin, Dominique Campion 1 ère famille : Exome comparatif intrafamilial Variations communes après filtres Ségrégation : 2 SNVs 1 SNV candidat Locus 6p21 Mais pénétrance incomplète
Séquençage d exome à Rouen : Identification d un nouveau gène causal Gaël Nicolas, Cyril Pottier, David Maltête, Sophie Coutant, Anne Rovelet-Lecrux, Solenn Legallic, Yvan Vaschalde, Lucie Guyant-Maréchal, Jérôme Augustin, Olivier Martinaud, Luc Defebvre, Pierre Krystkowiak, Jérémie Pariente, Isabelle Le Ber, Thierry Frébourg, Didier Hannequin, Dominique Campion (soumis) 2 ème famille : Exome comparatif intrafamilial Variations communes après filtres
Conclusions Calcifications = rechercher l étiologie IBGC : Expressivité variable Fréquence des asymptomatiques Hétérogénéité génétique Deux gènes causaux identifiés 1 ères bases physiopathologiques La plupart des cas restent à expliquer
Remerciements Inserm U1079 Cyril Pottier, Sophie Coutant, Anne Rovelet-Lecrux, Stéphane Rousseau, Solenn Le Gallic, Thierry Frébourg, Didier Hannequin, Dominique Campion Merci de votre attention M. Le Dr Xavier AYRIGNAC (Montpellier-Nîmes), M. le Dr Jérôme AUGUSTIN (Rouen), M. le Dr Jacques BOULLOCHE (Le Havre), M. le Pr Michel CLANET (Toulouse), M. le Pr Luc DEFEBVRE (Lille), M. Le Pr Gilles DEFER (Caen), Mme le Dr Nathalie DERACHE (Caen), Mme le Dr Alexandra DURR (Paris), M. le Dr Guillaume FROMAGER (Caen), M. le Pr Maurice GIROUD (Dijon), Mme le Dr Lucie GUYANT-MARECHAL (Rouen), Mme le Dr Snejana JURICI (Perpignan), M. le Pr Pierre KRYSTKOWIAK (Amiens), M. le Pr Pierre LABAUGE (Nîmes), M. Le Dr Antoine LAYET (Le Havre), Mme le Dr Isabelle LE BER (Paris), M. le Dr Thibaud LEBOUVIER (Nantes), M. Le Dr Romain LEFAUCHEUR (Rouen), M. Le Dr David MALTETE (Rouen), M. Le Dr Olivier MARTINAUD (Rouen), M. le Dr Bernard-François MICHEL (Marseille), Mme le Dr Ozlem OZKUL-WERMESTER (Rouen), M. le Dr Jérémie PARIENTE (Toulouse), M. le Dr Philippe RONDEPIERRE (Dreux), M. le Dr Olivier ROUAUD (Dijon), Mme le Dr Brigitte SALLE (Evreux), Mme le Dr Mathilde SAUVEE (Nancy), Mme le Dr Christel THAUVIN (Dijon), Mme le Dr Catherine THOMAS-ANTERION (Saint-Etienne), Mme le Pr Christine TRANCHANT (Strasbourg), M. le Dr Yvan VASCHALDE (Le Havre), M. le Pr Marc VERIN (Rennes), M. le Pr Christophe VERNY (Angers), Mme le Pr Marie VIDAILHET (Paris).
Merci aux patients, à leurs médecins, et aux neuropsychologues