Les essais cliniques Fonctionnement Réglementation Rôle de l infirmier
I. Historique des essais cliniques II. II. III. IV. Aspects scientifiques du développement d un médicament a. Définition d un essai clinique b. Les différentes phases du développement d un médicament et de l évaluation d un traitement Aspects réglementaires du développement d un médicament et notions de méthodologie a. La réglementation b. Notions de méthodologie Les acteurs de la recherche clinique et leur rôle a. Promoteur b. CPP c. ANSM d. Investigateur e. Participants Les métiers de la recherche clinique et l implication du personnel infirmier au cours des différentes phases du déroulement d un essai clinique a. Les métiers de la recherche clinique b. Les phases du déroulement d un essai clinique c. Le rôle de l infirmière de recherche clinique
Historique des essais cliniques
Historique des essais cliniques Concept ancien Avicenne 1025 après J.-C James Lind (1747) : rôle des agrumes dans le scorbut Frederick Akbar Mahomed (1849-1884): essais cliniques collaboratifs Méthodologie: statisticiens anglais (>1920) Tous les médicaments découverts grâce à la recherche
Aspects scientifiques du développement d un médicament Définition d un essai clinique Les différentes phases du développement et de l évaluation d un traitement
Définition d un essai clinique 3 natures d essais cliniques : essais de produits pharmaceutiques essais de produits cosmétiques essais de produits alimentaires (nutrition humaine) Seules abordées: études produits pharmaceutiques
Définition d un essai clinique «Toute étude systématique d un médicament chez l homme, qu il s agisse de volontaires malades ou sains, afin d en étudier l efficacité, les effets secondaires ou la pharmacologie» Entre dans le cadre de la Recherche Biomédicale = englobe tous les essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur l être humain visant à étendre la connaissance scientifique de l être humain et les moyens susceptibles d améliorer sa condition 7 à 12 ans de la synthèse à la commercialisation d un médicament Coût = centaines de millions de dollars 1 molécule sur 100 000 obtient une AMM Nombreuses étapes : Une réflexion sur le positionnement du médicament 7 à 12 ans plus tard Un planning du développement Une recherche de financement Un dépôt de brevet Une synthèse chimique Un développement galénique (VO, Inject ) Une réflexion sur commercialisation internationale
Les différentes phases du développement d un médicament et de l évaluation d un traitement Recherches et vérifications nécessaires avant prescription d un médicament Quatre phases précédées d'une phase dite «préclinique» Si le dossier pré-clinique présente les garanties exigées, la nouvelle molécule sera testée chez l humain Chaque phase peut comporter plusieurs essais
Phase pré-clinique Etude de la molécule: structure, effets sur les cellules, effets sur l'animal Détermination première dose maximale recommandée chez l'humain Etudes chez l animal = pharmacodynamie (action du mdt sur l organisme) toxicité aigue et en administration réitérée reproduction mutagenèse cancérogenèse
Phase I Essais chez le volontaire sain (20 à 80 participants) Centres spécialisés avec agrément des autorités de santé (Pharmacologie Clinique) Deux objectifs majeurs : Détermination de la dose maximale du médicament en développement tolérée chez l'homme Etudes de pharmacocinétique Certains médicaments toxiques entrent directement en phase II
Phase II Evalue la tolérance et l efficacité de la molécule Petits groupes de patients malades (100 à 300) En milieu hospitalier Phase IIa estime l efficacité de la molécule Phase IIb détermine la dose thérapeutique de la molécule
Phase III Phase III ou «étude pivot» = étude comparative d'efficacité / placebo ou traitement de référence Groupes de taille importante (> 1000) Démontre l'intérêt thérapeutique du médicament et évalue son rapport bénéfice/risque Résultats soumis à l ANSM (niveau national) ou Autorités Européennes de Santé (EMEA) pour l obtention AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) ANSM (loi du 29 décembre 2011) : renforcement de la sécurité sanitaire des médicaments et des produits de santé. L ANSM se substitue le 1er mai 2012 à Afssaps avec nouvelles responsabilités et missions (pouvoirs et moyens renforcés).
Phase IV Après commercialisation du médicament / nombre de patients important Approfondit connaissance du médicament dans conditions réelles d utilisation et évalue à grande échelle sa tolérance La pharmacovigilance (31 centres régionaux de recueil des effets indésirables) permet de détecter des effets indésirables rares qui n'ont pu être mis en évidence lors des autres phases d'essai
Différentes phases du développement et de l évaluation d un traitement Phases I à III : expérimentales Phase IV: observationnelle Phase Numérotation spécifique aux médicaments Etapes correspondantes Préclinique - Expérimentation in vitro et chez l animal: sécurité, toxicité Précoce Intermédiaire Confirmative Tardive I II III IV 1 administration chez l homme: tolérance Efficacité et modalités d administration, tolérance Efficacité et tolérance: essais comparatifs randomisés Conditions usuelles de prescription après AMM
Schéma récapitulatif du développement d un médicament
Aspects réglementaires du développement d un médicament et notions de méthodologie La réglementation Notions de méthodologie
La réglementation
La réglementation Essais encadrés par Code de Nuremberg (1947) Association Médicale Mondiale élabore la déclaration d Helsinki (1964) énonce plusieurs principes éthiques internationaux destinés à protéger les personnes se prêtant à la recherche biomédicale Loi HURIET-SERUSCLAT (20 Décembre 1988) = «Protection des Personnes qui se prêtent à des Recherches Biomédicales» Définit l ensemble des obligations s imposant aux promoteurs et aux médecins investigateurs responsables de la réalisation des recherches
La réglementation Directive européenne Recherche clinique 2001/20/CE Harmonise les dispositions législatives, réglementaires et administratives des états membres de l UE relatives à l application des Bonnes Pratiques Cliniques dans la conduite d essais cliniques de médicaments à usage humain Créé une base de données européenne des effets indésirables graves (EIG) «Eudravigilance» Révision de la loi Huriet/Loi santé Publique (9 aout 2004) pour être en accord avec la directive européenne: Comités de Protection des Personnes deviennent obligatoires (et non plus «consultatifs») CCPPRB devient CPP (comité de protection des personnes) L AFSSAPS a un rôle renforcé et donne l autorisation des essais (ANSM se substitue à l Afssaps le 01 Mai 2012) Cette loi sera suivie du décret d application du 26 avril 2006
La réglementation Loi informatique et liberté (6 aout 2004) Relative à la protection des personnes physiques à l égard des traitements de données à caractère personnel ( Accès limité aux bases de données, création des mots de passe, anonymisation des patients participant a l étude, )
Notions de méthodologie
Quelques notions de méthodologie Étude prospective Elément de qualité d'un essai clinique Avant le début de cet essai on définit population étudiée et critères d'inclusion et d'exclusion paramètres étudiés critères de sortie d'essai À l'inverse, une étude rétrospective s'intéressera à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur.
Quelques notions de méthodologie Étude prospective Elément de qualité d'un essai clinique Avant le début de cet essai on définit population étudiée et critères d'inclusion et d'exclusion paramètres étudiés critères de sortie d'essai À l'inverse, une étude rétrospective s'intéressera à la recherche de liens entre un état de santé présent et un événement antérieur.
Quelques notions de méthodologie Etude en aveugle ou en insu Etude en simple aveugle = le sujet ignore à quel groupe il est assigné Etude en double aveugle = l'expérimentateur ignore également à quel groupe est assigné le sujet Etude en ouvert = le patient et l'expérimentateur connaissent tous deux l'appartenance au groupe
Quelques notions de méthodologie Étude multicentrique Etude multicentrique = se déroule simultanément dans plusieurs lieux différents (hôpitaux, ) Étude en intention de traiter Tous les participants à l'étude restent étudiés dans le groupe auquel ils ont été assignés, même s'ils n'ont pas entièrement achevé le protocole Dans le cas inverse où les patients sont exclus de l'analyse lorsque le protocole initial n'est pas totalement respecté = analyse per protocole
Les acteurs de la recherche clinique
Les acteurs de la recherche clinique Autorités de contrôle et de protection des personnes o CPP o ANSM Organismes à l origine de la recherche = Promoteur Médecins investigateurs Professionnels de la recherche Patients et volontaires sains
Comité de Protection des Personnes (CPP) Soumission au CPP avant début essai S assure du respect, de la sécurité des participants et de la législation française Avis favorable CPP obligatoire pour démarrer Vérifie si : médecins qualifiés pour recherche, projet utile rapport bénéfice attendu / risques acceptable protection et l information des personnes assurées Composés de personnes qualifiées dans le domaine scientifique et de représentants de la société Membres bénévoles, tenus au secret professionnel, indépendants vis à vis des investigateurs et des promoteurs
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) Autorise le début des essais cliniques AMM obligatoire pour commercialisation l ANSM délivre AMM au niveau national Agence européenne d évaluation des médicaments (EMEA) donne AMM au niveau européen Médicaments surveillés après leur commercialisation (nouvelles indications, nouveaux effets indésirables parfois constatés)
Promoteur Personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain, qui en assure la gestion et vérifie que le financement de la recherche est prévu S assure que la recherche se déroule selon BPC Doit soumettre le protocole au CPP et à l ANSM Peut être institutionnel ou industriel
Investigateur Individu médicalement qualifié (ODM), responsable de la conduite de la recherche Investigateur coordonnateur (coordonne les investigateurs des autres centres participant a la recherche) Investigateur principal (responsable d un centre investigateur) Co-investigateur (médecin du site clinique participant à la recherche = collaborateur de l IP) Inclut les patients dans l étude et veille à leur sécurité
Participants Individu participant «physiquement» à un essai clinique ou dont on recueille les données (volontaire sain / malade) Affilié à un régime de sécurité sociale et bénéficiant d un examen préalable a la recherche
Les métiers de la recherche clinique et l implication du personnel infirmier dans les différentes phases d un essai clinique Les métiers de la recherche clinique Les phases du déroulement d un essai clinique Le rôle de l infirmier(e) de recherche clinique
Les métiers de la recherche clinique Technicien de recherche clinique (TEC): apporte une assistance technique (technicage d échantillons sanguins, centrifugations, congélation, expédition ) Attaché de recherche clinique (ARC): intervient à toutes les phases du déroulement de l essai (mise en place et suivi de l étude, logistique) en adéquation avec les BPC et la réglementation en vigueur Gestionnaire de données cliniques (Data Manager) : assure la conception, la création et la gestion de la base de données, garantit le respect de la confidentialités des données gérées et transmises Coordonateur d études cliniques: coordonne la gestion des plusieurs études
Les métiers de la recherche clinique Bio-statisticien: participe aux choix méthodologiques lors de la conception de la recherche, réalise les analyses statistiques, élabore la liste de randomisation Bio-informaticien: construit la base de données informatiques, est responsable de l entrée des données dans la base Bio-expert: intervient dans la mise en œuvre et le suivi d études cliniques complexes (recherche fondamentale, pré-clinique, imagerie, biologie) Chef de projet: encadre les professionnels de la recherche dans les domaines scientifique, méthodologique, réglementaire et logistique
Étapes du déroulement d un essai clinique 1-Faisabilité Vérification des normes en termes de locaux, de matériel, de disponibilité de personnels, de potentiel d inclusion patients, à l'aide d'un Questionnaire de Faisabilité (adéquation avec le protocole d essai) 2-Mise en place de l essai Réunion d ouverture de l étude en présence de l investigateur principal, de l ARC promoteur et de l équipe de recherche du site, du pharmacien hospitalier permet la signature des documents administratifs, présentation du protocole, rappel des BPC, vérification de la réception des kits de prélèvements sanguins et des traitements
Étapes du déroulement d un essai clinique 3-Eligibilité / pré-inclusion (= screening) - Vérification des critères d inclusion et d exclusion du patient dans l essai - Information du patient et signature du consentement libre et éclairé par le patient et l investigateur - Réalisation des examens demandés par le protocole 4-Inclusion/ Randomisation patient - Réalisation des examens demandés par le protocole - Affectation d un bras de traitement par logiciel informatique de randomisation
Étapes du déroulement d un essai clinique 5-Visites de suivi patient - Respect du calendrier de suivi de l étude - Réalisation des examens demandés par le protocole 6-Monitoring des données - Vérification par l ARC promoteur du bon déroulé de l étude et des données recueillies dans le CRF (Case Report Form ou cahier d'observation) 7-Clôture de l essai et archivage des données - Quand tous les patients ont terminé l étude - Met un terme au travail d'investigation et de monitoring, permet la vérification des cahiers d'observation, la réexpédition des traitements - Archivage des documents 15 ans après la fin de l étude.
L infirmier(e) de recherche clinique Formations à la recherche clinique L infirmier(e) de recherche clinique souvent issu(e) du terrain et spécialisé(e) - DIU FARC (Diplôme Inter Universitaire de Formation des Assistants de Recherche Clinique) Formation d un an (Paris, Lyon, Nantes, Bordeaux, Strasbourg et Marseille), possibilité d une option en data management - Organisme privé de formation Délivrent un diplôme après validation d un examen Cours associés à un stage pratique de 6 à 12 mois en fonction des écoles. Coût variable.
Organisation de la mise en place de l essai Présentation de l essai clinique au patient Organisation des RV patients Réalisation des prélèvements sanguins, des examens complémentaires (ECG, surveillance constantes ) et des injections si nécessaire Saisie des données dans le cahier d observation Gestion des traitements Gestion des monitorings, des déclarations d événements indésirables et des demande de correction Aide aux investigateurs (création de documents de synthèse ) Technicage d échantillons sanguins Gestions des contacts entre le promoteur et les différents intervenants de la recherche Organisation de la clôture et archivage des données Possibilités de travailler dans un CIC L infirmier(e) de recherche clinique L IRC travaille sous la supervision d un médecin et assure les missions d un(e) infirmier(e) et d un ARC à toutes les étapes de l essai, dans le respect des BPC
Exemple de suivi patient demandé dans le cadre d un essai clinique
Merci de votre attention