Absence d anticorps d anti HéparineH parine-facteur Plaquettaire 4 dans la thrombopénie induite par l héparine l chez le patient septique. Docteur Cécile Chopard Anesthésiste CHI Eure-Seine Evreux 31 Mai 2007
Cas clinique n 1n Monsieur L., 79 ans, hospitalisé en réanimation médicale pour une septicémie à point de départ pulmonaire. 350 Plaquettes (G/l) 300 250 CRP (mg) 200 GB (G/l) 150 100 50 0 J-3 J0 J2 J3 J5 J10 J11 J12 J13 J14 J15 J16 J17 J18 J19 J20 J21 J22 Hémoculture positive PBDP positif Calciparine Orgaran Test TIH Agrégation plaquettaire : positive. Recherche d Ac anti PF4/hep : négative.
Cas clinique n 2n Madame H., 66 ans, hospitalisée en réanimation chirurgicale pour choc septique sur péritonite stercorale. 700 Plaquettes (G/l) 600 500 CRP (mg) 400 GB (G/l) 300 200 100 0 J-3 J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 J12 J13 J14 J17 J19 J22 J23 Liquide péritonéal positif Héparine Test TIH Agrégation plaquettaire : positive. Orgaran Recherche d Ac anti PF4/hep : négative.
Rappels Syndrome clinico-biologique d origine immunologique mettant en cause des anticorps dirigés contre un complexe formé d héparine et de Facteur Plaquettaire 4 (FP4) : Les Ac Hép-FP4. Ac Hép-FP4 absents dans 10 à 20 % des cas. Hypothèse : L absence d Ac Hép-FP4 est plus souvent associée à un contexte particulier, le sepsis.
Généralités - 1 A- La TIH 1- Définition Syndrome clinico-biologique caractérisé par : Une exposition à l héparine. Une thrombopénie (90% des cas), réversible à l arrêt de l héparine. Un évènement clinique thrombotique (ou hémorragique). Des tests de laboratoire spécifiques.
Généralités - 2 2- Physiopathologie a) Formation dans le plasma d un complexe composé de : Molécules d héparine. FP4 (contenu dans les granules α des plaquettes),en tétramères. b) Production d Ac (IgG le plus souvent) dirigés contre ces complexes. c) Adhésion des Ac liés aux complexes Hép-FP4 à la surface des plaquettes. d) Activation et agrégation plaquettaire.
Généralités - 3
Généralités - 4 3- Diagnostic 3-a) Diagnostic clinique Thrombose veineuse (ou artérielle) Lésions cutanées. Hémorragies. Réactions systémiques (fièvre, frisson, détresse respiratoire, hypertension, arrêt cardiaque). CIVD.
Généralités - 5 3-b) Diagnostic biologique Thrombopénie (< 100 G/l ou > 50%). Tests fonctionnels : - Activation plaquettaire (test à la sérotonine marquée = SRA). - Agrégation plaquettaire (test d agrégation plaquettaire = TAP). Tests immunologiques : Recherche d Ac Hép-FP4.
Laboratory assays for HIT antibodies Warkentin, T. E. Chest 2005 ;127:35 S-45S
Généralités - 6 Test d agrégation plaquettaire Absorption lumineuse Absorption lumineuse ADP Contrôle positif Héparine NaCL Plasma patient + héparine Plasma patient + NaCl Temps Temps
Généralités - 7 A- La TIH B- Le sepsis 1- Définition Association d un Syndrome de Réponse Systémique Inflammatoire (SRIS) et d une infection documentée. SRIS = Au moins 2 anomalies parmi : T >38 ou < 36. GB > 12G/l ou < 4G/l ou > 10% cellules immatures. FR > 20 ou PaCO2 < 32 mm Hg. FC > 90.
Généralités - 8 2- Physiopathologie Inflammation locale : Activation des macrophages et des mastocytes Libération de nombreux médiateurs chimiques (chémokines [IL8], cytokines). Plaquettes : Adhésion à l endothélium et activation plaquettaire Libération de sérotonine (vasodilatateur), thromboxane A2 (vasoconstricteur), FP4 (facteur chimiotactique), protéases et facteurs de coagulation. Inflammation générale : Stimulation des hépatocytes et production de «protéines de la phase aiguë de l inflammation» (CRP, orosomucoïde).
Généralités - 9 3- Thrombopénie au cours du sepsis Etiologies multiples: Diminution de la production médullaire (infection virale, syndrome hémophagocytaire, carence en B12). Destruction d origine immune (infection virale, allo et auto anticorps, médicaments). Consommation (CIVD, PTT, adhésion endothéliale).
Etude - 1 Étude rétrospective. Patients inclus : Tous ceux ayant présenté une TIH au CHU de Rouen entre Janvier 2001 et Avril 2004. Diagnostic TIH : Chute des plaquettes, TAP positif.
Etude -2 Critères de sepsis : Température, numération leucocytaire, CRP, microbiologie, antibiothérapie mise en route. Critères de TIH : Héparine (type et dose), numération plaquettaire, événement thrombo-embolique, recherche d Ac Hép-FP4.
Groupe «septiques» : Au moins 2 critères parmi : - T > 38 ou < 36. - GB > 12G/l ou < 4G/l - CRP > 10U Et - Mise en évidence d un germe. Etude - 3 - Mise en route d un traitement antibiotique. Groupe «non septiques» : - Tous les autres.
Résultats - 1 24 patients inclus : 12 «septiques» et 12 «non septiques» Septiques (n=12) Non septiques (n=12) P Age (années) Moyenne 66.5 74.8 0.06 (NS) Erreur standard (extrêmes) 4.1 (28-79) 1.6 (68-83) Durée de séjour (jours) Moyenne 54.4 36.4 0.19 (NS) Erreur standard (extrêmes) 19.5 (13-265) 9.5 (8-100) Sexe ratio H/F 7/5 1/1 0.99 (NS) Ventilation > 48h 12 6 0.01* CEC 5 9 0.09 (NS) Décès 8 4 0.22 (NS)
Résultats - 2 Septiques (n=12) Non septiques (n=12) P Ac Hép-PF4 2 10 0.003* Délais début Hép/thrombopénie (jours) Moyenne 17.6 12.2 0.29 (NS) Erreur standard (extrêmes) 10.7 (1-134) 4.1 (2-55) Délais arrêt Hép/ascension plaquettes (jours) Nadir plaquettes (G/l) Moyenne Erreur standard (extrêmes) Moyenne Erreur standard (extrêmes) n=10 n=8 6.2 1.4 (1-15) 26.7 2.9 (15-47) 3.6 0.7 (1-7) 43.7 2.6 (30-61) 0.24 (NS) 0.001*
Résultats - 3 Données non exploitables : -IGS II -Délais entre le début du ttt par héparine et survenue TIH -Délais de ré-ascencion plaquettaire après arrêt de l héparine - Survenue d un événement thrombo-embolique
Hypothèses Physiopathologie de la TIH différente au cours du sepsis. Ne serait pas induite par les Ac habituellement impliqués. Ac impliqués ont une autre cible que les complexes Hép-FP4 (IL8 ou NAP 2, de structure proche de celle du FP4). Aucun Ac impliqué (récepteurs aux chémokines sur les plaquettes). Nadir plus bas chez les «septiques» : Conjonction de plusieurs causes de thrombopénie ou physiopathologie différente?
Perspectives Recherche d Ac anti IL8. Étude prospective : Caractéristiques cliniques de la TIH au cours du sepsis, contrôles des tests d agrégation après la phase septique (négatifs?). Absence de contre-indication à l héparine chez ces patients hors contexte septique?
Conclusion TIH au cours du sepsis: Absence d Ac Hép-FP4. Conséquence diagnostique : Pas d intérêt à pratiquer les tests immunologiques pour faire le diagnostic (faux négatifs). Conséquence thérapeutique : Traitement ultérieur par l héparine possible hors contexte septique? Physiopathologie reste à explorer.