Séminaire DES RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE TRAITEMENTS CORTICOIDES ET IMMUNOSUPRESSEURS Marion Dhooge Séminaire de DES du 20 novembre 2010
OBJECTIF du TRAITEMENT Contrôle des poussées Prévention de la récidive
BASE DU RAISONNEMENT Activité de la maladie / Sévérité de la poussée Extension Histoire de la maladie Fréquence des rechutes Réponse et tolérance aux traitements préalables
MOYENS A DISPOSITION Aminosalicylés Corticoïdes Thiopurines Azathioprine (Imurel ) 6-Mercaptopurine (Purinéthol ) Anticalcineurines Anti TNF Ciclosporine (Tacrolimus) Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira )? Methotrexate?!!! Attention : ne pas rater l heure de la chirurgie!!!
CORTICOIDES
CORTICOIDES Efficacité prouvée Limites du traitement : CT résistance (16%) CT dépendance (22%) Effets indésirables / Tolérance
CORTICOIDES - Effets Indésirables Hyperphagie +/- prise de poids Effets cutanés (acné, atrophie cutanée, retard de cicatrisation) Troubles musculosquelettiques (ostéopénie, ostéoporose et risque fracturaire, ostéonécrose aseptique, atrophie musculaire) Oculaires (glaucome, cataracte postérieure au cours des corticothérapies prolongées) Neuropsychiatriques (insomnie, euphorie, irritabilité, voire accès maniaque ou épisode délirant) Endocriniens Diabète cortico-induit Sd Cushingoïde Infectieux
CT - INDICATION Traitement de la poussée Modérée résistant aux 5 ASA topiques et oraux Corticothérapie per os entre 40mg et 1 mg/kg/jour Sévère (critères de Truelove) Indique une corticothérapie IV d emblée!!! Les corticoïdes ne sont pas un traitement de fond!!! NB: Pas d indication de l Entocort dans la RCH (réservé au traitement des poussées de MC iléo-coliques droites)
Corticothérapie orale Posologie : pas de consensus! française : 1 mg/kg/j équivalent Prednisone (<60 mg) anglo-saxonne : 40 mg/j Prise matinale Durée : pleine dose jusqu à réponse clinique nette (<7 semaines) Décroissance progressive par paliers : 10 mg par semaine jusqu à 20 mg/j puis 5 mg/sem Traitement < 3mois Supplémentation vitamino-calcique (Ex: CacitD3 2/j) Pas de régime sans sel systématique Pas de supplémentation potassique systématique Surveillance TA, glycémie, poids, œil, os
Corticoïdes dans la poussée sévère de RCH Modalités Bolus de 40 mg IV 5 jours puis relai per os en cas d efficacité Réponse = 67% Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Turner Clin Gastroenterol Hepatol 2007 En association aux mesures générales : Correction des troubles hydro électrolytiques HBPM préventives
ANTICALCINEURINES
ANTICALCINEURINE (Ciclosporine) INDICATION = poussées sévères cortico-résistantes à 5 j (entre 3 et 7 jours) Lichtiger NEJM 1994 Posologie: 2mg/kg IVSE sur 24 h adaptée aux dosages de ciclosporinémie (obj 200 ± 50 ng/ml) Van Assche Gastroenterology 2003 (2 vs 4 mg/kg) Poursuite CT IV associée Marteau et al GCB 2004 En cas d efficacité : Relai par ciclosporine orale (Neoral ) 5mg/kg après 5 à 14 j de traitement IV (!!! jus de pamplemousse augmente biodisponibilité des anticalcineurine!!!) Réponse à court terme = 51 à 80% Introduction d une thiopurine après environ 1 mois de traitement!!! Co-prescription de Bactrim en cas de trithérapie immunosupressive!!!
ANTICALCINEURINES (Ciclosporine) Indication en première ligne dans les colites sévères en cas de contre indication formelle aux corticoïdes (psychiatrique, diabète) D Haens Gastroenterology 2001
ANTICALCINEURINES PRE REQUIS Contre indications habituelles des immunosuppresseurs PARTICULARITES Fonction rénale L insuffisance rénale est une contre-indication. Hypomagnésémie: A corriger car la ciclosporine augmente son excrétion Cholestérol L hypocholestérolémie est fréquente et augmente le risque de convulsions sous ciclosporine => A corriger avant traitement
AVENIR DES ANTICALCINEURINES? Remplacées par l IFX? Essai du GETAID en cours comparant IFX vs Ciclosporine dans les colites graves cortico résistantes Intérêt de l IFX = utilisation comme traitement de la crise puis traitement d entretien IFX à privilégier +++ si ATCD d échec ou d intolérance aux analogues de thiopurines
THIOPURINES Imurel Purinéthol
THIOPURINES EFFICACITE Etude de retrait de l AZA Randomised controlied trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. Hawthorne BMJ 1992
THIOPURINES Indication Poussées rapprochées Cortico dépendance Corticorésistance en association avec un traitement de la poussée : Corticoïdes IV IFX Ciclosporine
THIOPURINES Bilan pré-thérapeutique NFS, bilan hépatique Sérologies : VHB, VHC, HSV, CMV, VZV. Contre indications Formelles: vaccins vivants atténués Relatives: association avec l'allopurinol (Zyloric ) est possible mais doit être très prudente (augmente risque EI)
THIOPURINES - Effets indésirables Réactions d intolérance (5 à 10 % des cas) fièvre, arthralgies, myalgies, éruption cutanée (y compris érythème noueux), malaise général, hypotension nausées, vomissements, douleurs abdominales diarrhée (parfois profuse) Pancréatite aiguë (3 %) = CONTRE INDICATION DEFINITIVE AUX THIOPURINES Hépatotoxicité (1%) Hématotoxicité: Leucopénie +++ (NB: Macrocytose benigne sous thiopurines) Risque d hémopathie maligne RR lymphome = 5 chez les patients sous thiopurine pour une MICI Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. CESAME Study Group. Lancet 2009
THIOPURINES Déficit en TPMT déficit génétique en thiopurine-méthyl-transférase (TPMT) déficit complet = mutation homozygote; fréquence= 0,3 % déficit partiel = mutation hétérozygote; fréquence = 11 % augmente l efficacité mais aussi la toxicité des thiopurines Se cherche par mesure de l activité de cette enzyme génotypage. déficit complet = contre-indication aux analogues des purines Déficit partiel => débuter la dose à 50 % EN PRATIQUE : PAS DE DEPISTAGE SYSTEMATIQUE => A rechercher en cas de toxicité hématologique précoce et intense
THIOPURINES - En pratique Imurel (Azathioprine) 2 à 2,5 mg/kg/j en une prise journalière Purinéthol (6-mercaptopurine) 1 à 1,5 mg/kg/j en une prise journalière Délai d action 3 mois en moyenne Surveillance NFS 1/semaine pendant 1 mois puis 1 fois par mois BH tous les 3 mois 6-TGN en l absence d efficacité à 3 mois.
ANTI TNF Infliximab (Remicade ) Adalimumab (Humira )?
INFLIXIMAB : Efficacité ACT 1 = formes avec résistance ou intolérance aux CT et aux IS ACT 2 = formes avec résistance ou intolérance aux dérivés salicylés, aux CT et/ou aux IS Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. Rutgeerts P, Sandborn WJ N Engl J Med. 2005
IFX et RCH Indication formes actives résistantes aux traitements usuels traitement d entretien Bilan pré thérapeutique Cf Check-list du GETAID Infection évolutive / abcès I. Cardiaque Maladie démyélinisante Néoplasie Tuberculose VIH VHB VHC HSV CMV EBV VZV grippe pneumocoque fièvre jaune
CONCLUSION R E S I S T A N C E T T T S E V E R I T E P O U S S E E Anti TNF Ciclosporine Corticoïdes Dérivés salicylés Chirurgie Anti TNF Thiopurines MTX Dérivés salicylés POUSSEE MAINTIEN REMISSION