dossier thématique Revue des études de prévention du diabète de type 2 : existe-t-il une mémoire des mesures de prévention? Type 2 diabetes prevention studies: is there a memory? Camille Cussac-Pillegand*»»Les modifications du mode de vie, si elles sont fortement encadrées, permettent de diminuer l incidence du diabète de type 2 de façon significative. P o i nt s f o rt s»»les prises en charge médicamenteuses permettent, elles aussi, de diminuer l incidence du diabète de type 2, en particulier les biguanides et les thiazolidinediones, et doivent être accompagnées de modifications du mode de vie. Ces molécules n ont cependant pas reçu d AMM dans cette indication.»»les études observationnelles d extension de ces travaux montrent un effet prolongé dans le temps des mesures initiales.»»ces études ont été réalisées chez des sujets à haut risque, définis par une dysglycémie lors d une charge orale en glucose, ou par l existence d un diabète gestationnel. Le niveau de preuve est donc excellent actuellement dans ces populations.»»chez les adolescents, le cadre scolaire peut être utilisé, mais il n existe pas assez de données pour proposer une prise en charge spécifique. Mots-clés : Diabète de type 2 Mesures hygiénodiététiques Mesures médicamenteuses Prévention. Keywords: Type 2 diabetes Lifestyle modifications Pharmaceutical treatment Preventive mesures. L * AP-HP, service d endo crinologiediabétologie-nutrition, hôpital Jean-Verdier, Bondy. 24 e diabète touche actuellement 285 millions de patients dans le monde et représente environ 30 % du coût de la santé. Le diabète de type 2 constitue 90 % des cas. Avec l augmentation de l obésité, l âge de diagnostic du diabète est plus précoce, au point qu actuellement 50 % des nouveaux cas de diabète pédiatrique sont des diabètes de type 2. Un des nouveaux enjeux de santé publique est de prévenir l évolution de la normoglycémie vers l hyperglycémie modérée à jeun, l intolérance au glucose (tableau I) puis le réel diabète de type 2 en limitant notamment la prise de poids progressive des populations. Il est par ailleurs probable que les complications dégénératives liées aux troubles de la régulation glycémique apparaissent précocement et nécessitent une prise en charge spécifique. Le risque de diabète de type 2 dépend de facteurs dits non modifiables (âge, ethnie, prédisposition génétique), ainsi que de facteurs modifiables (hyperglycémie à jeun, intolérance au glucose, obésité androïde et composants du syndrome métabolique, niveau socio-économique défavorable). L alimentation, l activité physique sont des approches possibles pour éviter ou diminuer le risque de diabète de type 2. Les traitements médicamenteux devraient permettre de prévenir l évolution vers un diabète vrai et l apparition de complications. De nombreuses études interventionnelles ont été réalisées. Sont retenues ici les principales. Ces dernières sont contrôlées, randomisées et, en cas de thérapeutique médicamenteuse, en double aveugle. L objectif est de déterminer les thérapeutiques réellement efficaces tant sur le plan du mode de vie que sur le plan médicamenteux. Il est plus difficile de déterminer quelle est la population qui doit bénéficier de ce type de prise en charge. Les études mentionnées ont toutes sélectionné des patients à haut risque de développer un diabète Tableau I. Critères diagnostiques utilisés par la plupart des études citées dans les troubles du métabolisme glucidique (critères OMS). Glycémie à jeun Normale Hyperglycémie modérée à jeun Diabète g/l < 1,10 1,10-1,25 1,26 Glycémie postcharge (2 h après 75 g) Normale Intolérance au glucose Diabète < 1,40 1,40-1,99 2,0
Revue des études de prévention du diabète de type 2 de type 2 : intolérance au glucose, hyperglycémie modérée à jeun, diabète gestationnel, syndrome métabolique, prévention secondaire d un événement cardio-vasculaire. L incidence du diabète était déterminée par des mesures glycémiques à jeun ou des charges en glucose. par une modification de l hygiène de vie (tableau II) CDQDPS (China Da Qing Diabetes Prevention Study) En 1986, 577 sujets intolérants au glucose ont été inclus dans 33 cliniques différentes et ont bénéficié d une éducation à la diététique, à l activité physique ou aux deux associées. Les patients recevaient des conseils pour un régime équilibré, contrôlé en hydrates de carbone et en lipides, riche en fibres. Les apports en alcool devaient être réduits. Ce régime équilibré devait être associé à une activité physique régulière. Cette intervention permettait de diminuer l incidence du diabète de 33 % dans le groupe prise en charge diététique versus 47 % dans le groupe exercice physique et 38 % dans le groupe combiné comparativement au groupe placebo (1). CDQDPS suivi à 20 ans Cette étude reprenait, sans autre intervention, le suivi à 20 ans de 542 des 577 patients initiaux pris en charge pendant les 6 années de l étude. Dans l étude primitive, l incidence du diabète de type 2 sur les 6 dernières années de suivi était plus faible dans le groupe de patients pris en charge sur le plan hygiéno-diététique que dans le groupe de patients contrôles. Cette différence persistait sur les 20 ans de suivi avec une réduction de l incidence du diabète de type 2 de 43 % dans le groupe intervention comparativement au groupe contrôle. Les décès de cause cardio-vasculaire, un premier événement cardiovasculaire ou la mortalité toutes causes confondues ont, eux aussi, été étudiés. Bien qu il existe une réduction de 17 % des décès de cause cardio-vasculaire, celle-ci n est pas significative. L étude ne permettait donc pas de conclure à une prévention des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de diabète de type 2, probablement par manque de puissance (2). Tableau II. Principaux résultats des études interventionnelles par modifications de l hygiène de vie. Étude CDQDPS (1, 2) Nombre de sujets 577 Intervention Diététique hypocalorique et hypolipidique (25/30 %) et contrôlée en hydrates de carbone (50/55 %) Augmentation des légumes et diminution des sucres et des boissons alcoolisées 30 minutes quotidiennes de marche lente à 10 minutes de course lente Suivi (ans) 6,0 Extension à 20 ans (542 patients) 43 % (p < 0,05) 4,6 sur 20 ans Incidence d évènements cardio-vasculaires NS 542 522 Perte de 5 % du poids corporel Apports énergétiques : < 30 % de lipides < 10 % d acides gras saturés, 15 g de fibres par jour. Consommation recommandée en acides gras insaturés et polyinsaturés 30 minutes d activité quotidienne avec conseils et parcours d activité physique 7 sessions de cours la première année puis tous les 3 mois DPP (7-9) 3 234 Diététique hypocalorique, hypolipidique (25 % des apports quotidiens) Activité physique de 150 minutes par semaine d intensité modérée pour diminution de 7 % du poids corporel 2,8 IDPP (10) 531 Hypocalorique, hypoglucidique et hypolipidique Riche en fibres Consultations tous les 6 mois et téléphoniques tous les 15 jours 2,5 DPS (4-6) Nombre de sujets à traiter pour éviter un cas 42 % (p < 0,005) Diététique hypocalorique et hypolipidique (25/30 %), contrôlée en hydrates de carbone (50-55 %) Augmentation des légumes et diminution des sucres et boissons alcoolisées 30 minutes quotidiennes de marche lente à 10 minutes de course lente CDQDOS (3) Réduction du risque de diabète de type 2 Extension à 20 ans Incidence de rétinopathie sévère : 47 % (p < 0,05) 3,2 Après 4 ans 58 % (p < 0,001) Extension à 7 ans 43 % (p < 0,0001) 22 par an 58 % (p < 0,001) Extension à 10 ans 34 % (p < 0,05) 28 % (p < 0,05) 6,9 sur 3 ans 6,4 sur 3 ans 25
dossier thématique CDQDOS (China Da Qing Diabetes Outcome Study) À 20 ans, ces mêmes 542 patients ont bénéficié d un bilan microvasculaire. L incidence cumulative des rétinopathies sévères était un peu plus faible dans le groupe intervention combinée (9,2 % versus 16,2 %). Après ajustement sur l âge et sur la clinique, l incidence d une rétinopathie sévère était inférieure de 47 % (3). DPS (Finnish Diabetes Prevention Study) Cinq cent vingt-deux sujets intolérants au glucose et en surpoids ont été randomisés en un groupe contrôle et un groupe interventionnel. Les patients, suivis de manière intensive, bénéficiaient de conseils diététiques et d une prise en charge afin d augmenter leur activité physique et leur masse musculaire. L incidence cumulée du diabète de type 2 après 4 ans de suivi était de 11 % dans le groupe interventionnel versus 23 % dans le groupe contrôle, soit une diminution du risque relatif de 58 %. Après un suivi médian de 7 ans (3 ans de prise en charge active et 4 ans de suivi), la réduction de l incidence du diabète persistait. Pendant les 4 dernières années de l étude sans intervention, le risque relatif de développer un diabète restait inférieur de 36 % dans le groupe interventionnel (p < 0,05) [4-6]. DPP (Diabetes Prevention Program) Pendant un peu plus de 3 ans, 3 234 patients présentant une hyperglycémie modérée à jeun (> 0,95 g/l) ont été suivis. Les sujets étaient randomisés en trois groupes : un groupe contrôle, un groupe sous metformine (850 mg 2/j) et un groupe bénéficiant d une éducation pour une modification du style de vie. Le but était d obtenir une perte de 7 % du poids du corps et de maintenir l objectif pondéral au cours des 3 années de suivi. L incidence du syndrome métabolique était diminuée dans le groupe metformine, respectivement dans ces groupes de 51, 45 et 34 %, au prix de douleurs musculo-tendineuses dans le groupe modification du style de vie. Le poids de départ des patients et leur perte de poids étaient les meilleurs critères prédictifs de risque de diabète de type 2. Pour chaque kilogramme perdu, le risque de développer un diabète de type 2 diminuait de 16 % (7). DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) L étude DPP a été poursuivie pendant 5,7 années pour 88 % des patients (2 766 sur 3 150). Sans nouvelle intervention, les patients ont été réévalués à distance. L incidence du diabète de type 2 dans l étude de suivi était quasiment la même dans les trois groupes : 5,9/1 000/an dans le groupe modification du style de vie, 4,9/1 000/an dans le groupe metformine et, dans le groupe contrôle, 5,6/1 000/an. Cependant, 26 il persistait depuis l étude DPP une incidence cumulée de diabète plus faible dans les groupes traitements : l incidence du diabète de type 2 au bout des 10 ans était diminuée de 34 % dans le groupe modification du style de vie et de 18 % dans le groupe metformine versus le groupe contrôle (8, 9). IDPP-1 (The Indian Diabetes Prevention Programme) Une seconde étude confirmait ces résultats : les modifications du style de vie, la metformine ou les deux réduisaient le risque de développer un diabète de type 2 respectivement de 29 %, de 26 % et de 28 % comparativement au groupe contrôle. Le nombre de patients à traiter pour éviter l apparition d un diabète de type 2 était de 6,9 (10). Il semble donc exister une mémoire des mesures prises. Cette idée est confirmée par l étude de faisabilité de Malmö. La première partie de l étude consistait en une prise en charge hygiéno-diététique de 217 patients de sexe masculin intolérants au glucose. L exercice physique et un régime hypocalorique hypolipidique diminuant l alcool, ainsi que les sucres simples au profit des glucides à indice glycémique faible étaient mis en place pour un groupe tandis que l autre groupe était juste surveillé. Après 5 ans, 11 % des patients du groupe traité développaient un diabète de type 2 versus 29 % dans le groupe contrôle (11). L étude de suivi, 12 ans plus tard, confirmait un bénéfice avec une mortalité inférieure dans le groupe intervention (6,5/1 000) par rapport au groupe contrôle (14,1/1 000) [p = 0,009] (12). Chez les enfants, il semble plus difficile d obtenir une efficacité en termes de prévention du diabète de type 2 ou de trouble de la glycorégulation. Un total de 4 603 enfants de 11 ans en moyenne ont été randomisés en deux groupes, un groupe contrôle et un groupe interventionnel. L intervention consistait à éduquer les enfants sur leurs choix alimentaires, sur l intérêt d une activité physique régulière (obtention d une fréquence cardiaque moyenne de 130 bpm), et à les suivre régulièrement. Dans le groupe pris en charge de façon intensive, la mise en place de règles hygiéno-diététiques permettait de diminuer de 19 % l apparition d une obésité (p = 0,04), notamment dans le sous-groupe des enfants déjà en surpoids à l inclusion. Le tour de taille augmentait moins rapidement dans ce groupe que dans le groupe contrôle. Cependant, ces mesures ne permettaient pas de modifier la glycémie à jeun ou l insulinémie à jeun de manière significative sur l ensemble du groupe. C était uniquement dans le sous-groupe des enfants déjà en surpoids ou obèses que les mesures interventionnelles permettaient de diminuer l insulinémie à jeun ainsi que la proportion d enfants dont la glycémie à jeun devien-
Revue des études de prévention du diabète de type 2 dra supérieure à 1 g/l au cours des 2 ans de l étude. De manière surprenante, une stabilisation de l indice de masse corporelle (IMC) était obtenue dans les deux groupes avec une diminution identique de la prévalence du surpoids et de l obésité. Les auteurs rapportent cette efficacité dans les deux groupes au fait qu actuellement, aux États-Unis d Amérique, les chiffres d obésité chez les enfants se stabilisent, probablement en lien avec les efforts éducatifs réalisés dans la population générale (13). L amélioration du métabolisme glucidique était plus marquée dans le groupe déjà à risque des enfants en surpoids et obèses que pour la totalité des enfants pris en charge. Il semble donc important de définir des catégories de patients à haut risque de développer un diabète de type 2 et de concentrer sur eux une prise en charge intensive. Le groupe à risque devrait bénéficier d une éducation personnalisée. Les groupes les plus à risque, proposés par le groupe IMAGE, sont les patients aux antécédents familiaux de diabète, aux antécédents personnels de trouble de la glycorégulation, les femmes aux antécédents de diabète gestationnel, les patients obèses ou en surpoids, avec une répartition androïde des graisses, les patients présentant un syndrome métabolique (14). Ainsi, ces patients devront bénéficier de conseils pour une alimentation riche en fibres (plus de 15 g/j) et modérément riche en lipides (moins de 35 % de l apport calorique total). Une activité physique d au moins 30 minutes par jour est par ailleurs recommandée. Cette prise en charge devrait être instaurée le plus précocement possible d autant plus qu en améliorant les différents paramètres métaboliques sur la période interventionnelle, un effet bénéfique au long cours est obtenu. Une intervention permet donc de diminuer le risque de diabète de type 2 et l apparition de complications précoces au moins sur le plan micro-angiopathique. par des thérapeutiques médicamenteuses (tableau III, p. 28) Inhibiteurs des alpha-1 glucosidases STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-InsulinDependent Diabetes Mellitus) Après randomisation de 1 429 patients intolérants au glucose, 714 patients d entre eux ont reçu de l acarbose (100 mg 3/j). Sous acarbose, 32 % des patients ont développé un diabète après un suivi de 3,3 années contre 42 % dans le groupe contrôle. De plus, l acarbose a permis de normaliser le métabolisme glucidique de manière significative (p < 0,0001) [15]. Insulinosécrétagogues Après un traitement de 6 mois et un wash-out de 18 mois, une charge en glucose a permis de déterminer que, parmi une population de patients intolérants au glucose, un traitement par glipizide (2,5 mg/j permettait de diminuer de manière significative la glycémie à jeun (p = 0,04), la glycémie postcharge (p = 0,03) et la prévalence du diabète de 80 % (29,4 % dans le groupe placebo versus 5,9 % dans le groupe sous molécule active) sans entraîner de prise de poids significative et sans augmenter la fréquence des symptômes évocateurs d hypoglycémie. L hypothèse est que les sulfa mides, en diminuant la glycémie, luttent contre la glucotoxicité (16). Le groupe NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) a sélectionné 9 306 patients ayant une hyperglycémie modérée à jeun et au moins un facteur de risque cardiovasculaire et/ou en prévention secondaire d un accident cardio-vasculaire afin de déterminer l efficacité du nateglinide 60 mg en 3 prises par jour versus placebo. Les deux groupes ont bénéficié d une éducation aux règles hygiéno-diététiques. Le critère primaire était l incidence du diabète de type 2 ou la survenue d un événement cardio-vasculaire. Aucune différence significative n était observée entre les deux groupes en termes d incidence du diabète de type 2 (36 % et 34 % respectivement dans le groupe nateglinide versus placebo ; p = 0,05), la perte de poids était identique, ainsi que la survenue d événements cardio-vasculaires. Les effets indésirables ne différaient pas d un groupe à l autre hormis une augmentation des hypoglycémies (19,6 % dans le groupe traité versus 11,3 % dans le groupe placebo) [17]. Thiazolidinediones TRIPOD (TRoglitazone In Prevention Of Diabetes) Cette étude a comparé l efficacité de la troglitazone à un placebo chez 236 femmes hispaniques aux antécédents de diabète gestationnel. La troglitazone permettait de diminuer le risque de développer un diabète de type 2 de 55 % (p < 0,001). Cette amélioration persistait après 8 mois de wash-out (18). PIPOD (Pioglitazone In Prevention Of Diabetes) Soixante-cinq de ces mêmes femmes ont ensuite suivi le programme de PIPOD pendant 36 mois supplémentaires. L incidence de diabète de type 2 dans cette cohorte était (au prix d une prise de poids significative de 2 kg [p = 0,0004]) dans le groupe traité de 5,2 % à l arrêt du traitement et de 4,6 % après un wash-out de 6 mois (versus 17 % dans le groupe placebo) [19]. 27
dossier thématique Tableau III. Principales études de prévention du diabète de type 2 par thérapeutique médicamenteuse. Étude Nombre de sujets STOP-NIDDM (15) BOTNIA (16) NAVIGATOR (17) TRIPOD (18) PIPOD (19) Intervention Suivi Incidence du DT2 (%) Réduction du risque de DT2 (%) 1 429 Acarbose 3,3 ans MA = 15 % P = 24 % 36 % (p = 0,0003) 34 Glipizides Intervention 6 mois Évaluation après 18 mois de wash-out MA = 5,9 % P = 29,4 % 80 % (p < 0,05) Nateglinide 5,0 ans MA = 36,0 % P = 33,9 % p = 0,05 2,5 ans MA = 5,4 % P = 12,1 % 55 % (p = 0,009) Après 8 mois de wash-out MA = 12,1 % P = 6,0 % 50 % (p < 0,05) 1,5 an MA = 5,2 % P = 17 % 69 % (p < 0,01) Après 6 mois de wash-out MA = 4,6 % P = 17 % 63 % (p < 0,01) 9 306 236 65 Troglitazone Pioglitazone DREAM (20) 5 269 + rosiglitazone 3 ans MA = 11,6 % P = 26,0 % 60 % (p < 0,001) CANOE (21) 207 Rosiglitazone + metformine 4 ans MA = 14 % P = 39 % 66 % (p < 0,05) 3 234 Metformine 2,8 ans IDPP (10) 531 Metformine + metformine NAVIGATOR (22) 9 306 Valsartan US DPP (7-9) MA = 7,8/100/an P = 11/100/an 31 % (p < 0,05) Extension à 10 ans : 18 % (p = 0,05) 2,5 ans MA = 40,5 % P = 55,0 % 26,4 % (p = 0,029) 5 ans MA = 33,1 % P = 36,8 % 14 % (p < 0,001) Nombre de patients à traiter pour éviter un DT2 6,9 sur 3 ans 13,9 sur 3 ans 6,9 sur 3 ans DT2 : diabète de type 2 ; P : placebo ; MA : molécule active ; : mesures hygiéno-diététiques. DREAM trial (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) L étude a inclus 5 269 adultes. Tous présentaient une intolérance au glucose et/ou une hyperglycémie modérée à jeun et recevaient 8 mg/j de rosiglitazone dans le groupe traitement ou un placebo. Après un suivi médian de 3 ans, l incidence du diabète était plus faible dans le groupe traité, et un grand nombre de patients a normalisé sa glycémie (50 % versus 30 %). Par ailleurs, les patients traités ne présentaient pas plus d événements cardio-vasculaires (20). CANOE (CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation) Cette étude, contrôlée en double aveugle, comparait 207 patients présentant un trouble du métabolisme glucidique, randomisés en deux groupes : un groupe interventionnel (metformine 500 mg 2/j associée à rosiglitazone 2 mg 2/j) et un groupe pla- 28 cebo. Le but de cette association était de diminuer les doses de chaque thérapeutique en les associant afin de minimiser les effets secondaires potentiels. Malgré cela, une augmentation significative des diarrhées était constatée (16 % versus 6 %, p = 0,025). Sur 4 ans, le risque relatif de diabète de type 2 a diminué de 66 % avec une normalisation des glycémies chez 80 % des patients sous molécules actives versus 53,1 % dans le groupe placebo. Après 3 ans, l insulinosensibilité avait diminué dans les deux groupes mais de manière plus importante dans le groupe placebo. La fonction bêta-pancréatique restait inchangée dans les deux groupes (21). Biguanides US DPP (Diabetes Prevention Program) Au total, 3 234 patients intolérants au glucose ou hyperglycémiques à jeun ont été randomisés en trois groupes ;
Revue des études de prévention du diabète de type 2 un groupe a bénéficié de 850 mg de metformine 2/j, dans lequel l incidence du diabète a été réduite de 31 % par rapport au groupe contrôle. Il était donc nécessaire de traiter 13,9 personnes pour prévenir un cas de diabète. Il semble néanmoins que la metformine soit moins efficace que les modifications du style de vie (7, 8). Tout aussi intéressant, associer metformine et modification du style de vie ne permettait pas de diminuer l incidence du diabète de manière plus importante que l application des règles hygiéno-diététiques seules (9). Antihypertenseurs L étude randomisée, réalisée par le groupe NAVIGATOR, en double aveugle contre placebo proposait un traitement par valsartan (160 mg/j) associé à des modifications du style de vie, sur une durée de 5 ans. Le valsartan permettait de diminuer l incidence du diabète de 14 %, mais ne permettait pas de réduire les événements cardio-vasculaires (22). Conclusion Une prise en charge précoce des troubles de la glycorégulation semble donc très importante non seulement devant le risque de développer un réel diabète de type 2 mais aussi afin de prévenir le développement d éventuelles complications micro- ou macro-angiopathiques. En effet, des complications micro-angiopathiques peuvent survenir avant même le stade de définition actuel du diabète (rétinopathie). La prise en charge précoce de ces troubles de la glycorégulation semble permettre de prévenir l apparition de certaines de ces complications. Ces prises en charge sont efficaces sur des patients à haut risque de développer un diabète de type 2. En revanche, il est plus difficile de déterminer si la même prise en charge nutritionnelle, d activité physique, ou éventuellement médicamenteuse peut prévenir l apparition du diabète dans les populations à plus faible risque de développer un diabète (surpoids androïde, syndrome des ovaires polykystiques, etc.). Références 1. Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in pre- 8. Orchard T, Temprosa M, Goldberg R et al. The effect of met- 16. Eriksson JG, Lehtovirta M, Ehrnström B et al. Long-term tyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qinq Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008;371:1783-9. 9. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al. 10-year fol- 17. NAVIGATOR Study Group, Holman RR, Haffner SM, 3. Gong Q, Gregg EW, Wang J et al. Long-term effects of a 10. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S et al. The Indian vention NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes care 1997;20:537-44. 2. Li G, Zhang P, Wang J et al. The long-term effects of lifes- randomized trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia 2011;54(2) :300-7. formin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611-9. low-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677-86. Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289-97. 4. Lindström J, Louheranta A, Mannelin M et al. The Finnish 11. Eriksson KF, Lindgärde F. Prevention of type 2 (non-insulin- Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230-6. dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmö feasibility study. Diabetologia 1991;34(12):891-8. 5. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Finnish Diabetes 12. Eriksson KF, Lindgärde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmö Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologie 1998;41:1010-6. Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344(18):1343-50. 6. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M et al. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet 2006;368:1673-9. 13. HEALTHY Study Group, Foster GD, Linder B, Baranowski T et al. A school-based intervention for diabetes risk reduction. N Engl J Med 2010;363:443-53. 14. Paulweber B, Valensi P, Lindström J et al. A European evi- beneficial effects of glipizide treatment on glucose tolerance in subjects with impaired glucose tolerance. J Intern Med 2006;259(6):553-60. McMurray JJ et al. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:146376. 18. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002;51:2796-803. 19. Xiang AH, Peters RK, Kjos SL et al. Effect of pioglita- zone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. Diabetes 2006;55(2):517-22. 20. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication). Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-105. 21. Zinman B, Harris SB, Neuman J et al. Low-dose combina- 7. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Diabetes dence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2010;42(Suppl.1):S3-36. tion therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomized controlled study. Lancet 2010;376:103-11. Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346(6):393-403. 15. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. Acarbose for preven- tion of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072-7. 22. NAVIGATOR Study Group, McMurray JJ, Holman RR, Haffner SM et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010;362:1477-90. 29