Vieillissement et thrombose Dr Christine Perret-Guillaume Centre de Gériatrie, CHU Nancy SGE, Nancy, 23 novembre 2006 1 Physiologie de l hémostase : rappels! Temps vasculo-plaquettaire : hémostase primaire! Temps plasmatique : coagulation! Autorégulation : fibrinolyse 2
Physiopathologie : thrombose artérielle! Rupture de plaque artérielle! mise à nu du sous-endothélium! Hémostase primaire! Vasoconstriction + formation d un clou plaquettaire! PQ : adhésion " activation : chgt de forme, activation des phospholipides membranaires, libération de txa2 " agrégation (GPIIbIIIa), apparition du facteur 3 plaquettaire " initiation de la coagulation " relargage " recrutement 3 4
5 Fibrinolyse 6
Physiopathologie :thrombose veineuse! Triade de Virchow (1856)! Stase veineuse! Lésion des cellules endothéliales! Anomalie des facteurs de l hémostase, plaquettes sanguines ou protéines de la coagulation! 1974 : Sevitt : implication des valvules veineuses dans l hémodynamique ; pas de lésion de la paroi ; activation de la coagulation précède l agrégation des plaquettes (partie fibrineuse «collante» contre la paroi, partie plus éloignée riche en plaquettes emboligène)! TVP! stase + hypercoagubilité (lésion endothéliale) 7 Physiopathologie : thrombose veineuse (2)! Altérations de la fonction endothéliale! Rôle des sélectines et de leurs liguants (en particulier p-sélectine glycoprotéine ligand-1 : p-sgl-1)! Rôle des microparticules et la sécrétion du facteur tissulaire! Activation des monocytes et des macrophages 8
p-sélectines e-sélectines monocytes microparticules (dérivées) plaquettes microparticules p-sgl-1 cell endothéliales facteur tissulaire COAGULATION 9 Physiopathologie : thrombose veineuse (3)! Rôle de hypoxie / hypoxie-réoxygénation : activation de l endothélium veineux, expression endothéliale de la sélectine! Rôle de traumatismes, inflammation! Nouveau schéma?! Stase veineuse! Désaturation de l hémoglobine! Hypoxie qui! activation cell endothéliales! Expression des sélectines! Interaction avec les microparticules! Expression de facteur tissulaire 10
Epidémologie des pathologies athérothrombotiques chez sujets âgés! Prévalence des maladies cardio-vasculaires augmente exponentiellement avec âge! Cardiopathies ischémiques : cause la plus fréquente de décès chez SA! Taux de décès c/o > 85 ans 21 fois plus / 55-64 ans! Cardiovascular Health Study :! âge moins fortement associé à mortalité après ajustement aux pathologies associées! Facteurs de risque de mortalité indépendants après ajustement : tabagisme, insuffisance cardiaque, HTAS, diabète, faible poids! Prévalence des FDR augmente fortement avec âge et exposition plus longue 11 Epidémologie des pathologies athérothrombotiques chez sujets âgés (2)! AVC thromboemboliques (Abott R, J Clin Epdemiol, 2003, 56, 479-86)! Honolulu Heart Program, 7589 hommes 45-93 ans! Incidence AVC augmente avec âge, indépendemment de FDR, même chez normotendus! Même effet diabète et FA selon âge! Effet protecteur de exercice physique chez plus âgés! FA 12
Incidence de la maladie thromboembolique augmente avec l âge 13 Incidence de la maladie thromboembolique augmente avec l âge (2)! étude brestoise, Oger, 2000 incidence / 1000 hab. / an hommes de 20-39 ans : 0,4 hommes > 75 ans : 10,8 femmes de 20-39 ans : 0,6 femmes > 75 ans : 12 14
Age, facteur de risque de maladie thrombo-embolique! étude cas-témoins de Cogo et col, 1994 " 426 patients ambulatoires avec suspicion de TVP, dont 278 sans facteur de risque " âge (plus ou moins 60 ans), significativement associé et de manière indépendante à TVP : OR 1,61 (95% IC, 1,32-1,90) 15 Augmentation des facteurs de risque de MVTE avec l âge! Anderson et col, Worcester, 1992, " 3 ou plus facteurs de risque parmi un échantillon randomisé de 1000 patients hospitalisés (TVP dans 0,7%) : antécédent MVTE, chirurgie, cancer, obésité, traumatisme, IDM, insuffisance cardiaque, AVC, fracture (hanche, MI), THS, immobilisation prolongée < 40 ans : 3% > 40 ans : 30% " augmentation du nombre moyen de facteurs de risque avec l âge 16
Hémostase et vieillissement (1)! Protéines de la coagulation! Fibrinogène (en réponse à IL6) "! Facteur V "! Facteur VII "! Facteur VIII "! Facteur IX "! Facteur XIII "! Kininogène de haut poids moléculaire "! Prékalikréine "! Facteur Von Willebrand "! Fragments 1+2 de la prothrombine, fibrinopeptide A, " facteur VII activé, complexe thrombine-antithrombine peptides d activation des facteurs IX et X! Facteur II, facteur X = Franchini M, Crit Rev Oncol Hematol, 2006, 60, 17 144-151 Hémostase et vieillissement (2)! Protéines anticoagulantes! Antithrombine " F ;! H! Protéine C = ; "! Protéine S = ; "! TFPI "! Cofacteur II de héparine!! Système fibrinolytique! Plasmine! F ; = H! PAI-1 "! Complexe plasmine-antiplasmine "! TFPI "! D-dimères " 18
Hémostase et vieillissement (3)! Fonctions plaquettaires! Temps de saignement!! #-thromboglobuline "! Facteur 4 plaquettaire "! Agrégation à ADP et collagène "! Contenu en phospholipides " (suggérant augmentation avec âge du signal transmembranaire)! 2,3-dinorthromboxanes B2 "! Plaquettes moins sensibles à inhibition par prostacycline 19! Framingham Offspring Study (Tofler GH, Am J Cardiol 2005, 96:1280-3)! 3230 patients sans maladie cardiovasculaire! Âge avancé associé avec augmentation fibrinogène, facteur Von Willebrand, PAI-1 et t-pa 20
PAI-1 et vieillissement (Yamamoto K, Cardiovasc Res, 2005, 66, 276-85)! PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1): inhibiteur de t-pa (tissue-type plasminogen activator) et u-pa (urokinase-type )! Synthèse dans cell endothéliales ou musculaires lisses activées ou lésées, plaquettes activées! Antifibrinolytique! état prothrombotique 21 PAI-1 (2)! Augmentation du taux de PAI-1 avec le vieillissement! Conséquences! Augmentation du risque cardio-vasculaire! En lien avec obésité, insulino-résistance, stress et hypertension! Augmentation du risque d IDM 22
Hémostase et vieillissement (4)! Augmentation de PAP! Augmentation fibrinogène : FDR de désordres thrombotiques reconnu dans plusieurs études! Facteur VIII : FDR de TVP, y compris c/o > 70 ans (étude Oger, Brest)! Facteur VII : FDR indépendant d événement CV dans la Northwick Park Heart Study, non dans la Cardiovascular Heart Study 23 Hémostase et vieillissement (5)! Autres facteurs influençant l hémostase au cours du vieillissement! Facteurs génétiques (recherche de influence sur longévité)! Polymorphisme 4G/5G dans la région promoteur du PAI-1! Éléments génétiques AE3 et AE5 qui régulent l augmentation âge-dépendante du facteur IX! Polymorphisme de élastine et du récepteur de type I de angiotensine II, explicatif de rigidité 24
Hémostase et vieillissement (6)! Facteurs environnementaux! Diététique riche en oméga-3:! thomboxane A2, activité plaquettaire, fibrinogène, facteur VII et PAI-1! Triglycérides et insuline stimulent la synthèse de PAI-1! Mauvais statut nutritionnel chez SA exacerbe le risque thrombotique! Exercice physique chez SA!! plusieurs marqueurs de hémostase et inflammation! état inflammatoire de bas grade (" IL6, CRP)! Hyperhomocystéinémie! FDR indépendant d accident ischémique coronaire ou cérébral, indépendamment des facteurs de risque CV, persiste chez SA! Ridker PM, JAMA, 1999, 281, 1817-21 25 Endothélium vasculaire et vieillissement (1)! Rigidité et dilatation des artères par dégénérescence des fibres élastiques et augmentation du contenu en collagène! Changements du contenu vasculaire et de la structure de heparan sulfate (inhibition de facteurs IIa, IXa et Xa)! Altération du contenu en glycosaminoglycanes de la paroi artérielle! augmentation de la liaison de PGDF (platelet-derived-growth-factor) à artères" contribue à progression de athéroslérose / thrombose 26
Endothélium vasculaire et vieillissement (2)! prostacycline, nitric oxide, NO synthétase!!! dilatation endothélium-dépendante! NO! contribue à " activation plaquettaire, thrombose artérielle et athérogénèse! " expression de angiotensineii au niveau de intima 27 Veines et vieillissement! Diminution significative du diamètre de la veine fémorale commune! Baisse significative de sa vélocité au repos c/o > 60 ans! Réduction de mobilité et alitement favorisant la stase! Baisse de efficacité de pompe musculaire " réduction du retour veineux! augmentation des antécédents veineux (séquelles) 28
Discussion - Conclusions! État prothrombotique existe chez le sujet âgé : modifications pariétales artérielles, inflammation, activation de la coagulation! Cependant pas toujours corrélé à la survenue de thrombose! Effet protecteur de angiogénèse tumorale! Augmentation du risque de thrombose chez SA est multifactorielle! Physiopathologie (rôle des sélectines ) peut aider à une meilleure approche thérapeutique en particulier en prévention 29