Les Comités : DSMB, comité de pilotage, coordination, Organisation d'un comité (DSMB) Dr Hendy Abdoul URC-CIC Paris Centre GH Cochin-Broca-Hôtel Dieu
Petit Quizz Vous êtes chef d un projet qui va démarrer au sein de votre établissement Il s agit d un essai multicentrique randomisé évaluant l efficacité de deux médicaments CHOCOLATNOIR et CHOCOLATBLANC versus placebo dans le traitement des maladies cardiovasculaires
Question à choix multiples A quels comités pensez-vous avoir recours pour cette étude? Comité scientifique Comité d adjudication Comité de surveillance indépendant Comité d éthique Comité de protection des personnes Comité des associations des mangeurs de chocolat
Les différents comités d une étude en recherche clinique Comité de protection des personnes (CPP) / Comité d éthique Steering comittees Comité de pilotage Comité de coordination scientifique Data Monitoring Comittees (DMC), Data Monitoring Safety Board (DSMB)=comité de surveillance indépendant Comité d événements/d adjudication
CPP et comité d éthique
CPP et comité d éthique Revue du protocole et des documents de l étude Evaluation des risques encourus par les participants de la recherche Point de vue législatif et éthique Pas d évaluation des données en cours d étude
Steering Comittees Comité scientifique Comité de pilotage
Comité scientifique Formé à l initiative du promoteur industriel, ou plus souvent à l initiative de l investigateur en cas de promotion institutionnelle Rôle: définir l objectif, rédiger le protocole, proposer des modifications du protocole durant l essai Constitué de spécialistes de la pathologie et des thérapeutiques étudiées, de biostatisticiens, de méthodologistes
Comité de pilotage Constitué notamment de l investigateur coordonnateur, d un ou plusieurs autres investigateurs, du biostatisticien, et du représentant du promoteur (certains membres du comité scientifique se retrouvent donc aussi dans le comité de pilotage) A un pouvoir décisionnaire, en prenant acte des recommandations du comité scientifique et du comité de surveillance indépendant (DSMB)
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Question 1 Les médicaments expérimentaux Choconoir et Chocoblanc sont connus pour avoir provoqué des effets indésirables dans la littérature (addiction au chocolat, éruptions cutanées et dépression) Quel comité prévoyez-vous spécifiquement de mettre en place et pour quelles raisons?
Question 1 suite Le promoteur de l étude «FABRIQUECHOCO» souhaite que son statisticien fasse partie de ce comité, qu en pensez-vous?
Question 2 L essai est actuellement en cours : 1000 patients/1100 prévus ont été inclus, 900 EIG ont été enregistrés principalement des addictions au chocolat et la survenue d obésité morbide L étude est réalisée sur CRFs papier et la saisie est actuellement de 50% environ sans contrôle qualité des datamanagers. Qu en pensez-vous? Faut-il prévoir un
Data Monitoring Safety Board
DSMB Data Safety Monitoring Board = Comité de surveillance indépendant (CSI) Art. L. 1123-7 du CSP, loi du 06 août 2004 Le promoteur indique au CPP, de manière motivée, si la constitution d un comité de surveillance indépendant est ou non prévue. Contenu du protocole : Indication des motifs justifiants ou non la constitution d un comité de surveillance indépendant ( Selon l arrêté du 24 mai 2006, point 11 du document à fournir au CPP)
De la difficulté de mettre en place un DSMB Aucune précision dans les textes sur la façon de mettre en place ce comité Documents disponibles la charte proposée par un groupe de travail DAMOCLES, composé de statisticiens et méthodologistes anglo-saxons la Guidance For Clinical Trial Sponsors de l Agence Américaine (FDA) la guideline de l Agence Européenne du Médicament (EMEA) Documents basés sur des exemples de grands essais cliniques multicentriques pharmaceutiques
Introduction Durée +/- longue des inclusions des essais cliniques Nécessité éthique de surveiller les risques encourus par les patients Définition EMEA A Data Monitoring Committee is a group of independent experts external to a study assessing the progress, safety data and, if needed critical efficacy endpoints of a clinical study
Rôle du DSMB (1) Evaluer la sécurité des patients inclus dans un essai clinique Protocole Inclusions Violation et déviations au protocole Sorties d étude et perdus de vue Effets indésirables Efficacité
Rôle du DSMB (2) Peut évaluer les données sans aveugle Donne des recommandations au promoteur Modification Poursuite Ou arrêt de l étude
Nécessité d un DSMB? DSMB pas obligatoire et peut être contreproductif Décision du promoteur +/- comité scientifique Pas de DSMB si Pathologie non sévère Durée d étude courte Pas d effet indésirable connu du médicament
Eléments à prendre en compte Ethique : menace de la vie des patients Durée de l étude longue Population d étude protégée Connaissance du médicament évalué Plan expérimental et analyses intermédiaires prévues pouvant modifier la durée de l étude
Responsabilités du DSMB Le promoteur reste responsable de l étude Responsabilités du DSMB Recommandations concernant la sécurité des patients Si nécessaire, recommandations concernant la qualité de l étude (si non-respect du protocole, déviations, perdus de vue etc.)
Responsabilités du DSMB Nécessité pour cela D avoir parfois accès aux données d efficacité sans être en aveugle du bras de traitement pour évaluer le rapport bénéfice/risque De parfois évaluer l efficacité pour considérer le critère d arrêt pour futilité Analyses intermédiaires prévues dans le protocole Assurer l intégrité de l étude : ne pas diffuser les informations (analyses intermédiaires)
Responsabilités du DSMB Rapport argumenté Le suivi ou non des recommandations du DSMB est la seule responsabilité du promoteur
Constitution du DSMB En parallèle de la finalisation du protocole Procédures du DSMB pouvant interférer avec la rédaction du protocole DSMB fonctionnel avant 1 ère inclusion
Composition du DSMB (1) Equipe multidisciplinaire : cliniciens, biostatisticien, +/- avis éthique Nombre limité En moyenne 10 Hawkins BS. Data monitoring committees for multicenter clinical trials sponsored by the National Institutes of Health. I. Roles and membership of data monitoring committees for trials sponsored by the National Eye Institute. Control Clin Trials 1991; 12: 424-37 3 à 20 Sydes MR et al. Systematic qualitative review of the literature on data monitoring committees for randomized controlled trials. Clin Trials 2004; 1: 60-79 Attention aux petits groupes Walkers AE, McLeer SK, DAMOCLES Group. Small group processes relevant to data monitoring committees in controlled clinical tirals : an overview of reviews. Clin Trials 2004; 1:282-96
Composition du DSMB (2) Prévoir un bureau et un président de DSMB pour Modération des réunions Compte-rendus de séances Communication avec le promoteur et le statisticien
Qualifications des membres d un DSMB Expertise scientifique Expérience en recherche clinique Expérience dans la participation à un DSMB Autres points à vérifier Conflits d intérêts financiers avec l industrie ou le promoteur (actions actuelles ou anciennes, prestations) Conflits d intérêts intellectuels (réussite ou non de l étude, publication, intérêt dans un produit concurrentiel) Pas d intérêt dans l étude (investigateur, implication émotionnelle etc.) Issues In Data Monitoring And Interim Analysis Of Trials. Grant A, Altman D, And The Damocles Study Group, Health Technology Assessment 2005; vol. 9: no. 7
Procédures du DSMB (1) Prévoir l aspect administratif et méthodologique Points à prévoir Description des responsabilités Qualification des membres et déclaration de conflits d intérêt Fréquence et forme des réunions Mensuelles/trimestrielles/en fonction des inclusions
Procédures du DSMB (1) Procédures de communication entre le centre de traitement des données, le sponsor et le DSMB Responsabilités, analyses et format des analyses à faire réaliser Analyses intermédiaires planifiées ou selon les informations recueillies? Revues des EIG planifiées? Evaluation du bénéfice patient et/ou de la futilité? Documentation nécessaire pour les réunions du DSMB
Exemples à prendre en compte dans les procédures (1) Si analyse des données prévues avec levée d aveugle Qui lève l aveugle? Qui fait ces analyses (DSMB ou autre)? Quid du circuit des données? Attention en cas d analyses intermédiaires pouvant modifier la suite du protocole De préférence un autre statisticien que celui du protocole d étude
Considérations concernant les analyses intermédiaires (1) Préciser l impact des analyses réalisées par le DSMB sur les résultats et la suite de l étude Les rapports du DSMB doivent être transmis aux autorités compétentes Prévoir dans le protocole les analyses pouvant être réalisées par le DSMB et les méthodes mises en œuvre pour prendre en compte l inflation du risque alpha (risque de montrer à tort une différence qui n existe pas)
Considérations concernant les analyses intermédiaires (2) Limiter au minimum le nombre d analyses intermédiaires Important travail de monitoring et nettoyage des données pour l analyse intermédiaire -> prévoir la logistique adéquate
Déroulement pratique (1) Evaluation de la sécurité des patients Les inclusions Les sorties d études Les déviations au protocole Les effets indésirables Les données de laboratoire Evaluation de l efficacité Réalisée conjointement à l analyse de la sécurité Analyses intermédiaires planifiées avec des critères d arrêt d étude si besoin Utilisation des données disponibles au moment de l analyse
Déroulement pratique (2) Session ouverte au promoteur et l investigateur Session fermée Compte rendu de séance avec les recommandations du DSMB
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Question 3 Le comité s est tout de même réuni. Une analyse intermédiaire non prévue au protocole a été réalisée et le comité a décidé de poursuivre l étude. Par ailleurs le promoteur souhaite avoir les résultats de l analyse réalisée par le DSMB Qu en pensez-vous?
Exemples de DSMB au sein de l AP-HP Absence d indépendance entre investigateur principal et DSMB DSMB non fonctionnel et réuni en urgence en cas d EIG survenant au cours de l essai DSMB exigeant en cours d étude des modifications du protocole non prévues au préalable, remettant en cause l étude et sa méthodologie Olivier Chassany, lettre du DRCD 2007, numéro 2
Plus d informations sur les DSMB EMEA Committee For Medicinal Products For Human Use. Guideline on Data Monitoring Committees. Adoption by committee July 2005. Into effect January 2006. EMEA/CHMP/EWP/5872/03. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/587203en.pdf FDA Guidance For Clinical Trial Sponsors. Establishment And Operation Of Clinical Trial Data Monitoring Committees. March 2006. http://www.fda.gov/cber/gdlns/clindatmon.pdf Groupe DAMOCLES Damocles Study Group. Issues in Data Monitoring and Interim Analysis of Trials. Health Technology Assessment 2005; vol. 9: no. 7. Damocles Study Group. A Proposed Charter For Clinical Trial Data Monitoring Committees: Helping Them To Do Their Job Well. Lancet 2005 ; 365: 711 22.
Comité d événements
Introduction Essai contrôle randomisé Critères de jugement pour évaluer l efficacité Objectifs ou subjectifs Décès, décès d origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde Variabilité de la mesure d un événement Intra ou inter-évaluateur, entre les centres Nécessité de standardiser les définitions
Définitions Comité d adjudication (CA)= comité des évènements cliniques = comité des évènements critiques Comité composé d experts cliniques dans le domaine médical concerné dont le but est d harmoniser et de standardiser l évaluation des critères de jugement (EMA) Recommandé par la FDA et l EMA Critères de jugement subjectifs Absence d aveugle
Rôle du CA Analyser le critère de jugement pour chaque patient de l étude (idéalement) Naslund U, Eur Heart J, 1999 Différence significative entre évaluation du CA et des investigateurs
Composition du CA Membres choisis par le comité scientifique 3 à 5 experts du domaine (si plusieurs domaines, prévoir un représentant pour chaque domaine) Indépendants de l étude Formation si besoin pour l adjudication des événements
Protocole (1) Préciser l utilisation du CA dans le protocole Composition du CA : nombre, domaine, formation à la revue des événements de l étude, indépendance, noms Critère de jugement à analyser (type) Evénements à évaluer afin de définir le critère de jugement Méthodes utilisées pour recueillir les événements en question registres, événements rapportés par investigateurs, données de laboratoire centralisés
Protocole (2) Si sélection des cas à évaluer : Qui sélectionne ces cas? Est-il en aveugle? Circuit des documents d études pour le CA Qui recueille les informations? Est-il en aveugle? Nécessite de fournir le maximum d informations pour le CA Dossier médical, résultats examens complémentaires
Protocole (3) Méthode d adjudication En aveugle du traitement Méthode de consensus entre les experts Procédures de contrôle qualité
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Question 4 Les traitements expérimentaux ne sont pas en aveugle pour des raisons de galénique Le critère de jugement est un critère composite de mortalité et morbidité cardiovasculaire Un comité d adjudication a été constitué par les investigateurs. Qu en pensez-vous?
Question 5 Dans ce CA sont présents : un médecin orthopédiste, Un représentant de la société FABRISUPERCHOCO Un représentant de la société FABRICHOCO Que pensez-vous de cette composition? Préciser
Question 6 Le CA constitué a décidé de revoir uniquement les événements situés dans le centre 1 pour des raisons de proximité géographique. Les données concernant les événements ont été récupérées auprès des patients par téléphone directement par les membres du CA. Que pensez-vous de cette procédure?
Exemples de CA en recherche clinique Revue de littérature dans 314 ECR en 2004-2005 33% (105) études avec CA Nombre variable selon CA la spécialité le financement (48% privé versus 21% public) et la taille (37% multicentrique versus 25%) Peu de formation des experts (6%) En majorité indépendants (88%) et en aveugle du traitement (51%) Processus de décision peu décrit (29%) et peu de procédures de contrôle qualité (10%) Dechartres A, Boutron I, Roy C, Ravaud P. Inadequate planning and reporting of adjudication committees in randomized controlled trials: recommendation proposal Journal of Clinical Epidemiology, 2009 Jan 8.
Question 7 50 patients plus tard (et 50 patients avant la fin des inclusions), le comité réuni en premier lieu refait une analyse intermédiaire et ordonne un arrêt en urgence (le choconoir et le chocoblanc seraient moins efficaces que le placebo). Le promoteur est-il obligé de suivre ces recommandations?
Conclusion Place importante des comités dans la recherche clinique DSMB : sécurité des patients et évaluation intermédiaire de l efficacité des traitements Comité d adjudication : essentiel si critère non objectif et/ou non mesuré en aveugle A définir précisément dans le protocole en amont du début de l étude Veiller à l indépendance de ces comités et au respect des circuits des informations