HYPERSTIMULATION OVARIENNE

HYPERSTIMULATION OVARIENNE PREVENTION ET PRISE EN CHARGE Docteur Hélène Creux Professeur Claude Hocké

INTRODUCTION Complication iatrogène: Facteur déclenchant: hcg endogène ou exogène Complication rare: 0,04 à 2% des cycles de stimulation hors FIV (clomid ++) 0,6 à 14% des cycles de FIV Complication grave: 3 stades de gravité (classification de Golan, 1989): Légère: 23-33% Modérée: 3-6% Sévère: 0,1-3% Formes sévères: décompensation oedémato-ascitique, défaillance multiviscérale, complications thromboemboliques, décès (3 cas publiés entre 1984 et 2008) Humaidan P and al., Fertil Steril, 2010. Humaidan P and al., Human Reprod, 2010 Mc Elhinney B and al., Bailliere s Clinical Obstet Gynecol, 2000

INTRODUCTION Prise en charge de l HSO: prévenir c est mieux que guérir! Prévention+++: FIViste Traitement des formes sévères: réanimateur Moyens de prévention: Protocoles antagonistes Déclenchement par agonistes du GnRH Agonistes dopaminergiques Traiter = comprendre la physiopathologie

PHYSIOPATHOLOGIE Mal connue Acteur central: VEGF et R-VEGF Fixation sur la paroi vasculaire Augmentation de la perméabilité vasculaire Fuite hydrique et création d un 3 ème secteur: oedèmes, épanchements Facteurs pro-inflammatoires associés: Interleukines (2, 6, 8, 10, 18) Angiopoïetine-2 VE-Cadherine Facteur déclenchant: hcg exogène ou endogène Il n y a pas d HSO sans hcg Activation de la sécrétion de VEGF et des protéines pro-inflammatoires

PHYSIOPATHOLOGIE Humaidan P and al., FS, 2010

DEFINITION Deux types d HSO: Précoce: J3-J7 post-hcg (effet de l hcg exogène) corrélée à la réponse ovarienne, donc prévisible moins sévère Tardive: > J10 post-transfert (effet de l hcg endogène sécrétée par le trophoblaste) peu corrélée à la réponse ovarienne, moins prévisible grossesses multiples plus sévère Mathur R and al., Reprod Biomed Online, 2009

DEFINITION Signes d appel cliniques: Douleurs abdominales, ballonnement abdo, ascite Nausées, vomissements, troubles du transit Dyspnée, céphalées, douleur mollet, BAV CAT: Poids, PA, TA Bio: NFS, Ht, iono, urée créat, BH, βhcg 14j après le transfert embryonnaire Echographie abdomino-pelvienne Radio thorax voire échographie cardiaque si dyspnée +/- Bilan à la recherche d une thrombose

DEFINITION Classifications en fonction de la gravité: de l OMS (1973) en 3 stades: légère, modérée, sévère de Golan (1989) en 3 stades: légère, modérée, sévère de Navot (1992) en 4 stades: légère, modérée, sévère, critique de Humaidan (ASRM, 2010) en 3 stades: légère, modérée, sévère

COMPLICATIONS Thrombo-emboliques: Artérielles ou veineuses Pulmonaires: Epanchement pleural, pneumopathies lobaires, embolie pulmonaire, SDRA Dysfonction circulatoire: Secondaire à la création d un 3 ème secteur Evolution vers le choc hypovolémique Syndrome du compartiment abdominal: Ascite volumineuse compressive avec oligo-anurie compliquée de difficultés respiratoires et circulatoires Complications ovariennes: Torsion, rupture, hémorragie, compression

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO légère: Clinique: inconfort abdominal léger, nausées/vomissements légers, diarrhées Examens complémentaires (Bio, Echo): RAS Prise en charge: RAD, bas de contention, arrêt de travail 7j Pas de repos strict, pas de restriction hydrique Antalgiques (anti-spasmodique et paracétamol) Anti-émétiques si besoin Eviter RS Poursuite de la substitution phase lutéale par progestatifs Surveillance par médecin référent ou généraliste Note d information à la patiente

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO modérée: Diagnostic: idem HSO légère mais symptomatologie plus marquée Prise de poids rapide (>1kg/j) Ascite clinique et/ou échographique Hémoconcentration modérée (Ht>45%) Hyperleucocytose (<25000/mm3)

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO modérée: Prise en charge: RAD avec surveillance clinique, biologique et échographique 2 fois par semaine arrêt de travail 7j pas de repos strict, pas de restriction hydrique TT symptomatique bas de contention éviter RS poursuite de la substitution phase lutéale par progestatifs lettre d information Hospitalisation si patiente très algique ou aggravation du tableau, non coopérante, éloignement géographique HBPM à dose préventive si Ht>45% et/ou cytolyse x3 et/ou FDR thrombose

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO sévère: Diagnostic Clinique: Ascite tendue et douloureuse avec retentissement sur le transit Dyspnée (épanchement pleural et/ou péricardique) Oligo-anurie 500 ml/j Biologie: Hémoconcentration sévère (Ht>55%) Creat>150 μmol/l ou Clairance 50ml/min HyperK 5 mmol/l, hypona 125 mmol/l Transaminases > X3N

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO sévère: Prise en charge par équipe de réanimation: Hospitalisation en unité de soins attentifs ou en réa Rééquilibration hydro-électrolytique (NaCL 0,9% IV) HBPM à dose préventive pendant 6 semaines Ponction ascite en fonction de la clinique Discussion albumine 2% et HAES selon la clinique Poursuite progestatifs Surveillance clinique 3/j, biologique 1/j

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE HSO légère HSO modérée HSO sévère Symptomatologie discrète Inconfort abdominal Nausées, vomissements Absence d ascite Idem mais symptomatologie plus marquée avec ascite clinique ou échographique, prise de poids (>1kg/j), hémoconcentration (Ht>45%) Défaillance multiviscérale: dyspnée sévère, ascite tendue et douloureuse, défense abdominale, état de choc, oligo-anurie, décompensation oedémato-ascitique - RAD - Pas repos strict, bas TED - TT symptomatique - Arrêt de travail - Poursuite progestatifs - Surveillance clinique - RAD et TT idem mineure - Hospitalisation ssi très algique, non coopérante ou éloignement géographique - HBPM dose préventive si Ht>45% et/ou FDR - Réanimation - Compensation volémique - HBPM dose préventive - Discussion ponction ascite, albumine 2%, HAES

FACTEURS DE RISQUE Sur le plan clinique: Age jeune < 30 ans SOPK ATCD HSO Terrain multi allergique (facteurs proinflammatoires) Maigreur (IMC < 18), controversé Combinaison de plusieurs facteurs augmente le risque Mathur R and al., Human Fertil, 2007 Lee TH and al., Human Reprod, 2007 Lashen H and al., Human Reprod, 1999

FACTEURS DE RISQUE Sur le plan biologique: AMH Bon marqueur prédictif Meilleur que Inhibine B et FSH Meilleur que âge et IMC Seuil?? AMH > 7 ng/ml chez les SOPK AMH > 3,36 ng/ml (Se=90%, Sp=81%) chez les non SOPK Pas de consensus Variabilité des dosages La Marca A and al., Human Reprod, 2007 Lee TH and al., Human Reprod, 2008 Hehenkamp WJ and al., J Clin Endocrinol Metab, 2006

FACTEURS DE RISQUE Sur le plan échographique: CFA CFA 24 en périphérie = SOPK échographique CFA > 14 : prédictif HSO chez les non SOPK Sensibilité: 82% Spécificité: 89% Variabilité des mesures? Lee TH and al., Human Reprod, 2008 Kwee and al., Reprod Biomed Online, 2007

FACTEURS DE RISQUE En cours de stimulation en FIV: Estradiolémie jhcg: Facteur de risque: > 3500 pg/ml: FDR HSO modérées > 6000 pg/ml: FDR HSO sévères Augmentation rapide de l E2 Possibilité HSO avec E2 bas Faible VPP si isolé Delvigne A and al., Hum Reprod Update, 2002 Morris RS, Human Reprod, 1995

FACTEURS DE RISQUE En cours de stimulation en FIV: Nombre de follicules ovariens: > 15-20 de 15 mm jhcg Nombre d ovocytes ponctionnés: > 20 ovocytes pour certains auteurs > 30 ovocytes pour d autres 20-80% HSO Risque HSO X 7 par rapport <20 ovocytes Delvigne A and al., Hum Reprod Update, 2002 Egbase PE and al., Human Reprod, 1999 Morris RS, Human Reprod, 1995

FACTEURS DE RISQUE En cours de stimulation en FIV: Taux d estradiol Nombre de follicules matures Nombre d ovocytes Non prédictifs de façon indépendante d HSO 80% HSO sévères si E2 > 6000 pg/ml et > 30 ovocytes Même sans ces facteurs, une HSO est possible C est la RO avant tout: âge, SOPK, ATCD HSO, AMH, CFA Delvigne A and al., Hum Reprod Update, 2002 Morris RS, Human Reprod, 1995 Mocanu E and al., Hum Fertil, 2007

PREVENTION PRIMAIRE hors FIV SOPK Normalisation du poids Réaliser un drilling ovarien (discuté) Adjoindre de la Metformine (discuté) Méta-analyse, Costello, 2006: moins HSO en FIV, mais rien n est prouvé hors FIV Costello MF and al., Human Reprod, 2006 et Khattab S and al., RBM Online, 2006 Mathur R and al., Human Fertil, 2007 Monnier P and al., Réalités en Gynécologie-Obstétrique, 2006

PREVENTION PRIMAIRE hors FIV Réduction de l exposition aux gonadotrophines Choix du protocole de stimulation: low-dose chronic-low dose (SOPK) step-up préférable au step-down Ne pas déclencher si: Taux E2 > 1500 pg/ml > 3 follicules 14 mm

CHOIX DU PROTOCOLE

PREVENTION PRIMAIRE en FIV RÉDUCTION DES DOSES DE GONADOTROPHINES Adaptation des doses en présence de FDR «Mild stimulation» Co-traitement par la Metformine Indication: SOPK obèses, insulino-résistantes 2 études dont une méta-analyse (Costello, 2006): Taux de grossesse identiques Diminution significative des HSO (OR: 0,21, p>0,0001) Tang T and al., Human Reprod, 2006 Costello MF and al., Human Reprod, 2006

PREVENTION PRIMAIRE en FIV PROTOCOLES ANTAGONISTES: Moins HSO RR = O,61 (0,42-0,89) pour Al-Inany, 2006 Moins hospitalisation pour HSO sévères Moins abandon des tentatives Bonne tolérance Taux de grossesse identiques Kolibianakis EM and al., Human Reprod Update,2006 Al-Inany HG and al., Cochrane Database, 2006

PREVENTION PRIMAIRE en FIV DRILLING OVARIEN Etude prospective randomisée, Remington, 1997: Diminution significative des HSO en FIV chez les SOPK aux ATCD d annulation pour HSO Indication à discuter en cas de SOPK aux ATCD d annulation pour HSO en FIV Pas de drilling ovarien en première intention chez les SOPK n ayant pas d ATCD d HSO avant une 1ère FIV Remington MR and al., Human Reprod, 1997

PREVENTION PRIMAIRE en FIV DRILLING OVARIEN Rimington MR and al., Human Reprod, 1997

PREVENTION SECONDAIRE en FIV ANNULER LA TENTATIVE: Le seul traitement efficace Le seul curatif (ou presque ) Quelques cas de pic de LH spontané dans les protocoles antagonistes, sans HSO, ni grossesse en cas de rapports protégés Inconvénient: acceptation du couple Schenker JG and al., Fertil Steril, 1978 Balen AH and al., Human Reprod, 1994

PREVENTION SECONDAIRE EN FIV COASTING: Suspendre les injections de gonadotrophines en poursuivant les analogues du GnRH Maximum 4 jours Risque de dysmaturité ovocytaire, diminution taux implantation et qualité embryonnaire au delà du 4ème jour Quand démarrer? E2>4500 pg/ml et 15-20 follicules > 14-16 mm (discuté) Surveillance quotidienne; Déclencher quand E2<3500 pg/ml Ne pas déclencher si E2<1000 pg/ml ou chute E2 > 50% ou >4 jours Technique non curative Delvigne A, Hum Reprod Update, 2002; D Angelo A and al., Cochrane database, 2002 Moon HS and al., Fertil Steril, 2008; Garcia-Velasco MD and al., Fertil Steril, 2006

COASTING Garcia-Velasco FS 20

COASTING

PREVENTION SECONDAIRE en FIV MODALITÉS DE DÉCLENCHEMENT Déclenchement par Agonistes du GnRH: Protocoles antagonistes seuls, effet flare-up ½ vie courte, effet biologique moindre que l hcg (moins de VEGF) Soutien de la phase lutéale+++ Utrogestan 600 mg/j + Provamès 4 mg/j Gonadotrophines chorionique endo 1500UI le jour de la ponction et +/- à J5 post-ponction Cochrane: moins HSO sévères, et taux de grossesse et d implantation identiques uniquement en cas de FDR HSO, pas en 1 ère intention Humaidan P and al., Human Reprod, 2013 Griesinger G and al., Human Reprod Update, 2006 Youssef MA and al., Cochrane Database, 2011

PREVENTION SECONDAIRE en FIV MODALITÉS DE DÉCLENCHEMENT Diminution doses hcg 5000 UI vs 10000 UI: 2 études, petits effectifs, même taux de grossesse, moins HSO si associé au coasting hcgr = Ovitrelle = 6500 UI hcg, ½ vie plus brève: efficacité non prouvée Déclencher avec LH recombinante (5000UI-15000UI) Une seule étude, moins HSO, même taux de grossesse, à vérifier, coût++ Déclencher lorsque les follicules font 12mm (au lieu de 18mm) Une seule étude, même taux de grossesse, à vérifier Schmidt OW and al., Fertil Steril, 2004 The European Recombinant LH study group, J Clin Endocrinol Metab, 2001 El-Sheikh MM and al., Eur Journal Obstet Gynecol Reprod Biol, 2001

PREVENTION SECONDAIRE en FIV SOUTIEN PHASE LUTEALE Indispensable+++ Rétrocontrôle négatif de l E2 sur l antéhy avec chute de la LH endogène, d où diminution taux d implantation et augmentation taux de FCS Eviter hcg Supplémentation par progestérone Aussi efficace Moins HSO Augmentation taux de grossesse Daya S and al., Cochrane Database, 2008

PREVENTION SECONDAIRE en FIV CONGÉLATION EMBRYONNAIRE Diminution du risque HSO tardive, mais n empêche pas HSO précoce Problème: Taux de grossesse en TEC Intérêt de la vitrification Herrero, 2011: Taux implantation = 32% Wada I and al., Human Reprod, 1992 D Angelo A and al., Cochrane Database, 2007 Alboughar M and al., Reprod Biomed Online, 2009 Herrero L and al., Fertl Steril, 2011

PREVENTION SECONDAIRE en FIV eset: TRANSFERT EMBRYON UNIQUE Diminution HSO tardive car grossesse multiple augmente risque HSO Conditions: Embryon TOP, femme jeune

PREVENTION SECONDAIRE en FIV AGONISTES DOPAMINERGIQUES 17 études Produits: Cabergoline = Dostinex Quinagolide = Norprolac Mode d action: Fixation VEGFR-2 Inhibition compétitive R-VEGF sur la membrane vasculaire Choix: Norprolac ½ vie courte, pas d effets vasculaires Dosage: 50 à 100 μg/j

PREVENTION SECONDAIRE en FIV AGONISTES DOPAMINERGIQUES Busso and al., Human Reprod, 2010: Effet dose: quinagolide 50 à 200 μg/j A débuter le jour du déclenchement et à poursuivre 15 jours après le transfert embryonnaire Efficacité ++ sur HSO précoce en absence de grossesse Taux de grossesse et taux d implantation identiques au placebo

Busso, 2010

PREVENTION SECONDAIRE en FIV AGONISTES DOPAMINERGIQUES Youssef MA and al., Hum Reprod Update, 2010: Méta-analyse, 4 études, 570 patientes, cabergoline Diminution HSO légères et modérées mais pas HSO sévères Pas d augmentation des FCS, ni des malformations fœtales

CONCLUSION Complication iatrogène, rare mais grave (3 décès) Physiopathologie complexe VEGF / hcg (endogène/exogène) Participation inflammatoire et immune certaine mais mal connue Multiplicité des définitions et des classifications Difficultés de prise en charge

CONCLUSION Attitude PREVENTIVE prioritaire Prévention primaire+++: Dépistage des patientes à risque Choix du protocole: Privilégier antagonistes Faibles doses de gonadotrophines Prévention secondaire: La seule vraiment efficace = annulation Autres: Coasting Déclenchement par analogues GnRH (protocoles antagonistes) Congélation embryonnaire Agonistes dopaminergiques