Evarts A. Graham

Concepts thérapeutiques du cancer du poumon - quoi de neuf? Prof. Daniel Betticher, MHA HFR Hôpital Cantonal Fribourg Chirurgie http://magazine.wustl.edu/fall03/evartsgraham.html Evarts A. Graham 1883-1957 1

La 1ère pneumonectomie Le 27 février 1933: Dr. James Lee Gilmore, un gynécologue de 49 ans de Pittsburg, est hospitalisé pour une pneumonie, puis pour un abcès du lobe supérieur gauche => pneumothorax Bronchoscopie: Carcinome épidermoïde Le 4 avril 1933: hospitalisé pour la résection du lobe supérieur gauche http://magazine.wustl.edu/fall03/evartsgraham.html La 1ère pneumonectomie Après la thoracotomie: atteinte de la bronche souche = lobectomie insuffisante Graham propose une résection du poumon gauche. A pneumonectomy has never been performed before in humans, but sucessfully in animals, in fact, he had even done it himself, and he knew of no case of a successfull one-stage removal of the lung in human being. After a little discussion, Graham decided to perform the total pneumonectomy. http://magazine.wustl.edu/fall03/evartsgraham.html 2

Succès de la pneumonectomie gauche Graham E., J. Am Med. Assoc, 101, 1371, 1933 http://magazine.wustl.edu/fall03/evartsgraham.html Chirurgie aujourd hui Thérapie curative principale Il faut couper pour - le diagnostic - la guérison (lobectomie, pneumonectomie, lymphadénectomie.) - dans les situations palliatives (pleurodèse, résection d abcès abcès ) R 0 est le premier but 3

Thérapies du CBNPC Chirurgie Support psychologique Chimiothérapie Radiothérapie Inhibiteurs des kinases Thérapies antiangiogenique Thérapies supportives Concepts des combinaisons Concepts thérapeutiques du CBNPC Stade IA: chirurgie Chimiothérapie Stades IB-IIIA: IIIA: chirurgie et chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante? Thérapies ciblées Stade IIIB: radio-chimiothérapie concomitante dans la situation Résection? localement avancée? Stade IV: chimiothérapie 1ère ligne Si gène EGFR sauvage: comb. platin Thérapies de Si gène EGFR muté: inhibituer des kinases maintenance? 2ème, 3ème, 4ème.. Ligne: inhibiteur des kinases ou chimiothérapie 4

Méta-analyseanalyse de la chimiothérapie adjuvante pour CBNPC réséqué Data individuels de 4 584 patients de larges essais cliniques: BLT, ALPI, IALT, JBR.10 et ANITA HR = 0.89; 95% CI, 0.82 to 0.96; p = 0.005 Réduction absolue de 11% du risque de décès Bénéfice absolu de 3.9% et 5.4% à 3 et 5 ans Pignon JP et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 3552 Mais perte du bénéfice: après 7.5 ans d observation Le Chevalier T. et al., JCO 26, PASCO 2008, A 7507 5

Raisons = pas la tumeur Secondary tumour Le Chevalier T. et al., JCO 26, PASCO 2008, A 7507 Etude canadienne, survie globale: Stade II : T1-2 N1 n = 482 100 Bénéfice de survie à 5 ans: 20% Pourcentage 80 62% CI 53-71% 60 40 20 Vin (50mg/m 2 ) Cis (50 mg/m 2 ), d1/8,q28d 42% CI 33-51% Observation 0 HR 0.59, P =.0031 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 Time (years) Winton et al., NEJM, 2005, 352, 2589 6

Follow-up: 9 ans Bénéfice absolu à 5 ans de survie globale = 11%, en stade II Vincent MD et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 382s Radiothérapie adjuvante? Radiothérapie adjuvante diminue le risque de rechute locale Méta-analyseanalyse de COCHRANE: 2232 pts de 10 essais Temps d observation médian: 4.25 ans Survie globale: diminuée (!) : HR 1.18 (= 18% augmentation du risque de décès) à 2 ans: diminution de la survie de 6%!! (58% à 52%) Cochrane database Syst Rev. 2005 CD002142 7

Radiothérapie adjuvante? Analyse non-planifiée de l essai ANITA: Patients N2+ ayant bénéficé de radiothérapie=> amélioration de la survie indépendamment de la chimiothérapie (Douillard JY et al, Lancet Oncol., 2006, 7, 719) NCCN guidelines: Stade II: R1-2 => chimioradiothérapie Stade IIIA: R0-2 => radiothérapie médiastinale avec chimio. Situation ti aujourd hui: Pas d essais cliniques démontrant l avantage d une radiothérapie adjuvante Essai clinique: Lung ART (adj adj. RT) phase III, pn2 réséqué => RT ou observation Thérapie adjuvante après résection Chimiothérapie adjuvante pour les pts en stade II-IIIA Cisplatine doublet (3-4 cycles) Si le patient en bon état général (âge?) Bénéfice de la survie globale: >4% à 5 ans Chimio-radiothérapie p après une opération incomplète en stade IIIA avec bulky disease??? 8

Problèmes de la CT adjuvante Compliance mauvaise: 70%! Haut risque de rechute locale malgré une résection radicale Facteurs de croissance augmentés durant et après l opération Risque probable de dissémination des cellules malignes lors de la chirurgie Amélioration de la situation par CT néoadjuvante? Méta-analyse: CT néoadjuvante Dautzenberg Depierre Nagai Pass Rosell Roth 0.0 0.8 1.0 1.5 2.25 3.0 HR 0.69 (95%CI 0.57-0.94) Berghmans et al. Lung Cancer 2005;49:13-23. 23. 9

Chimiothérapie néoadjuvante the CHEST study 1 08 0.8 Chemotherapy/surgery Surgery only 0.6 Ov verall survival 0.4 0.2 0 Hazard ratio 0.63 95%CI 0.42-0.93 Valeur p 0.053 N=270 pts (stages IB/II/IIIA (pn2 excluded) CT: Cisplatine 75 mg/m 2 + gemcitabine 1250 mg/m 2 85% of pts = 3 cycles CT Overall response rate: 35%! 0 2 4 6 years Scagliotti G. et al., JCO 26, PASCO 2008, A 7508 Chimiothérapie: néoadjuvante the CHEST trial Pas d activité pour les stades précoces (stades IB-IIA): Chirurgie Chirurgie et CT PFS 3.6 ans 2.9 ans SG à 3 ans 70% 65% Activité pour CBNPC localement avancé (stades IIB-IIIA, N2 exclue): Chirurgie CT + Chirurgie PFS SG 1.1 ans 2.1 ans 4.0 ans 5.7 ans SG à 3 ans 47%* 70%* *HR: 0.63 (0.42-0.93) p=0.001 Scagliotti G. et al., JCO 26, PASCO 2008, A 7508 10

L essai NATCH: adjuvant ou néoadj.? TC x 3 Chirurgie CBNPC, Réséqués stades IB, IIA, IIB, IIIA (T3N1, IA (>2 cm) N=624 Chirurgie 1er objectif: 5 ans amélioration du temps sans maladie? Chirurgie TC x 3 TC : Paclitaxel 200 mg/m 2 /3 h + carboplatine AUC 6 q3sem. Temps sans maladie: chirurgie vs CT néoadj. Felip E. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 382s 11

Temps sans maladie: CT adjuvante vs chirurgie Felip E. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 382s Compliance: LA DIFFÉRENCE Number of patients 250 200 150 100 50 n=210 n=193 34% 90% 66% no CT <3 cycles 3 cycles 0 preop. CT adj. CT Réduction de la dose: 9% 11% Attente pour la CT: 11% 16% Felip E. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 382s 12

IFCT: meilleure compliance si CT néoadj. IFCT 500 pts CBNPC Stades I-IIA 2 cycles Tax/Carbo Cis/Gem Compliance 90% 90% 4 cycles Tax/Carbo Cis/Gem Chirurgie 2 cycles Tax/Carbo Cis/Gem 96% 75% Chirurgie Patients avec 4 cycles de chimiothérapie - 4 cycles avant chirurgie: 90% - 4 cycles, mais splittés: 75% p=0.0011 Westeel V. et al, ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s Concepts thérapeutiques du CBNPC Stade IA: chirurgie Chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante? Stades IB-IIIA: IIIA: chirurgie et chimiothérapie dépend du stade CBNPC Thérapies ciblées Stade IIIB: radio-chimiothérapie concomitante dans la situation localement avancée? Résection? Stade IV: chimiothérapie 1ère ligne Si gène EGFR sauvage: comb. platin Thérapies de Si gène EGFR muté: inhibituer des kinases maintenance? 2ème, 3ème, 4ème.. Ligne: inhibiteur des kinases ou chimiothérapie 13

CT adj.vs néoadj. : SAKK 16/00 Premier objectif: amélioration du temps sans incident de 12 à 18 mois SAKK 16/01 Patients stade T3-4, N1-3, M0: CT d induction suivie de radiothérapie et chirurgie Stupp et al Lancet Oncol 2009 14

SAKK study 16/01 n= 46 SG 28.7 mois Downstaging pathol. dans 50%; pcr 13%; 5 ans survie 40% Stupp et al Lancet Oncol 2009 SAKK 16/08 Même population de patients 15

Concepts thérapeutiques du CBNPC Stade IA: chirurgie Chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante? Stades IB-IIIA: IIIA: chirurgie et chimiothérapie dépend du stade CBNPC Stade IIIB: radio-chimiothérapie Thérapies Résection? concomitante ciblées Stades I-III? SAKK 16/08 Stade IV: chimiothérapie 1ère ligne Si gène EGFR sauvage: comb. platin Thérapies de Si gène EGFR muté: inhibituer des kinases maintenance? 2ème, 3ème, 4ème.. Ligne: inhibiteur des kinases ou chimiothérapie Thérapies ciblées? F Cl O N O NH N O O NH N O N O O N Gefitinib Erlotinib 16

Pour tumeurs localement avancées? CBNPC stade III Radio-Chimiothérapie si réponse 243 patients Gefitinib 250 mg/tag Placébo Kelly K. et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 2450 Résultats Overall survival months Risque de décès augmenté suite à la progression tumorale!! Kelly K. et al., J. Clin. Oncol. 2008, 26, 2450 17

Gefitinib après résection CBNPC BR.19: 503 pts avec CBNPC réséqué, 60% adénocarcinomes, 88% tabagiques, Stades: IB = 50%, II = 35%, III = 14% CBNPC stade IB-III réséqués +adj. chimiothérapie Gefitinib 250 mg/d Placébo Goss GD et al., JCO 2010, LBA7005, 516s Géfitinib après CBNPC réséqué OS PFS gefitinib placebo gefitinib placebo years years Conclusion: Effet négatif de la thérapie adjuvante par géfitinib. Explication? Goss GD et al., JCO 2010, LBA7005, 516s 18

BEACON: Phase II trial: Induction/adjuvant Bevacizumab n=37 NSCLC pts Stage IB-IIIA Adenoca/ Non-squamous NSCLC pts Stage IB-IIIA Hemoptysis/ Squamous Bevacizumab 2 weeks 15 mg/kg Docetaxel 75mg/m 2 Cisplatin 75mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg q21d 4 cycles Docetaxel 75mg/m 2 Cisplatin 75mg/m 2 q21d, 4 cycles Surgery Adj. Bevacizumab 15mg/kg, q21d, x 18 cycles n=12 Stage IB 18% Stage II 20% Stage IIIA 61% Price K. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s BEACON: Phase II trial: Conclusions Induction docetaxel, cisplatin and bevacizumab is feasible Radiological response: Cis/D/Bev: 58% Cis/D: 40% Surgical resection rate, R0: 89% Pathological downstaging: Cis/D/Bev: 45% Cis/D: 27% Bevacizumab alone induces tumor regression in locally advanced disease Price K. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s 19

BEACON: Phase II trial: Response to bevacizumab Price K. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. 27, 389s Essais phase III des thérapies ciblées en adjuvant Essai Stade Thérapie Cible N pts 1er obj. RADIANT I-IIIA Erlotinib 2 ans EGFR-ICH+ 945 DFS MARGRIT IB-IIIA Vaccination x 27 mois E1505 IB (>4cm)- IIIA MAGE-A3 2270 DFS CT + Bévacizumab? 1500 OS Wakelee H. ASCO 2009, virtual meeting 20

Concepts thérapeutiques du CBNPC Stade IA: chirurgie Stades IB-IIIA: IIIA: chirurgie et IIIB: radio-chimiothérapie Résection? concomitante dans la situation localement avancée? SAKK 16/08 NON!! Stade IIIB: radio Stade IV: chimiothérapie 1ère ligne Chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante? et chimiothérapie dépend du stade CBNPC Thérapies ciblées Si gène EGFR sauvage: comb. platin Thérapie de Si gène EGFR muté: inhibituer des kinases maintenance? 2ème, 3ème, 4ème.. Ligne: inhibiteur des kinases ou chimiothérapie Définitions Approche traditionnelle Thér. de 1ère ligne Platine doublet chimiothérapie (4 6 cycles) Pause 2 ème /3 ème ligne de thérapie Diagnostic CR/PR/SD PD PD Thérapie de maintenance Thérapie de maintenance Progression retardée Diagnostic CR/PR/SD PD PD 21

Part de patients avec 2ème ligne de thérapie Socinski et al. 2002 Belani et al. 2003 Brodowicz et al. 2006 von Plessen et al. 2006 Barata et al. 2007 Park et al. 2007 Ciuleanu et al. 2008 Pirker et al. 2008 Scagliotti et al. 2008 Fidias et al. 2009 0 25 50 75 100 Patients au bénéfice d une thérapie de 2ème ligne (%) Les essais récents: env. 50% des patients ne reçoivent pas de thérapie de 2ème ligne Maintenance vs docetaxel en 2ème ligne Carboplatine/ gemcitabine (4 cycles) CR, PR SD R A N D O M I S A T I O N Immédiatement docetaxel 6 Thérapie supportive PD Docetaxel Objectif primaire: Amélioration de la survie globale de 9 à 13 mois Patients: CBNPC stade IIIB/IV, chimionaïves, ECOG PS 0 2 Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598. 22

Maintenance vs 2nd line Docetaxel Survie sans progression Survie globale 1.0 0.8 Immediate docetaxel (n = 153) Median PFS, months Delayed docetaxel (n = 156) 5.7 2.7 1.0 0.8 Median OS, months Immediate docetaxel (n = 153) Delayed docetaxel (n = 156) 12.3 9.7 Probability 0.6 0.4 HR = 0.71 (0.55 0.92) Log-rank P = 0.0001 0.6 0.4 HR = 0.84 (0.65 1.08) Log-rank P = 0.085 0.2 0 0.2 Years 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Proportion de patients recevant docetaxel: 63% dans le bras sans maintenance' 95% dans le bras thérapie immédiate' Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598. Maintenance pemetrexed vs placébo: Pemetrexed 500 mg/m 2 (d1,q21d) + BSC (N=441)* 2:1 Randomisation Premier objectif = PFS Placébo (d1, q21d) + BSC (N=222)* Stade IIIB/IV NSCLC, ECOG PS 0-1 4 cycles de gem, doc, ou tax + cis ou carb, => CR, PR, or SD (sans pemetrexed) Belani, ASCO 2009, Ciuleanu Lancet 2009 23

SG de pemetrexed/placébo placébo Non-épidermoïde (n=481) Epidermoïde (n=182) Survie globale 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002 Pemetrexed 15.5 mos Placébo 0.3 10.3 mos 0.2 Placébo 10.8 mos 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Temps(mois) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 HR=1.07 (95% CI: 0.49 0.73) 0 P =0.678 Pemetrexed 9.9 mos 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Temps (mois) Belani, ASCO 2009, Ciuleanu Lancet 2009 Thérapie ciblée? CBNPC nonprétraités stades III-IV n=1,949 4 cycles de platine doublet Non-PD n=889 Erlotinib 150mg/day 1:1 PD Placebo PD SATURN trial Cappuzzo F. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. Suppl. 2009, 27, 8001 24

Saturn: Temps sans rechute PFS probability 1.0 0.8 0.6 0.4 02 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 HR=0.71 (0.62 0.82) Log-rank p<0.0001 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Cappuzzo F. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. Suppl. 2009, 27, 8001 The Saturn trial: + mutation EGFR PFS probabilité 1.0 0.8 0.6 EGFR sauvage Erlotinib (n=199) Placébo (n=189) HR=0.78 (0.63 0.96) Log-rank p=0.0185 PFS probabilité 1.0 0.8 0.6 EGFR muté Erlotinib (n=22) Placébo (n=27) HR=0.10 (0.04 0.25) Log-rank p<0.0001 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Temps (semaines) 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Temps (semaines) Cappuzzo F. et al., ASCO 2009, J. Clin. Oncol. Suppl. 2009, 27, 8001 25

SATURN: SG SD CR/PR 1.0 1.0 OS probability 0.8 0.6 0.4 HR=0.72 (0.59 0.89) Log-rank p=0.0019 Erlotinib (n=252) Placebo (n=235) 0.8 0.6 0.4 HR=0.94 (0.74 1.20) Log-rank p=0.6181 Erlotinib (n=184) Placebo (n=210) 0.2 0.2 0 9.6 11.9 0 3 6 9 121518212427303336 Time (months) Multivariate HR for OS in SD population 0.71, p=0.0019 0 12.0 12.5 0 3 6 9 121518212427303336 Time (months) SATURN: SG des pts avec EGFR sauvage et en SD 1.0 0.8 Erlotinib (n=114) Placebo (n=103) OS probability 0.6 0.4 HR=0.65 (0.48 0.87) Log-rank p=0.0041 0.2 0 8.7 12.4 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) Measured from time of randomisation into the maintenance phase Coudert, ECLC 2010 26

SATURN: SG de patients SD et histologie 1.0 Epidermoïde 1.0 Non-épidermoïde 0.8 HR=0.67 (0.48 0.92) Log-rank p=0.0116 0.8 HR=0.76 (0.59 1.00) Log-rank p=0.0457 OS probabilité 0.6 0.4 Erlotinib (n=97) Placébo (n=93) 0.6 0.4 Erlotinib (n=155) Placébo (n=142) 0.2 0.2 8.3 11.3 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) 10.6 13.7 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) Measured from time of randomisation into the maintenance phase Les 2 essais: bénéfique si SD vs PR/CR ITT population (n=889) CR/PR (n=394) SD (n=487) SATURN OS Erlotinib HR: 0.70 JMEN OS Pemetrexed ITT population (n=663) CR/PR (n=322) SD (n=337) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 HR Favours erlotinib Favours placebo 0.4 0.6 0.8 1.0 HR 1.2 1.4 Favours pemetrexed Favours placebo Belani CP, et al. ASCO 2009 (Abs. CRA8000) 27

To treat or not to treat? BSC or first line chemotherapy in NSCLC HR 0.77 (0.71-0.83) Absolute 9% survival improvement at 12 months Independent on age, sex, histology, or PS NSCLC Mata-Analyses Collaborative Group, JCO 2008 Thérapie de maintenance: Toxicité de Grade 3/4 Agent Neutropénie Fatigue Rash Diarrhée Docétaxel 28% 10% NR 1% Pemetrexed 3% 5% 1% <1% Géfitinib 0% 2% 2% 0% Erlotinib 0% <1% 6% 2% Toxicité est acceptable (> pour les chimiothérapies) 28

Cost-effectiveness of first line maintenance Qaly: 45 000.- 110 000.- 7 470 31 944 Klein, JTO 2010 Thérapie de maintenance? Plus de 40% des patients traités dans le cadre d essais cliniques n ont pas reçu de thérapie de 2ème ligne Thérapie de maintenance: Pemetrexed maintenance => améliore la survie des paitents avec adénoca, en particulier si résultat SD de la chimiothérapie sans pem. Erlotinib maintenance => améliore la survie pour les pts avec toutes les histologies, EGFR sauvage, si résultat SD sous chimiothérapie standard Toxicité est acceptable pour les 2 thérapies. Le bénéfice de survie correspond au résultat CT de 2ème ligne vs best supportive care (HR 0.77) 29

Concepts thérapeutiques du CBNPC Stade IA: chirurgie Chimiothérapie adjuvante / néoadjuvante? Stades IB-IIIA: IIIA: chirurgie et chimiothérapie dépend du stade CBNPC Thérapies ciblées IIIB: radio-chimiothérapie Résection? concomitante dans la situation SAKK 16/08 Stade IIIB: radio Stade IV: chimiothérapie localement avancé? NON!! 1ère ligne Si gène EGFR sauvage: Thérapies comb. platin de Si gène EGFR muté: inhibituer maintenance des kinases? 2ème, 3ème, 4ème.. Ligne: OUI inhibiteur!! des kinases ou chimiothérapie The future? Stage yi-ii Resection Erlotininb Vaccination Bevaciz.??? Pts with NSCLC Stage? PS 0-1 3 cycles of chemotherapy E(B)US Mediastinoscopy, PET Stage yiii Combined radio-ct Stage yiv CT Erlotinib Bevaciz. 30