Prise en charge de l anémie au cours des MRC Atelier CUEN 2013 Philippe'Rieu' Service'de'Néphrologie3Transplanta9on' CHU3Reims'
EPO/EPO-R et Erythropoïèse GM-CSF G-CSF IL-3 GM-CSF IGF-1 IL-3 GM-CSF IL-9 IL-3 CFU-GEMM Early BFU-E Late BFU-E CFU-E Erythroblasts Reticulocytes Red cells 10 12 days
Régulation de la production d EPO Masse érythrocytaire
Glomérule Tube proximale Capillaire glomérulaire O 2 O 2 EPO Capillaire péritubulaire
EPO et fibroblaste péritubulaire C Lacombe et al., J Clin Invest 1988
Na + DFG H 2 O O 2 ATP ADP + P Na + O 2 O 2 EPO
EPO/EPO-R et Erythropoïèse GM-CSF G-CSF IL-3 GM-CSF IGF-1 IL-3 GM-CSF IL-9 IL-3 CFU-GEMM Early BFU-E Late BFU-E CFU-E Erythroblasts Reticulocytes Red cells IGF-1 Androgen ANG II Thyroid hormone
Fer-Héme-Hémoglobine
Macrophage 66% 0,1% Tf -Fe 3+ Ferroportine Fe 2+ 1-3 mg Ferritine 30% Entérocyte Quantité de Fer 2-4 g Fe 2+
Hepcidine Uehata T et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011
Traitement de l anémie au cours MRC
Observation Femme de 68 ans, 67 Kg Antécédents d infarctus du myocarde IRC sur néphroangiosclérose Création FAV huméro-céphalique il y a 6 mois DFG e = 20 ml/min/1,75 m 2 Hb= 9,5 g/dl Traitement habituel : β-, aspirine, statine, IEC
Quels examens réalisez vous pour explorer l anémie? A: NFS formule plaquette B: Taux de réticulocyte C: Folate et vitamine B12 D: Ferritinémie, CS E: CRP
Quels examens réalisez vous pour explorer l anémie? Hb, VGM, réticulocyte Ferritine, CS CRP Folate, Vit B12 PTH, Aluminium GB, plaquette Hp, LDH, bili, Coomb Électrophorèse, Hb Guideline I.2 EBPG 2004
Observation Femme de 68 ans, 70 Kg Antécédents d infarctus du myocarde IRC sur néphroangiosclérose Création FAV huméro-céphalique il y a 6 mois DFG e = 20 ml/min/1,75 m 2 Hb= 9,5 g/dl Traitement habituel : β-, aspirine, statine, IEC Folate, vitamine B12, NFS, CRP = normaux Ferritinémie 98 µg/l, CS 20%
Quel est (sont) le(s) les gold standard pour définir la carence martiale? (plusieurs réponses possibles) A. Le test fonctionnel : élévation de l Hb sous fer B. Coloration de Perls sur une biopsie osseuse C. ferritinémie < 100 pg/ml D. CRP > 10 mg/l E. Coefficient de saturation < 20% Mircescu et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:120 124
Quelle cible pour le fer? Moelle osseuse (Perls) 0 cells/mm2 287 cells/mm2 88 cells/mm2 430 cells/mm2 Rocha et coll. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 January; 4(1): 105 109 Gocal Q J Med 1979 369-91
Quel est (sont) le(s) les gold standard pour définir la carence martiale? 100 patients avec Hb < 11 g/dl et MRC Pas de fer, pas d ASE Fer sucrose 1000 mg IV Ferritinémie (pg/ml) CS (%) 1 g/dl d Hb Stancu S et al. CJASN 2010;5:409-416
Observation Femme de 68 ans, 70 Kg Antécédents d infarctus du myocarde IRC sur néphroangiosclérose Création FAV huméro-céphalique il y a 6 mois DFG e = 20 ml/min/1,75 m 2 Hb= 9,5 g/dl Traitement habituel : β-, aspirine, statine, IEC Folate, vitamine B12, NFS, CRP = normaux Ferritinémie 98 µg/l, CS 20%
Quel traitement proposez vous? A: fer per os B: fer IV C: ASE D: Transfusion E: Aucun traitement
Que proposez vous à cette patiente? A - Arrêt du fer et débuter un traitement par ASE B- Prendre le fer durant les repas C- Prendre le fer + régulateur du transit D- Prendre le fer + psychothérapie de soutien C- Utiliser du fer IV
Efficacité de la supplémentation martiale en prédialyse 60 patients avec Hb < 11 g/dl et MRC (DFG 36,2 ± 5,2 ml/ mn/1,73m 2 ) Pas d ASE Fer sucrose 200 mg/mois x 12 mois Ferritinémie (pg/ml) 98 => 442 CS (%) 21,6 ± 2,6 => 33,6 ± 3,2 Mircescu et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:120 124
Efficacité de la supplémentation martiale en prédialyse 120 100 Patients (%) 80 60 * * * * * * 40 20 * 0 0 3 6 9 12 Mois Mircescu et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:120 124
Fer IV versus fer per os Méta-analyse (6 essais randomisés, prédialyse) Hb + 0.31 g/l Méta-analyse (7 essais randomisés, dialyse) Hb + 0.83 g/l Rozen-Zvi AJKD 2008 897
Cas clinique (suite) Voici l évolution des analyses à 10 mois Hb (g/dl) 15 14 13 12 11 10 9 8 7 9.5 9.4 98 90 0 2 306 11.3 Mois 372 9.6 10 400 350 300 250 200 150 100 0 ferritine (µg/l) Fer IV 500 mg Fer IV 500 mg
Que proposez vous à cette patiente? A- Débuter un ASE B- Reprendre le fer C- un ASE et reprendre le fer D- Transfusion E- Ne rien fer
Quelle cible d hémoglobine (en g/dl) cherchezvous à atteindre chez cette patiente? A: 10-11,5 B: 10-12 C: 11-12 D: 11-13 E: 11-14
Études interventionnelles: CHOIR Temps jusqu à la survenue d un évènement CV ou le décès HR : 1.34 (95% CI, 1.03-1.74) p=0.03 Mean hemoglobin (g/dl) 15.0 14.0 13.0 12.0 11.0 10.0 0 0 Hb = 12,6 Hb = 11,3 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Months Probability of composite event 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0 Hb = 12,6 Hb = 11,3 3 6 9 12 15 18 21 24 27 33 36 39 30 Months CHOIR: 1433 patients stade 3 & 4 epoetin alpha Singh AK et al N. Engl. J. Med. 2006;355:2085-98
Quelle surveillance est nécessaire lors de l initiation d un traitement par ASE chez cette patiente? A: Hb, ferritine, CS /15 jours B: Hb, ferritine, CS /mois C: Hb, ferritine, CS /3 mois D: Hb /mois E: PA /mois
Le traitement par ASA est débuté avec de l EPO 4000 U/s SC; à M1 le taux d Hb est passé de 9,6 à 11,8 g/l, quelle est votre conduite à tenir? A: Arrêt EPO B: Poursuivre à 4000 U/s C: Poursuivre à 8000 U/s D: Poursuivre à 2000 U/s E: Changer d EPO
Quelle surveillance est nécessaire lors de l entretien d un traitement par ASE chez cette patiente? A: Hb, ferritine, CS /15 jours B: Hb, ferritine, CS /mois C: Hb, ferritine, CS /3 mois D: Hb /mois
Observation Après 1 an d évolution, votre patiente débute l hémodialyse. Elle a maintenant 69 ans, pèse 70 Kg Les antécédents n ont pas changé. La FAV huméro-céphalique est fonctionnelle Traitement habituel : β-, aspirine, statine, IEC
En phase de maintien avec un taux d Hb à 11 g/dl, quelle dose hebdomadaire ASE (équivalent UI repo iv/semaine) est attendue chez cette patiente? A: 0-5000 UI /s B: 5-10000 UI /s C: 10-15 000 UI /s D: 15-20 000 UI /s E: 20-25 000 UI/s
Dose moyenne d EPO au cours de DOPPS 1 (1996-2001), 2 (2002-4) et 3 (2005-8) McFarlane et al. Kidney int 2010
Dose moyenne d EPO au cours de DOPPS 1 (1996-2001), 2 (2002-4) et 3 (2005-8) 6656 9056 13702 McFarlane et al. Kidney int 2010
A partir de quelle dose hebdomadaire ASE (équivalent UI repo iv /semaine) le diagnostic de résistance à l érythropoïétine est retenu? A: 150 UI /Kg/ s B: 200 UI /Kg/ s C: 300 UI /Kg/ s D: 400 UI /Kg/ s E: 500 UI /Kg/ s
Dose moyenne d EPO au cours de DOPPS 1 (1996-2001), 2 (2002-4) et 3 (2005-8) 8658 X 1,8 15959 McFarlane et al. Kidney int 2010
En utilisant la définition des KDOQI 2006 pour définir la résistance à l EPO (> 500 UI/Kg/s) quel pourcentage de patient présente une résistance à l EPO en France dans DOPPS 3? A: 0 % B: 2,5 % C: 5 % D: 10 % E: 20 %
Relation between EPO-dose, hemoglobin levels and outcome 1, 0 EPO U/Kg/Week 7 0 0 6 0 0 5 0 0 4 0 0 3 0 0 2 0 0 1 0 0 EPO-resistant Low EPOdosing 0 80 90 10 1 0 12 0 13 0 14 0 15 0 16 0 Hb (g/l) N=212 R=-0.19: p=0.006 High EPO-dosing EPO-sensitive Surviving 0, 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0, 1 0, 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 O b s - t i m e ( m o n t h ) Kilpatrick et al CJASN 2008
ERI = index de résistance à l érythropoïétine A: Hb en g /dose repo semaine / poids en Kg B: dose repo semaine / poids en Kg / Hb en g C: poids en Kg /dose repo semaine / Hb en g D: Hb en g / poids en Kg /dose repo semaine E: dose repo semaine / Hb en g /poids en Kg
ERI = index de résistance à l érythropoïétine A: ERI < 5 B: ERI 5-15 C: ERI > 15 10,2 ± 7 U/Kg/s/g Lopez-Gomez et al. KI 2008 74:S75
Observation Après 1 an d évolution en hémodialyse, le poids est de 65 Kg FAV huméro-céphalique fonctionnelle Traitement habituel : ERI = 20 U/Kg/semaine/g β-, aspirine, statine, IEC EPO : 15000 UI/s; Fer iv.
Observation Après 1 an d évolution en hémodialyse, le poids est de 65 Kg FAV huméro-céphalique fonctionnelle Traitement habituel : ERI = 20 U/Kg/semaine/g A- Carence en folate Quelle(s) cause(s) est (sont) possible(s)? β-, aspirine, statine, IEC EPO : 15000 UI/s; Fer iv. B- Anticorps anti-epo C- Hyperparathyroïdie D- Saignement occulte E- Inflammation
Principales causes de résistance à l érythropoïétine Infection/inflammation Perte sanguine Abords vasculaires / dialyse inadéquate Hyperparathyroïdie/aluminium Mauvaise observance Cancer Myélodysplasie/myélome Dénutrition Traitement 70% 28% 28% 17% 17% 12% 10% 9% 7% NECOSAD 2 : 1677 patients incidents en EER EPO > 200 U/kg/s + ferritine > 200 µg/l Kharagjitsingh A et al, 2005 68:1215
Observation ERI = 20 U/Kg/semaine/g Hb = 11 g/dl; VGM: 90 fl, réti 70 000; ferritine : 350 µg/l; CS : 28%; folate sérique : 0,48 ng/ml (Nle=3-17) Kt/V : 1,3; PTH : 450 pg/ml; CRP : 10 mg/l
Observation ERI = 20 U/Kg/semaine/g Hb = 11 g/dl; VGM: 90 fl, réti 70 000; ferritine : 350 µg/l; CS : 28%; folate sérique : 0,48 ng/ml (Nle=3-17) Kt/V : 1,3; PTH : 450 pg/ml; CRP : 10 mg/l Quelle est la cause la plus probable? A- Carence en folate B- Anticorps anti-epo C- Hyperparathyroïdie D- Saignement occulte E- Inflammation
PTH and weekly EPO dose in DOPPS Δ EPO (units/week) 2000 1500 1000 500 PTH N 557 NS < 150 2548 0 ref 150-300 1397 289 NS 300-600 908 1702 p=0.001 > 600 524 Age Sex Race Cause of ESRD Years on dialysis BMI 15 comorbid conditions Kt/V Ferritin Transferrin saturation Hb Albumin Calcium Phosphore Vitamine D use Catheter use 5377 patients Kimata, 2005, NDT 20:927
Corrélation entre inflammation et dose d ASE Kalantar-Zadeh AJKD (2003) 42:761 London KI (2003) 63, S88
Anémie inflammatoire FOIE Hepcidin Carence fonctionnelle en fer Cytokines inflammatoires sepor Résistance EPO Moelle osseuse Apoptose CFU-E Diminution érythropoïèse IL-1 TNF
CRP et dose d ASE Q1 Q2 Q3 Q4 Q4: CRP >32 N=434; Q3: CRP 20-32 N=441; Q2: CRP 13-20 N=425; Q1: CRP<13 N=453; Bradbury et al NDT 2009 24:919
Observation La patiente est hospitalisée pour artérite stade 4. Hb = 9 g/dl; VGM: 94 fl, réticulocyte 20 000 ferritine : 761 µg/l; CS : 18% Kt/V : 1,3; CRP : 34 mg/l CAT? A: Augmentation des doses d EPO de 25% B: Fer i.v C: Fer i.v. + augmentation des doses d EPO de 25% D: Transfusion E: Ne rien fer
65 patients Pas de fer 134 patients Augmentation EPO de 25% 6 semaines FIN Hb < 11 g/dl EPO > 225 U/Kg/s Ferritine > 500 Ferritine < 1200 CS < 25 % 64 patients Fer i.v en 8 injections DRIVE Study Coyne DW. J Am Soc Nephrol 2007 18: 975
Hb 10,2 Ferritine 765 CS 19% 65 patients Pas de fer 134 patients Augmentation EPO de 25% 6 semaines FIN Hb < 11 g/dl EPO > 225 U/Kg/s Ferritine > 500 Ferritine < 1200 CS < 25 % 64 patients Fer i.v en 8 injections Hb 10,4 Ferritine 759 CS 18% DRIVE Study Coyne DW. J Am Soc Nephrol 2007 18: 975
Hb 10,2 Ferritine 765 CS 19% Hb 11,3 Ferritine 591 CS 21% 65 patients Pas de fer 134 patients Augmentation EPO de 25% 6 semaines FIN Hb < 11 g/dl EPO > 225 U/Kg/s Ferritine > 500 Ferritine < 1200 CS < 25 % 64 patients Fer i.v en 8 injections Hb 10,4 Ferritine 759 CS 18% Hb 11,9 Ferritine 929 CS 25,6% DRIVE Study Coyne DW. J Am Soc Nephrol 2007 18: 975
Anémie inflammatoire et traitement par fer DRIVE Study Coyne DW. J Am Soc Nephrol 2007 18: 975
Inflammation chronique et PTFE thrombosés 22 patients Nassar GM Kidney Int 2002; 61; 49-54
Inflammation chronique et greffon rénal 29 patients Nassar GM Kidney Int 2002; 61; 49-54
Observation ERI = 20 U/Kg/semaine/g Hb = 11 g/dl; VGM: 90 fl, réti 70 000; ferritine : 350 µg/l; CS : 28%; folate sérique : 0,48 ng/ml (Nle=3-17) Kt/V : 1,3; PTH : 450 pg/ml; CRP : 10 mg/l Et le Kt/V?
Résistance à l érythropoïétine et dose de dialyse Mollivi et al. NDT(2001) 16: 111
Résistance à l érythropoïétine et dose de dialyse r= -0.563, p=0,0001 r= 0.021, p= NS 1,3 Mollivi et al. J Nephrol 2003 16: 456 Mollivi et al. NDT(2001) 16: 111
CONCLUSION ERI = index de résistance à l EPO Un paramètre de surveillance
CONCLUSION ERI = index de résistance à l EPO Carence martiale Inflammation chronique Dose de dialyse Saignement occulte Ostéodystrophie rénale Maladie hématologique Dénutrition