Antiproliferative drug eluting stents (DES)

1 Endoprothèses coronaires à élution médicamenteuse (stents pharmaco-actifs) Antiproliferative drug eluting stents (DES) Pr L CHRISTIAENS Cardiologie CHU Poitiers l.christiaens@chu-poitiers.fr pas de conflit d intérêt

2 1958: 1 ère coronaro (Sones) 1968: 1 ère coro percutanée (Ricketts Abrams) 1977: 1 ère ATL (Gruentzig) 1986: 1 er stent passif (BMS) (Sigwart, Puel) 1994: 1 er stent passif approuvé par FDA 2002: 1 er marquage CE pour stent actif (DES) 2003: DES approuvé par FDA 2007: Red Alert / thromboses tardives 2012: plus de 500 000 DES implantés / an USA* * Stefanini GG, N Engl J Med 2013;368:254-65

3 BMS: bare metal stent DES: drug eluting stent SES: sirolimus eluting stent PES: paclitaxel eluting stent EES: everolimus eluting stent ZES: zotarolimus eluting stent BP-EES: biodegradable polymeric EES PEB: paclitaxel eluting balloon BRS: bioresorbable scaffold

4 Risque de resténose Diabète Ins rénale chronique Coronaire 3mm lésions 15 mm Pontages saphènes Occlusions BMS DES Sirolimus DES Biolimus et polymère biodégradable Stefanini GG, N Engl J Med 2013;368:254-65

5 Resténose après BMS: 20 à 30% en 6 à 9 mois Guidelines myocardial revascularization ESC 2014

6 Stefanini GG, N Engl J Med 2013;368:254-65

7 Stent / plateforme Polymère Polymère durable Polymère biodégradable Pas de polymère Substance active

8 Architecture (cellulaire ou tubulaire) Composition (acier inoxydable ou cobalt chrome ou platine-chrome) Epaisseur de ses filaments Architecture + taille des filaments: surface de contact effective du stent avec l'intima Hétérogénéité de distribution du Paclitaxel / stent

9 DES en acier: bonne force radiaire, faible délivérabilité DES en platine-chrome: moins de force radiaire que les stents en cobalt-chrome mais meilleure délivérabilité. DES à deux connecteurs (Promus) ou hélicoïdaux (Resolute): moindre force radiaire, attention aux sténoses ostiales et aux bifurcations

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11 Polymères différents suivant les constructeurs PEVA et PBMA pour Cypher* Translute pour Taxus* Polyactic acid pour Xience V* Phosphorylcholine pour Endeavor* Rôles: meilleure diffusion du principe actif répartition homogène du principe actif libération progressive du principe actif dans le tissu environnant le stent entre 15 et 60 jours après la pose Risques: hypersensibilité / polymère inflammation / polymère Polymère éventuellement biodégradable poly D, L-lactide-co-glycolide (PLGA) polymer

12 Le principe actif est un agent antimitotique ou cytostatique, parfois doté de propriétés antiinflammatoires et/ou immunosuppressives Moreno R, Rev Esp Cardiol. 2005;58:842-62

DES Drug 13 Stefanini GG, N Engl J Med 2013;368:254-65

14 Rapamycine: macrolide Effets antiproliférant, immunosuppresseur et antiinflammatoire par inhibition de production de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la resténose Rapamycin se lie avec une protéine intracellulaire (FKBP12), inactive la protéine mtor (Target Of Rapamycin) puis inhibe le cycle cellulaire entre les phases G1 et S + action sur monocytes et cellules endothéliales Ceci induit un effet antimigratoire cellulaire et antiproliférant des cml Stent Cypher*: 75% du sirolimus est largué en 10 jours mais effet retardé Moreno R, Rev Esp Cardiol. 2005;58:842-62 Takeyama T J Cardiol 2012

15 Liaison aux beta-tubuline des microtubules qui deviennent stables non fonctionnels, inhibe la division cellulaire en phase M et la sécrétion cellulaire impliqués dans la resténose. A faible dose: action sur le cycle cellulaire (G0 à G1) et (G1 à S), conduisant à une cytostase A forte dose: blocage des transitions entre G2 et M et entre M et G1,conduisant à une cytolyse et donc une atteinte de la paroi vasculaire. Takeyama T J Cardiol 2012 Moreno R, Rev Esp Cardiol. 2005;58:842-62

16 Everolimus: macrolide, effet immunosuppresseur, anti rejet greffe rénale Inhibe la prolifération des cml Absorption tissulaire plus rapide que le Sirolimus et persistance intracellulaire plus longue

17 Zotarolimus: analogue synthétique de la rapamycine initialement utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde. Propriétés antiprolifératives par blocage du même récepteur que celui du sirolimus Couverture plus homogène que sirolimus

18 Macrolide immunosuppresseur Fixation sur protéine intracellulaire FKPB12, supprime la prolifération des cellules T et inhibe le relargage des cytokines inflammatoires (IL2, IL3, IL4, IFN), action sur 4 sites impliqués dans la resténose

19 Analogues du sirolimus, très lipophile +/_ polymère biodégradable

20 Garg and Serruys JACC 2010

Garg and Serruys JACC 2010 21

22 Génération 1: stent en acier + sirolimus ou paclitaxel Génération 2: stent en cobalt-chrome ou platinium-chrome + everolimus ou zotarolimus Génération 3: DES avec polymère biodégradable Les DES de génération 1 sont associés à un retard d endothélialisation des struts, à un remodelage artériel, à un dépôt persistant de plaquettes et de fibrine et une néoathérosclérose précoce Stefanini GG, NEJM 2013

23 1 ère génération CYPHER TAXUS 2 ème génération XIENCE RESOLUTE PROMUS 3 ème génération NOBORI ou BIOMATRIX (polymère absorbable) STENTYS (auto-apposant au sirolimus) ORSIRO (silicon carbide + sirolimus) Intérêt EXCELLA (cobalt chrome + novolimus) Délivrabilité (finesse et structure du stent) Améliorer la compatibilté (polymère et drogue) Diminuer l inflammation locale Diminuer le risque de resténose Diminuer le risque de thrombose Diminuer le temps de bithérapie AAP

24 DES 1e génération Stent Maille Composant Polymère Drogue Cypher Cypher Select Cypher Select Plus BX Velocity 140μm 140μm 140μm Acier Acier Acier 13.7μm Sirolimus Taxus Express Taxus Liberté Taxus Element Express Element 132μm 97μm 81μm Acier Acier Chrome Platine 17.8μm Paclitaxel

25 New-generation DES are characterized thin-strut, metallic platforms that release limus-based antiproliferative drugs from durable polymers with improved biocompatibility and lower polymer mass, biodegradable polymers, or polymer-free surfaces Guidelines ESC 2014 Myocardial revascularization

28 Au moins 22 DES avec marquage CE > 100 études randomisées de valeur très variable sur plus de 60 000 patients

29 The Rosy Period 2004

30 Stent CYPHER 1748 patients / 4 études. Restenose 6.3% Cypher vs 37.2% BMS, risque absolu de resténose -30.9%, NNT 3 à 4 pts Revascularisation: 3.6% Cypher vs 18.5% BMS, risque absolu 14.9%, NNT 6 à 7 pts. Résultats homogènes dans tous les sous groupes. Méta-analyse de 4 études avec suivi à 5 ans TVR: SES 15.2 versus 30.1% BMS; p<0.0001 Caixeta A, J Am Coll Cardiol, 2009;54(10):894 902

31 Stent TAXUS Taxus 1,2 et 4: 1911 patients / 3 études. Resténose: Taxus 6.9% vs 23.5% BMS, risque absolu 16.6%, NNT 6 pts Taxus 4 (1364 patients): revascularisation 3.0% Taxus vs 11.3% BMS

32 Méta-analyse de 38 essais (> 18 000 patients) NNT 7 patients pour éviter une revascularisation avec Sirolimus / BMS NNT 8 patients pour éviter une revascularisation avec Paclitaxel / BMS Risque de thrombose tardive de stent 0.2 à 0.6% Pas de gain sur la mortalité ou IDM non fatal / BMS Stefanini GG, NEJM 2013

DES 1ère génération 33

34 Analyse d études non randomisées de 182 901 patients: diminution mortalité (HR 0.78, 95% CI 0.71 0.86) et IDM (HR 0.87, 95% CI 0.78 0.97) avec DES. Après ajustement ce bénéfice est peut être lié à la DAPT Guidelines myocardial revascularization ESC 2010

35 ++ Meta-analyses of RCTs comparing early generation DES vs. BMS similar rates of death, cardiac death, and non-fatal MI 50-70% relative risk reduction (RRR) in the need for repeat TVR with DES New-generation DES advanced efficacy compared with early-generation DES and BMS also improved safety outcomes including death, MI and stent thrombosis some studies reported a lower risk of stent thrombosis than with BMS New DES vs first DES TVR was reduced by 10 20% Approximately 50% lower risk of definite or probable stent thrombosis particularly during the late phase

36 Meta-analysis of 3 RCTs including 4989 patients New-generation EES vs. early generation PES lower risk of death, cardiac death or MI, and stent thrombosis after 3 years of follow up. New EES / Old PES HR (95%CI) p death 3.2% vs. 5.1% 0.65 (0.49-0.86) 0.003 Cardiac death or MI 4.4% vs. 6.3% 0.70 (0.54 0.90) 0.005 Stent thrombosis 0.7% vs. 1.7% 0.45 (0.26-0.78) 0.003

37 Patient-level pooled analysis of 26 RCTs in 11 557 women new-generation DES vs. first DES and BMS Lower incidence of death or MI, stent thrombosis and TLR at 3 years New DES Early DES BMS p Death or MI 9.2% 10.9% 12.8% 0.001 Stent thrombosis 1.1% 2.1% 1.3% 0.01 TLR 6.3% 7.8% 18.6% 0.001 / 0.005

38 11,557 women / 25 randomized trials

39 Serruys P, NEJM 2010:363:136-46

40 Analysis From 18 Pooled Randomized Trials DM: 3,467 of 18,441 patients (18.8%). DM was a predictor of 1-year repeat revascularization and cardiac death or MI TLR: 1.34; 95% CI: 1.05 to 1.70 TVR: 1.40; 95% CI: 1.15 to 1.72 cardiac death or myocardial infarction: 1.40; 95% CI: 1.09 to 1.81 Rates of TLR and TVR were significantly higher in patients with versus those without DM with type B2/C lesions (8.0% vs. 4.5% and 10.6% vs. 5.9%, respectively, p < 0.0001 for both), but not in patients with only type A/B1 lesions (4.6% vs. 4.8%, p. 0.87, and 7.4% vs. 6.8%, p. 0.47, respectively) In the DES era, patients with DM remain at increased risk for cardiac death or MI. DM is a risk factor for repeat revascularization only in those patients with complex lesions. Kehdi E, JACC 2014

41 Même réduction du risque de resténose avec les DES / BMS que le patient soit diabétique ou non Pas de consensus sur le choix du DES pour les diabétiques Indication de classe IA pour le DES en cas de diabète (plutôt qu un BMS) si la bithérapie antiagrégante peut être donnée. Stefanini GG, NEJM 2013

42 Compared with the first-generation SES, the second-generation EES resulted in a significant decrease in all-cause mortality. The EES also showed a beneficial effect on reducing the incidence of reinfarction and stent thrombosis in comparison with the PES and the overall first-generation DES, respectively. Conversely, the use of the second-generation ZES was associated with increased risk of TLR and stent thrombosis compared with the first-generation DES, especially the SES. On the basis of these observations, the EES should be preferentially recommended in patients with diabetes mellitus while undergoing PCI. Yan P, Arch Med Sci 2014; 10, 2: 213 221

43 Valmigigli M et al, JACC 2015. (Zotarolimus-eluting Endeavor sprint stent in Uncertain DES candidates) Randomised trial, 1,606 patients with stable (37%) or unstable symptoms, and who on the basis of thrombotic bleeding or restenosis risk criteria, qualified as uncertain candidates for DES Median DAPT duration: 32 days ([IQR]: 30 to 180 days) did not differ between the groups Aspirin + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor. Age 71.8+/- 12 y MACE = death, MI, TVR 1 year ZES (n = 804) BMS (n = 802) p MACE 17.5% 22.1% 0.011 MI 2.9% 8.1% < 0.001 TVR 5.9% 10.7% 0.001 Stent Thrombosis 2.0% 4.1% 0.019

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45 Angiography for Multivessel Evaluation 2 (FAME-2) trial: DES vs OMT alone in Stable CAD and ischemia (FFR+) The trial was stopped early by the board because of a markedly reduced need for urgent revascularization in patients treated with DES vs OMT alone (1.6% vs. 11.1%, P<0.001) The risk of death or myocardial infarction did not differ significantly between groups 50% of urgent revascularizations were MI or ACS Stefanini GG, NEJM 2013

46 100 trials in 93 553 patients with 262 090 patient years of follow-up

47 100 trials in 93 553 patients with 262 090 patient years of follow-up Versus medical treatment Risk of MI Risk of revascularization CABG 0.79 (95CI 0.63-0.99) 0.16 (95CI 0.13-0.20) EES O.75 (95CI 0.55-1.01) Second ZES (Resolute) 0.26 (95CI 0.17-0.40) EES 0.27 (95CI 0.21-0.35) First ZES (Endeavor) 0.37 (95CI 0.28-0.50) SES 0.29 (95CI 0.26-0.36) PES 0.44 (95CI 0.35-0.54) BMS 0.69 (95CI 0.59-0.81)

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49 DES et BMS à la phase aiguë d IDM Même risque de décès ou de récidive d IDM Moins de revascularisation si DES NNT: 15 patients pour éviter une revascularisation Risque de thrombose très tardive augmentée avec SES et PES 1ère génération Evaluation of Xience-V Stent in Acute Myocardial Infarction (EXAMINATION) trial EES idem BMS / décès +IDM + revascularisation mais moins de TVR et de thrombose tardive de stent avec EES Stefanini GG, NEJM 2013

50 Simard T, Can J Cardiol 2014

51 5 à 10% post DES Resténose différente de celle des BMS: matrice extracellulaire ++, peu de prolifération néointimale +/_ néo-athérosclérose Resténose plus focale que celle des BMS Mêmes symptômes que resténose sur BMS 5% STEMI 60% non STEMI 35% Angor Farooq V Circ Cardiovasc Interv. 2011 Kastrati A, JACC CVint 2011

52 Inflammation Farooq V Circ Cardiovasc Interv. 2011

53 Strategic Transcatheter Evaluation of New Therapies (STENT) Group: 15000 patients: registre prospectif multicentrique (USA) On label (sténose de novo Vx 2.5 mm et 3.5 mm pour SES ou 3.75 mm pour PES) Off-label (ostiale, TCCG, occlusion chr, pont saphène, pluritronculaire, STEMI ou resténose) Off-label vs On label : resténose à 9 mois 5.7% versus 3.2%,P0.0001 resténose à 2 ans 11.8% versus 6.5%, P0.0001 Syntax study: Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS (PES) and Cardiac Surgery (SYNTAX), off label avec tritronculaires et lésions complexes +/- tronc commun TVR à 1, 2, et 3 ans: 11.6%, 17.4%, 19.7% Farooq V Circ Cardiovasc Interv. 2011

54 Schwalm T, Eurointervention 2013 resténose intra DES Risque de re-resténose à 5 ans quelque soit le traitement de la resténose resténose intra BMS

55 Schwalm T, Eurointervention 2013 Stent initial = DES Resténose intra DES: Pas de bénéfice à changer de molécule active

56 2007: Red Alert / thromboses de DES

57 Autopsies et OCT: thrombose de stent en regard des défauts d endothélialisation / mailles des stents Multifactoriel Rôle de la plaque sous jacente Dépend du type de DES (polymère / drogue) Dépend de la durée de bithérapie anti agrégante Takeyama T J Cardiol 2012

Iakovou I, JAMA 2005 58

59 11,557 women / 25 randomized trials

49 études, 50844 patients 60 Palmerini T, Lancet 2012

Palmerini T, Lancet 2012 61

62 Clopidogrel 1 an Stop Clopidogrel < 6 mois Stop Clopidogrel > 6 mois SPIRIT III Study

63 Definite or probable stent thrombosis (ST) defined according to the ARC within 1 year. Biodegradable polymer-biolimus-eluting stents Odds-ratio Versus BMS 0.56 95% CI, 0.33-0.90 SES 0.53 95% CI, 0.38-0.73 CoCr-EES 0.34 95% CI, 0.23-0.52 PtCr-EES 0.31 95% CI, 0.10-0.90 All DES but PES and ZES-E were superior to BMS in terms of ST within 1 year. Cobalt-chromium everolimus-eluting stents demonstrated the lowest risk of ST of all stents at all times after stent implantation and was safer than any DES even including BP-BES BP-BES stents was associated with a higher risk of ST than CoCr-EES (OR, 1.72; 95% CrI, 1.04-2.98) Our results suggest that not only the biodegradability of polymer, but the optimal combination of stent alloy, design, strut thickness, polymer, and drug all combined determine the safety of DES Kang SH, Eur Heart J 2014

64 mortalité revascularisation DES > BMS / revascularisation sans augmenter la mortalité toute cause et les IDM Méta analyse de Alam M, Clin Cardiol 2012

65 Primary endpoint: Cardiac death, MI, TVR, 12,339 consecutively treated patients: 288 patients (5.7%) underwent PCI of at least one SVG lesion with EES (n=127), SES (n=103) or PES (n=58). 4 years, primary endpoint: 58.7 for EES, 45.2 for SES and 45.6 for PES with similar adjusted risks between groups No significant differences between stent types for cardiac death, MI and TVR. PCI for SVG lesions: newer-generation EES provide similar safety and efficacy compared to early-generation SES and PES. The high rates of adverse events among patients with SVG disease are related to disease progression of treated and untreated SVG segments Taniwaki M, Eurointervention 2014 Bern Switzerland

66 Remboursement Casse tête de la réglementation à la française Evolutivité permanente mais avec retard / études

67 AVIS DE LA CNEDiMTS 16 décembre 2014

68 AVIS DE LA CNEDiMTS 16 décembre 2014

69 AVIS DE LA CNEDiMTS 16 décembre 2014

70 Monotronculaire 1 stent par patient (3 si dissection occlusive aigue) Diabétique ou Vx < 3mm ou lésion > 15mm Angor Stable ou SCA non ST + SCA ST + gammes CYPHER, ENDEAVOR, PROMUS, TAXUS, XIENCE et les stents BIOMATRIX/NOBORI, ENDEAVOR RESOLUTE et RESOLUTE INTEGRITY HAS Nov. 2011 gammes CYPHER, PROMUS, TAXUS et XIENCE Cypher Select Plus Taxus Liberté Taxus Element LPPR

71 Monotronculaire Occlusion coronaire > 72h Taxus* Cypher Select* LPPR 1ère Resténose intra BMS Taxus* Cypher Select* LPPR IVA proximale Taxus Cypher Cypher Select LPPR (* toute la gamme)

72 Pluritronculaire Jusqu à 3 stents / patient Staff médico-chirurgical HAS nov 2011 Sténose isolée TCCG non protégé (surtout si SYNTAX score faible et Euroscore élevé) Cypher Cypher Select Taxus Element HAS Lorsque la revascularisation complète par angioplastie est possible et en cas de risque chirurgical très élevé, certaines lésions pluritronculaires chez les patients à haut risque de resténose. gammes CYPHER,ENDEAVOR, PROMUS, TAXUS et XIENCE et les stents ENDEAVOR RESOLUTE et RESOLUTE INTEGRITY Cypher Select Plus LPPR

Renal insufficiency (serum creatine level 140 μmol/l) Ejection fraction <30% occurrence of acute MI within the previous 72 hours more than one lesion/vessel more than two vessels treated lesion length >27 mm bifurcation saphenous vein graft lesion arterial bypass graft lesion in-stent restenosis unprotected left main lesion lesion with thrombus; and/or lesion with total occlusion 73

74 1- La recommandation de l HAS de «réserver les stents actifs à des patients sélectionnés» est en contradiction avec les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, dans lesquelles les stents actifs sont utilisés en première intention dans toutes les indications en l absence de contre indication à une bithérapie anti agrégante prolongée. Ces recommandations européennes sont endossées par la SFC et servent de référence dans notre pratique clinique.

75 2- La recommandation de l HAS d utiliser exclusivement des stents actifs de 1ère génération (TAXUS) dans certaines indications d angioplastie chez les coronariens stables (tronc commun, occlusion chronique et resténose intra-stent) est également en contradiction avec les données scientifiques et les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie qui recommande que les stents actifs de 2ème génération soient privilégiés sans distinction d indication.

76 There is no indication for BMS over new-generation DES, irrespective of patient and lesion subset. There is no clear evidence of a difference between DES and BMS in the risk of stent thrombosis following unplanned disruption of DAPT Although early-generation DES represented an important advance in the field of PCI, they currently play an irrelevant role in the treatment of CAD and are largely supplanted by new-generation DES

77 Increased efficacy and safety of new-generation DES have enabled their unrestricted use in patients with CAD and an indication for PCI, including patients with diabetes, multivessel and LM disease, acute MI, SVG and restenotic lesions, and chronic total occlusions. New-generation DES should therefore be considered by default in all clinical conditions and lesion subsets.

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87 information au préalable des patients sur la nécessité de poursuivre la bithérapie antiplaquettaire pendant un an sur la difficulté de bénéficier de chirurgie dans les 12 mois attribution systématique d'une carte au patient précisant le nom, la date de pose du stent et du traitement antiagrégant plaquettaire à suivre (avec sa durée souhaitée) En cas d'actes chirurgicaux survenant dans l'année suivant la pose d'un stent, concertation pluridisciplinaire entre opérateur, anesthésiste et cardiologue sur la conduite à tenir avec bilan préopératoire et modalités de prise en charge (avec information au patient).

88 DES de 1ère génération / BMS moins de TVR mais pas de gain de mortalité DES de 2 e génération: au moins aussi efficaces que les 1 ère génération moins de risque de thrombose durée de la bithérapie AAP plus courte Bénéfice en terme de mortalité, IDM, TVR, thrombose de stent en 1ère intention si ATL Le stent n est pas tout, la qualité de la pose est importante