LE PROGRAMME DE PRéVENTION ET DéTECTION PRéCOCE VM MÉDICAL

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1 LE PROGRAMME DE PRéVENTION ET DéTECTION PRéCOCE VM MÉDICAL

2 DR. J.R. Keyserlingk, MD, MSc, FACS, FRCS, a obtenu ses diplômes de spécialiste en chirurgie et en oto-rhino-laryngologie à l Université McGill, a également complété un Fellowship en oncologie chirurgicale au Royal arsden Hospital de Londres. Il est actuellement professeur adjoint en chirurgie à l Université McGill et il est membre du Département de chirurgie de Faculté de Médecine de l Université de Montréal. Il est chirurgien dans les départements de chirurgie oncologique et oto-rhino-laryngologie à l Hôpital Département de chirurgie à l hôpital Sacré Cœur, dans le Département de chirurgie à l Hôpital Général de Montréal, et anciennement au Département d oto-rhino-laryngologie à l Hôpital Royal Victoria. Il est membre et associé de nombreuses sociétés comprenant le Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada, le American College of Surgeons, la American Society of Head and Neck Surgeons, la American Society of Clinical Oncology et la American Society of Breast Surgeons. Dr Keyserlingk est le fondateur et directeur médical du Centre médical et centre de santé de la femme (VM Médical). Il est assisté par plusieurs médecins, chirurgiens et radiologues qui collaborent sur place avec des oncologues médicaux, chirurgicaux et radio-oncologues, ainsi qu avec une équipe interdisci- plinaire de psychologues, conseillers génétiques, kinésiologues et nutritionnistes et une équipe de soutient dédié dont la mission est de promouvoir la prévention et la détection précoce. Dr Keyserlingk siège également au Conseil du National Consortium of Breast Centers (NCBC), qui se compose de plus de 800 Centres du sein répartis partout dans le monde, et dont le Centre du sein VM Médical est le premier membre au Canada. Dr Keyserlingk est aussi le président du Comité international du NCBC. Il effectue régulièrement des présentations sur la pertinence de combiner l expertise interdisciplinaire et la technologie de pointe pour optimiser la prévention, la détection précoce et le traitement du cancer du sein. LE CENTRE DU SEIN VM MÉDICAL ET LE CENTRE D ONCOLOGIE VM MÉDICAL 1 ére PARTIE : Évaluation du risque et le rôle du conseiller en génétique 2 e PARTIE : Exercice et le rôle de la kinésiologie 3 e PARTIE : Stratégies de prévention et de réduction du risque VM Médical Laura Robb, MSc, Conseillère en génétique certifiée (CGC), a complété une formation comme conseillère en génétique et a travaillé dans divers domaines du milieu médical. Son expérience de travail en génétique inclue les milieux pédiatriques et prénataux, ainsi que les cliniques de fertilité, de suivi du cancer, de cardiologie, de même que l évaluation des technologies et services liés aux soins de santé. Elle a pu mettre en application son expérience en travaillant dans les centres hospitaliers affiliés à l Université McGill et à l Université de Montréal, dans les cliniques Procrea et à l Institut de Cardiologie de Montréal. Grâce à l intérêt marqué qu elle porte aux cancers héréditaires et aux soins en génétique, Laura a pris en charge la Clinique d évaluation des risques VM Médical en Elle travaille conjointement avec une équipe multidisciplinaire et gère, révise et optimise pour les médecins les initiatives installées afin que les patientes avec un risque plus élevé à VM Médical soient identifiées et évaluées à l aide des outils les plus récents et se fassent proposer les options appropriés à la réduction, ou à l élimination, de ces risques. Elle agissait auparavant à titre de présidente de l Association Canadienne des Conseillers en Génétique. Melisa Nestore, MSc, Kinésiologue, SCPE, PEC Table des matières 04 Programme de prévention et de détection précoce VM Médical 06 L évaluation du risque et le rôle du conseiller en génétique 16 L exercice et le rôle de la kinésiologie 21 Stratégies de prévention et de réduction du risque VM Médical 29 Annexes 60 Références a complété un B.Sc. avec spécialisation en Sciences de l exercice Physiologie de l exercice clinique à l Université Concordia, et obtient son M.Sc en Physiologie de l exercice et pathologie à l Université de Montréal. Elle est Physiologiste de l exercice certifié, et Entraîneur personnel certifié de la Société canadienne de physiologie de l exercice (SCPE). Elle a une formation continue en réadaptation cardiaque au CHUM et en exercices adaptés aux problèmes de dos. Elle est membre accrédité de la Fédération des Kinésiologues du Québec. Avec l assistance de 3 autres kinésiologues, elle gère le Centre de mieux-être de VM Médical, ainsi que tous les programmes offerts aux patientes qui cherchent à prévenir le cancer du sein. Équipe des médecins experts du sein : Dr. John R. Keyserlingk, MD, MSc, FACS, FRCS (Directeur Médical de VM Médical); Dr. Daniel Tozzi, MD (Directeur des services professionnels VM Médical); Dr. Gordon Brabant, MD (Président du conseil des médecins VM Médical); Dr. Dawn Anderson; Dr. Rafika Dahmane; Dr. Margaret Hughes; Dr. Naim Otaky; Dr. Marie Yaremko Avec la collaboration de : Dr. Daniel Tozzi, MD, Omnipracticien, Directeur des services professionnels VM Médical Dr. Mariam Yassa, MD, Radio-oncologue, Clinique d evaluation du risque VM Médical 2

3 Programme de prévention et de détection précoce VM Médical INTRODUCTION En 2006 déjà, le National Consortium of Breast Centers faisait de l intégration de l expertise multidisciplinaire dans le domaine de la santé du sein une de ses priorités; ainsi la présence de conseillers en génétiquecertifiés permet d optimiser l évaluation du risque et les tests génétiques, deux aspects en passe de devenir des éléments importants pour l accréditation des centres du sein. Il est cependant devenu évident 2 ans plus tard que les fonds publics ou provenant d assurances privées étaient insuffisants pour assurer un accès efficace à l expertise en génétique pour guider les cliniciens qui ne sont pas des experts du risque et ne maîtrisent pas les avantages et inconvénients des outils utilisés à cette fin, ces derniers évoluant très rapidement. Les cliniciens dépendaient encore de méthodes d identification du risque inadaptées, sans implication suffisante des conseillers en génétiques formés à gérer, ajuster, améliorer et surtout optimiser ce processus complexe de soin de santé et promouvoir le meilleur traitement envers les patientes. Les données indiquaient clairement que les personnes présentant un risque élevé de développer un cancer du sein ou des ovaires, porteuses de gènes en mutation, n étaient pas identifiées en temps voulu, et que cela empêchait ainsi ces patientes et leurs familles de bénéficier pleinement des avantages offerts par: 1- La surveillance accrue rendue possible grâce à des méthodes de détection améliorées tel que la mammographie numérique plein champ avec détection assistée par ordinateur, l échographie 3D4D et surtout l IRM du sein. 2- De nombreuses stratégies efficaces de prévention, comprenant l hormono- prévention ou les programmes d exercice orientés sur la kinésiologie, profitant toutes des données accumulées prouvant que ces stratégies permettaient de prévenir les cancers du sein, de l utérus et du colon. Afin de palier à ces lacunes, le Centre du sein multidisciplinaire VM Médical et le Centre d oncologie VM Médical ont mis en place des mesures de révision de la documentation et des consultations avec les cliniciens, les partenaires universitaires, les intervenants du risque, de l exercice et de la kinésiologie et les conseillers des Universités Concordia, UQAM et McGill. Nous avons également organisé un important Congrès en 2009, avec des experts et des intervenants locaux et d ailleurs, au cours duquel le conseiller en génétique a effectué une révision détaillée des méthodologies de l évaluation du risque, et les kinésiologues ont fait de même des présentations des programmes d exercice reconnus scientifiquement pour diminuer le risque de cancer du sein (veuillez vous référer aux DVD contenants les présentations pour plus de détails dans l Annexe de ce document). Après révision par le Conseil des médecins, le Centre du sein multidisciplinaire VM Médical et le Centre d oncologie VM Médical ont entrepris 3 investissements majeurs afin de promouvoir à la fois la détection précoce et l optimisation de la prévention grâce aux trois étapes suivantes : 01 Mise en place d une Clinique de l évaluation du risque sous la supervision d une conseillère en génétique certifiée assistée d une équipe de personnel de soutien expérimentée et bénéficiant de l apport de deux experts cliniciens et d experts en éthique et en droit. Cette équipe a reçu le mandat et les moyens financiers nécessaires pour mettre en œuvre et superviser un processus d évaluation du risque optimal afin de s assurer que ses médecins aient la formation appropriée, la participation d experts et les outils nécessaires afin de proposer aux patientes un accès à la meilleure évaluation du risque ainsi qu à l identification, la gestion et le contrôle de la qualité des porteuses génétiques. Le tout de préférence pendant l examen annuel du sein, puisque la littérature et l expérience locale ont confirmé que c était le meilleur moment pour effectuer une évaluation du risque. 02 Ouverture du Centre d entraînement et mieux-être VM Médical; les données précises dont nous disposions confirmaient déjà l importance de l exercice et de la remise en forme pour prévenir le développement des cancers du sein, du colon et de l utérus, et de permettre de diminuer les séquelles provoquées par les traitements. Une équipe de kinésiologues et de partenaires universitaires concernés ont été invités à ouvrir le Centre d entraînement et mieux-être VM Médical, entièrement équipé et centré sur les patientes et disponible sur place. Ces experts font aussi partie intégrante des Centre du sein multidisciplinaire VM Médical et Centre d oncologie VM Médical, en ayant pour mandat de proposer aux médecins et à leurs patientes un accès à l évaluation de kinésiologie ainsi qu aux stratégies de prévention conjointes. L équipe du Centre d entraînement et mieux-être VM Médical a aussi le mandat d effectuer des recherches cliniques et de valider les plus récentes méthodes thérapeutiques par l intermédiaire de nos partenaires universitaires qui ont été intégrés au processus dès le début du projet. 03 Ces initiatives, associées à notre pratique empirique, ont amené le Centre du sein multidisciplinaire VM Médical VM Médical et le Centre d oncologie VM Médical à lancer son nouveau protocole. Cela constitue une option pour toutes ces patientes qui adoptent une stratégie de prévention et de détection précoce. Ceci est une priorité, tout en s assurant que la mission du Centre du sein multidisciplinaire VM Médical et du Centre d oncologie VM Médical, favorisant une optimisation des soins, soit respectée. Vous trouverez ci-dessous une mise à jour de la documentation détaillée et révisée qui nous a conduit à intégrer l évaluation du risque et la kinésiologie au Centre du sein VM Médical, ainsi que les stratégies de prévention et de détection précoce, telles que pratiquées à la Clinique d évaluation du risque VM Médical. 4

4 1 ère PARTIE L évaluation du risque et le rôle du conseiller en génétique Principales dispositions : 01 Des programmes d évaluation du risque fiables sont essentiels afin d identifier les porteuses de gènes en mutation, une étape permettant de sauver des vies ce qui est aujourd hui nécessaire pour obtenir l accréditation complète comme Centre du sein. Ne pas identifier de telles patientes peut avoir des répercussions importantes au niveau de la santé. 02 La littérature démontre la nécessité d effectuer une évaluation du risque fiable, d identifier les porteuses de gènes en mutation et d assurer un suivi efficace. Selon le modèle actuel, ces tâches sont confiées aux cliniciens qui réfèrent les patients selon un modèle du risque inapproprié entraînant des retards de la consultation génétique et cela n est pas efficace. Il en découle que seulement une proportion inférieure à 10% des patientes sont correctement informées sur l hormono-prévention, et moins de 5% des porteuses de gènes en mutation sont identifiées avant que leur cancer ne se développe. 03 Le modèle Gail, encore fréquemment utilisé, n est pas approprié pour détecter les porteuses de gènes en mutation qui doivent être identifiées le plus tôt possible afin de prévenir les cancers du sein et des ovaires avant qu ils ne se développent. 04 Les conseillers en génétique sont formés en conséquence pour aider les cliniciens à minimiser les résultats non concluants en évaluant, ajustant et supervisant les modèles complexes d évaluation du risque dans un environnement multidisciplinaire. 05 Le moment le plus propice pour proposer des modèles d évaluation du risque se situe juste avant l examen annuel du sein par mammographie, mais cela nécessite de surmonter plusieurs obstacles. Ce protocole est rendu efficace par la présence coordonnée des experts impliqués, l utilisation de logiciels et d un système de dossier électronique qui permet d entrer et d interpréter efficacement les données pour ensuite les ajuster en conséquence. En plus, il faut aider les patientes à bénéficier des remboursements de leur compagnie d assurance pour ce processus de suivi en continu dirigé par le conseillère en génétique. 06 La densité mammaire est désormais reconnue comme l un des facteurs de risque les plus révélateurs. De nouveaux logiciels peuvent être ajoutés à la plateforme de la mammographie numérique plein champ afin de mieux quantifier la densité mammaire lors de l examen annuel et ainsi permettre d ajuster les modèles de risque actuels en conséquence. 07 Laura Robb, conseillère en génétique et directrice de la Clinique d évaluation du risque VM Médical, a fait une présentation vidéo très instructive de 15 minutes, dans laquelle elle révise l état actuel de l évaluation du risque lors du dernier Congrès VM Médical sur le cancer du sein. Cette présentation est disponible sur demande (Voir Annexe). INTRODUCTION Les résultats de nombreuses études permettent de confirmer l importance d un dépistage systématique des cancers du sein et des ovaires au moyen d une évaluation continue des facteurs de risque, incluant la densité mammaire, avec un monitorage approprié, l hormono-prévention et les changements de mode de vie pour les femmes présentant un risque plus élevé (1). L évaluation du risque et les conseils sont importants pour identifier et améliorer les services liés au cancer du sein, afin d atteindre la norme établie par le National Accreditation Program for Breast Centers et les normes du programme sur les cancers de l American College of Surgeons datant de Les approches liées aux conseils sur le cancer doivent être complètes, multidisciplinaires, participatives et devraient impliquer un conseiller en génétique, un médecin, une infirmière, un psychologue et tout autre intervenant pertinent (2). La découverte capitale du gène BRCA-1 en 1994, et du gène BRCA-2 en 1995, nous a permis d identifier 10% de tous les cas de cancers du sein et des ovaires provoqués par une prédisposition génétique et en définitive permettre de les prévenir avant qu ils ne se développent. Les femmes qui ont une mutation BRCA présentent un risque à vie de 80% de développer un cancer du sein et un maximum de 50% de risque à vie de contracter un cancer des ovaires, ce qui fait de ces mutations génétiques les facteurs de risque les plus discriminants pour ces types de cancer. Les analyses de mutation sont désormais disponibles sur le marché et elles sont souvent financées par les compagnies d assurance et les organismes gouvernementaux (3). Le risque à vie de développer un cancer du sein controlatéral pour les porteurs de gènes en mutation BRCA1 et 2 est d environ 25%. Chez ces patientes, la mastectomie prophylactique bilatérale permet de diminuer le risque de développer un cancer du sein de 95%. Une identification rapide de ces patientes par les tests génétiques appropriés recomman- dés par un conseiller en génétique permet d améliorer significativement l accès à la mastectomie prophylactique bilatérale et de limiter la durée de la chirurgie pour ces patientes. Un modèle de conseil rapide en oncogénétique permet de faire bénéficier de cette option de diminution du risque à une plus grande proportion de femmes (4). Depuis 1995, de nombreux changements ont affecté l acceptation des tests génétiques, comprenant la possibilité de couverture par les compagnies d assurance, la crainte de discrimination, les options efficaces de diminution du risque et la reconnaissance généralisée. Pourtant, seule une petite portion de patientes a été identifiée comme porteuses du gène en mutation. Les objectifs des tests BRCA ont également évolué et comprennent l identification de toutes les porteuses affectées afin de prévenir le cancer, de promouvoir la détection précoce et d établir un traitement optimal (2). L évaluation du risque et les tests génétiques sont actuellement des composantes d une évaluation individualisée multidisciplinaire destinée à identifier les personnes à risque de développer des syndromes de cancer héréditaires. Les directives de la US Service Task Force sur l évaluation du risque génétique et les tests sur les mutations BRCA recommandent fortement une identification fiable et des références en consultation pour que les personnes, dont le risque est élevé, obtiennent des conseils en génétique. Les programmes qui fournissent une expertise en génétique clinique sont déterminants car les tests BRCA ont une implication médicale, psychologique, éthique, légale et sociale très importante pour la patiente ainsi que les membres de sa famille qui pourront potentiellement en bénéficier (5, 6). Hélas, il y a un besoin urgent d améliorer l identification de ces patientes et des membres de leur famille. 6

5 Selon le modèle traditionnel, le médecin tente d identifier les patientes comme étant à risque, pour ensuite les envoyer vers un conseiller en génétique qui fait appel à un ou plusieurs modèles informatiques afin d estimer la possibilité que la patiente soit effectivement porteuse de la mutation. Ce modèle traditionnel n est pas efficace. La plupart de ces patientes ne voient en fait jamais le conseiller en génétique en raison d un système fragmenté dépourvu de contrôle de la qualité. Ce modèle traditionnel soulève des questions émergeantes concernant la responsabilité de ne pas identifier ces patientes, eu égard aux directives NCCN/ ASCO (7). Il serait plus avantageux que le conseiller en génétique puisse insérer ses nouveaux logiciels de risque au début du processus pour mieux identifier ces patientes nécessitant des soins plus approfondis. Les composantes du consentement informé doivent être prises en compte et inclure la portée des résultats éventuels, les implications psychologiques, la discrimination des assurances, le processus de confidentialité lors des tests, les possibilités existantes pour acheminer les résultats, les différentes options de réduction du risque et l importance de partager ces résultats avec la famille (2). FACTEURS DE RISQUE De nombreux facteurs de risque concernant le développement du cancer du sein ont été identifiés et comprennent : l augmentation de l âge, la première apparition des règles, la ménopause tardive, la nulliparité, l âge avancé lors d un premier accouchement, le nombre de naissances vivantes, les antécédents médicaux familiaux de cancer du sein, les antécédents médicaux personnels de pathologie mammaire proliférante bénigne, les antécédents médicaux d exposition aux radiations, les mutations génétiques BRCA1 et 2, p53 ou PTEN, les hormonothérapies actuelles ou antérieures à l oestrogène ou à la progestérone, un indice de masse corporelle élevé, la consommation d alcool et la densité mammaire importante (8). L âge avancé représente cependant un des facteurs de risque individuel les plus importants avec les antécédents médicaux familiaux fournissant les meilleurs indicateurs d hérédité du cancer du sein (9). Environ 80% des cas de cancer du sein et 90% des cancers des ovaires sont considérés comme étant sporadique sans antécédent médical familial évident, surtout si l histoire familiale est limitée à une génération et si on ne tient pas compte du nombre de frères et soeurs. Le risque multi factoriel au niveau familial représente environ 15% des cas de cancer du sein (5) et environ 1 personne sur 300 est porteuse du gène BRCA, ramenant par la même occasion la proportion d individu à 1 pour 50 pour les patrimoines génétiques provenant des communautés Juives Ashkénazes (1, 8). De nouveaux logiciels sont apparus sur le marché permettant d identifier ces patientes. Ce processus, lorsqu il est bien encadré sous une supervision interdisciplinaire expérimentée, peut s étendre aux pathologies colorectales et cardiovasculaires. Les premiers résultats issus de cette technologie, appliquée lorsque les patientes effectuent leur mammographie annuelle, indiquent que le nombre de patientes identifiées grâce à l évaluation du risque a énormément augmenté et que ces patientes bénéficient de soins bien plus efficaces (2). Cela représente un élément crucial étant donné que la US Preventive Service Task Force a indiqué que les cliniciens doivent discuter de l hormono-prévention avec les femmes qui ont un risque élevé, mais un risque faible concernant les effets indésirables du traitement (10, 11). 8 L importance et les obstacles des analyses du risque Alors que l évaluation compétente du risque est cruciale, il existe un certain nombre d obstacles qui interfèrent avec la mise en place et la gestion d une clinique d évaluation du risque. Le principal obstacle est que les coûts associés à une démarche qui implique des experts d autres disciplines sont parfois supportés par la patiente ou remboursés par certaines compagnies d assurance responsables (2). En dehors des progrès scientifiques existants dans l identification des marqueurs génétiques pour les patientes présentant un risque élevé et de la disponibilité des tests génétiques, il est toujours problématique de retranscrire ces constatations dans un programme clinique fonctionnel qui puisse efficacement identifier toutes les femmes présentant un risque héréditaire et de gérer convenablement leur traitement. Cela reste cependant nécessaire étant donné que la norme de soins pour les femmes porteuses de ces mutations exige une surveillance améliorée grâce à la mammographie, l IRM, les tests CA-125 et l échographie transvaginale (12, 13). Il faut en outre considérer la possibilité d interventions préventives telle que l hormono-prévention avec Tamoxifène ou au Raloxifène, les changements de mode vie et les interventions chirurgicales incluant la mastectomie bilatérale prophylactique et l ovariectomie (14, 15). Malheureusement, sur une estimation de 1 million de porteuses du gène en mutation aux États-Unis, donc environ 100,000 au Canada, seulement 5% ont été identifiées à date et la majorité de ces personnes ont été identifiées après qu elles aient été diagnostiquées d un cancer du sein (2, 7). L identification des mutations chez les patientes cancéreuses est importante lors de la prévention et de la détection d un deuxième cancer primaire, et cela peut également représenter un avantage pour les familles dans lesquelles un test positif peut aboutir à identifier d autres membres de la famille porteurs du gène en mutation. La gestion optimale des cancers héréditaires du sein et des ovaires peut être rendue possible uniquement lorsque toutes les femmes présentant un risque élevé ont été identifiées et sont traitées en conséquence, avant que leur cancer ne se développe (2). Plusieurs autres agences, dont l American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Detection Assessment Working Group sont arrivées à la même conclusion que les stratégies, telle que l hormono-prévention, devraient être proposées aux femmes dont le risque est suffisant en l absence d une contre-indication (10, 11, 16). Bien que ces directives aient été publiées en 2002 et que les tests cliniques supplémentaires en hormono-prévention (chimio-prévention) aient été complétés et que des méthodes plus efficaces d évaluer le risque de cancer du sein aient été développés, il n y a toujours pas eu de tentative systématique pour identifier et conseiller les femmes présentant un risque élevé de contracter un cancer du sein. C est pourquoi parmi les femmes dont le risque est élevé, très peu d entre elles, certainement moins de 10%, ont eu l occasion de discuter de leur risque personnel avec leur médecin, ou même envisager de suivre une thérapie permettant de diminuer les risques (17). En avril 2007, l American Cancer Society a publié des directives dont les recommandations sont d effectuer une IRM annuelle du sein pour les groupes à risque élevé spécifiques suivants : 1) porteuses de mutation génétique du cancer du sein, 2) membres de la famille proche porteurs d une mutation BRCA n ayant pas effectué de test génétique et, 3) les femmes présentant un risque à vie potentiel de 20% selon l estimation d un modèle d évaluation du risque de contracter un cancer informatisé BRCA-PRO.

6 Certaines patientes dans les catégories suivantes (en fonction de leurs facteurs de risque cumulés individuels) devraient de plus bénéficier d une IRM annuelle : a) risque à vie supérieur à 15%, b) carcinome lobulaire non infiltrant, c) hyperplasie lobulaire atypique, d) hyperplasie canalaire atypique, e) densité mammaire hétérogène à la mammographie, f) femmes avec antécédent médical personnel de cancer du sein (18). Il n existe toujours pas de preuve empirique pour déterminer le niveau de risque pour lequel le test génétique devrait être envisagé. On utilise cependant habituellement le barème de 10% de mutation (19), alors qu à VM Médical la conseillère en génétique considère un taux de 5% pour les populations fondatrices ou pour les antécédents médicaux familiaux spécifiques après révision de toutes les évaluations du risque. Identifier ces patientes est désormais une priorité pour les Centres du sein responsables. La gestion de cet engagement dépendra de l importance des cancers du sein et des ovaires dans les familles de cette population, donc de la portion des antécédents médicaux de ces familles qui suggèrent spécifiquement des cas de cancer héréditaire. Il a été démontré que parmi les femmes qui effectuent une mammographie, environ 10% de celles qui n ont pas de cancer et 20% de celles qui ont un cancer entrent dans cette catégorie. De nouveaux algorithmes de calcul sont aujourd hui disponibles permettant de mieux identifier et de gérer ces patientes et donc ces proportions vont s ajuster vers le haut (19,21). La mise en œuvre de ces outils pour procéder au dépistage de toutes les femmes et identifier celles qui auront besoin d une évaluation supplémentaire est fort complexe. En effet, il existe de nombreuses barrières limitant l identification à grande échelle et la gestion des femmes dont le risque est élevé. Le clinicien doit tout d abord utiliser des données d antécédents familiaux suffisamment riches en information pour lui permettre de détecter une tendance, bien que la plupart des médecins n ont pas suffisamment de temps pour recueillir les antécédents familiaux au complet. Ensuite, en raison de lacunes dans les systèmes de dossiers électroniques de patients, ces antécédents familiaux ne sont pas couramment recueillis dans un format permettant d être facilement mis à jour, ce qui oblige le clinicien à redoubler d effort pour pouvoir colliger des informations suffisantes sur les antécédents médicaux familiaux lors des visites de patientes. Enfin le clinicien doit comprendre le cancer et indiquer le risque lié aux antécédents médicaux. La plupart des cliniciens n ont pas la base de connaissance suffisante pour identifier les syndromes de maladies chroniques héréditaires constatés chez les adultes. Si le clinicien ne dispose pas d une connaissance suffisante sur l ensemble des tendances, les antécédents médicaux familiaux doivent être analysés dans le cadre d un programme d évaluation du risque, préférablement géré par un expert tel qu un conseiller en génétique, qui est capable de reconnaître ces tendances. Jusqu à récemment, il existait cependant peu de tels systèmes et leur mise en œuvre prenait généralement beaucoup de temps et elles étaient surtout complexes. Enfin, lorsque des femmes sont identifiées comme ayant un risque élevé de développer un cancer du sein, elles doivent être immédiatement orientées vers les ressources appropriées, y compris parfois vers des tests génétiques (22). Il faut de plus ajouter que la plupart des estimations du risque sont basées sur des femmes porteuses du gène identifiées par les antécédents médicaux familiaux et personnels de cancer et qu elles peuvent donc être faussées. 63% des familles n auraient pas été identifiées à l aide des critères de référence actuels si les antécédents médicaux familiaux dépendaient d une incidence faible résultant de l héritage du patrimoine génétique paternel, famille de petite taille, prépondérance masculine, avec peu de femmes héritant du patrimoine de la mutation familiale (23). Les femmes ayant des patrimoines génétiques provenant du père et présentant une mutation du BRCA, ont un cancer diagnostiqué à un âge relativement plus jeune, en comparaison aux femmes qui héritent de mutations génétiques issues de leur mère. Cela souligne l importance d évaluer les gènes paternels de manière compétente (24). Contrairement aux idées reçues, de récentes découvertes suggèrent que les patientes atteintes d un carcinome intra canalaire non infiltrant sont aussi des candidates pour des tests génétiques quant à leurs antécédents médicaux familiaux et indépendamment de leur âge, même si elles ne sont pas atteintes d un cancer invasif (25). Les médecins ne connaissent pas tous les derniers progrès réalisés sur ces concepts, ni les directives NCCN ou ASCO actuelles; il en résulte généralement une mauvaise interprétation des antécédents médicaux de cancer ou qu on considère qu un cancer ne peut être héréditaire chez une jeune patiente qui ne semble pas avoir d antécédents médicaux familiaux significatifs. Cela entraîne une impossibilité d identifier les patientes ne correspondant pas à ces critères parmi les survivantes du cancer. En outre, la plupart des médecins ne sont pas conscients des implications de leur responsabilité lorsqu un deuxième cancer se déclare chez une patiente qui aurait dû être identifiée avant la survenance du deuxième cancer. La difficulté d obtenir une consultation génétique adéquate constitue de plus un autre obstacle dans l identification des porteuses. D autres obstacles et idées reçues sur les tests génétiques demeurent auprès des médecins et des patientes telles que : les polices d assurances ne couvrent pas les frais des tests, les résultats peuvent entrainer une discrimination à leur égard, les patientes ne veulent pas y participer, les résultats ne changeront pas la manière dont sont pris en charge les patientes, ces dernières ne suivront pas le processus jusqu au bout et enfin, la plupart de ces «experts» n ont pas l expertise suffisante pour effectuer une consultation génétique appropriée ou pour simplement interpréter correctement les résultats. C est pourquoi ces porteuses de mutations génétiques continuent de ne pas être dépistées et des cancers potentiellement dépistables continuent de se développer (7). L évaluation du risque n est pas une donnée statique, et comme les mammographies, elle varie avec le temps, c est pourquoi la patiente doit être régulièrement réévaluée, vu que le risque change surtout avec l âge (21). D un autre côté, le modèle interdisciplinaire présente un avantage certain en permettant au médecin d être guidé par des conseillers certifiés en génétique qui sont formés à colliger les données provenant des antécédents médicaux familiaux et qui savent utiliser les modèles permettant de quantifier le risque individuel de mutation BRCA. Les conseillers en génétique peuvent encadrer les médecins au niveau de la gestion des modèles du risque, fournir aux médecins la formation et les ressources nécessaires sur la fiabilité des tests et leurs résultats possibles sur les implications des résultats positifs ou négatifs aux tests ainsi que sur les soins de santé pour la patiente et éventuellement sa famille. Les conseillers en génétique peuvent déterminer si une personne est prédisposée à d autres syndromes génétiques héréditaires et proposer une consultation en conséquence quant aux tests génétiques appropriés associés à des syndromes spécifiques. Ils peuvent initier et compenser les lacunes des modèles proposés afin de s assurer que les patientes à risque ne passent pas au travers des mailles. Ils peuvent également prendre part au processus d approbation des remboursements des assurances, puis s occuper de la collecte et de la soumission des échantillons de sang destinés aux tests génétiques, soit dans le système publique ou privé selon le choix de la patiente (9). 10

7 Bien que la loi interdisant la discrimination sur la base de données génétique ait été entérinée aux États-Unis en 2008, les questions liées à la confidentialité sont toujours au centre des débats. Les conseillers en génétique peuvent travailler avec des médecins, des experts éthique et conseillers juridiques sur place, afin d installer un processus local permettant de bien respecter les priorités des patientes tout en maintenant une information pertinente. Ils peuvent ensuite informer les patientes et les travailleurs de la santé quant aux lois américaines qui fournissent une protection supplémentaire de confidentialité au niveau des polices d assurance santé individuelles et de groupe, ainsi que sur leur application aux employés, mais cela ne couvre pas les assurances vie, invalidité, soins de longue durée ou autres formes d assurance (26). Il n existe aucune loi de la sorte au Canada, c est pourquoi VM Médical donne à la patiente la possibilité de conserver toutes leurs informations du risque dans leur dossier médical électronique ou pour une plus grande confidentialité dans les bureaux de la Clinique d évaluation du risque. La nécessité de surpasser le modèle Gail Le modèle Gail original a été instauré en 1989 alors que le modèle révisé, appelé NCI Gail, est légèrement différent de l original car il ne prend en compte que les cancers invasifs au lieu de considérer à la fois les cancers invasifs et in situ. Il a de plus été mis en place en tant qu outil relativement simple basé sur la révision de données antérieures, et utilisé en tant qu outil d évaluation du risque annuel (27). Le modèle GAIL est la méthode la plus couramment utilisée pour évaluer le risque de développer un cancer du sein. Cet outil sert à estimer le risque chez une patiente en fonction de son âge, sa race, le nombre de parents proches ayant eu le cancer, les antécédents médicaux d hyperplasie atypique, le nombre de biopsie du sein, le nombre de naissances vivantes et l âge lors du premier accouchement. Le modèle GAIL n inclut cependant pas les occurrences de cancer du sein chez les membres de la famille au deuxième degré, les antécédents médicaux paternels ou l âge des membres de sa famille sur plusieurs générations lors du diagnostic de cancer du sein (26, 28, 29). Malgré que ce modèle est souvent utilisé en clinique, de nombreux rapports estiment que le Gail n est pas approprié pour déterminer le risque de contracter un cancer du sein. Huit rapports, impliquant patientes évaluées à l aide du modèle Gail, mentionnaient que ce même modèle avait une véracité limitée et discriminatoire. Cela était fondé sur l amplitude de la zone de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC), et dont le facteur était de seulement 0,58, alors qu un facteur de 0,50 signifie que le modèle n a pas été plus efficace que le facteur chance. Cela révèle qu il y a 58% de chance pour qu une femme ayant un cancer du sein présente un risque plus élevé selon le modèle Gail comparé à une femme qui n a pas le cancer, et inversement, seulement 44% des femmes qui développent un cancer du sein avaient un modèle de risque > 1,67% (30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37). Une étude prospective de validation du modèle Gail auprès de patientes diagnostiquées avec le cancer du sein révèle que le risque relatif encouru par les femmes du décile le plus important était seulement 2,8 fois plus grand que celles du décile inférieur (33). En tant qu outil d évaluation du risque de cancer du sein, le modèle Gail est considéré comme étant inapproprié pour les femmes ayant des prédispositions pour la mutation génétique ou des antécédents médicaux familiaux importants au niveau du cancer du sein et autres (7), ce qui n est pas considéré adéquat lorsqu il s agit de prévoir le risque individuel au sein d une population plus étendue (9). Cela n est pas non plus approprié pour les individus ayant eu plusieurs jeunes membres de leur famille affectées au cours de plusieurs générations (28, 26, 29). Une autre étude a révélé que le modèle Gail était incapable d établir une prédiction pour les cancers négatifs aux récepteurs de l œstrogène (c-statistic 0=0.50). Ensuite lorsqu utilisé chez les femmes avec une pathologie du sein bénigne, le modèle Gail modifié avait tendance à sous- estimer le risque sur une période de suivi à long terme et sa véracité discriminatoire était comparable aux constatations provenant d autres évaluations, selon le modèle Gail (1). Amir et Pankratx ont tous deux fait remarquer que le modèle Gail n est pas efficace pour prédire les résultats individuels quant au cancer du sein chez les femmes présentant un risque plus élevé (35, 36). Les cliniciens doivent connaître les limites du modèle Gail (38). LA DENSITÉ MAMMAIRE EN TANT QUE PARAMÈTRE DE PRÉVISION DU CANCER DU SEIN La densité mammaire a longtemps été reconnue comme étant un facteur de risque très fiable et révélateur. Le Protocole de prévention et détection précoce VM Médical comprend une évaluation annuelle par mammographie numérique plein champ en même temps que l on révise l évaluation détaillée du risque pour ces patientes qui le choisissent. Les médecins du Centre du sein multidisciplinaire VM Médical effectuent également l évaluation de densité mammaire, ce qui peut permettre d obtenir des informations supplémentaires importantes sur le risque et affecter la thérapie. Cil, Fishel, Narod et al ont publié un article clef sur le cancer à la fin de l année 2009 à la suite d une étude approfondie qui établissait clairement que les patientes atteintes d un cancer du sein et ayant des seins denses possèdent un risque 4 fois plus élevé de récurrence de la tumeur maligne que les femmes avec des seins moins denses. Les enquêteurs ont monitoré les patientes pour vérifier une éventuelle récurrence en la comparant à celle des seins apparus comme denses à la mammographie, et en les catégorisant comme ayant une densité faible (densité de tissu < 25%), intermédiaire (densité de tissu entre 25% et 50%), ou haute (densité de tissu > 50%), chez 355 patientes qui n avaient pas eu recours à la radiothérapie. L étude démontrait que sur une période de plus de 10 ans, les femmes situées dans la catégorie de seins les plus denses avaient 21% de probabilité de récurrence de cancer, comparé à 5% de chance parmi les femmes dans la catégorie la plus basse. La différence des taux de récurrence est d autant plus flagrante au bout de 10 ans pour les femmes n ayant pas eu de radiothérapie. Parmi ces femmes, 40% avec un tissu mammaire dense présentait une récurrence, comparé à aucune chez celles ayant une densité plus faible. Le Dr Christy Russell, oncologue médicale, professeure agrégée et codirectrice du Centre de cancérologie du sein de la faculté de médecine de l Université de la Caroline du sud et qui préside le comité consultatif sur le cancer du sein pour l American Cancer Society (ACS) a commenté cette étude. Elle a relevé que cette étude avait un caractère unique à partir du moment où elle est centrée sur les femmes atteintes du cancer du sein plutôt que celles qui n en ont pas et qui passent des tests de dépistage. Le rapport était très différent des études précédentes sur la densité mammaire et elle a fait remarquer que la densité mammaire était indépendante de l âge ou des autres facteurs, ce qui s appliquerait donc aux populations en dépistage (39). 12

8 Le breast imaging reporting and data system (Bi-Rads) instauré par l American College of Radiology répartie les densités en quatre catégories : 01 moins de 25% du tissu est dense (Bi-Rads 1), 02 densités fibroglandulaires clairsemées avec 25 à 50% de tissu dense (Bi-Rads 2), 03 dense et hétérogène avec 51 à 75% de tissu dense (Bi-Rads 3), 04 extrêmement dense avec plus de 75% de tissu dense (Bi-Rads 4) De nombreuses méta-analyses sur un échantillon de plusieurs milliers de patientes révélaient que les femmes ayant une proportion plus élevée de densité avaient 3,8 fois plus de chances de contracter un cancer du sein que celles avec une proportion moins importante (40, 41, 42, 43). La méta-analyse indique que la densité mammaire était fortement associée au cancer du sein avec un risque relatif de 5 en comparant les Bi-Rads 4 et de 3 avec une densité de type Bi-Rads 1 (1). Une étude faisait ressortir que la densité mammaire était associée au risque de contracter un cancer du sein à la fois pour femmes en pré et post ménopause, alors qu une autre étude précisait que la densité mammaire était liée aux cancers des récepteurs de l œstrogène positifs et négatifs (44, 45). Une autre étude encore démontrait qu une densité mammaire importante était aussi associée à un risque élevé de développer un cancer du sein in situ (46), alors qu une autre étude réalisée auprès de patientes atteintes d un carcinome intra canalaire révélait un lien avec la densité mammaire qui était ensuite évalué par les Bi-Rads dans le sein du côté opposé (47). Tice et al mentionnait que rajouter la densité mammaire au modèle Gail permettrait d améliorer grandement la discrimination liée au risque de développer un cancer du sein. Cela indiquait également qu inclure le résultat de Bi-Rads de la densité mammaire aux facteurs de risque du modèle Gail permettait de reclasser 34% des femmes dans des catégories de risque plus ou moins élevées qui reflétaient de manière plus précise l incidence de cinq ans observés chez ces femmes (48). Nous devons développer des systèmes permettant de mettre en place une routine d évaluation des facteurs de risque de la densité mammaire pour ensuite communiquer le risque de cancer du sein de la patiente à cette dernière et à son médecin. Les facteurs de risque doivent être communiqués aux femmes de manière à minimiser les inquiétudes inutiles et soutenir les décisions éclairées (49), surtout si la densité mammaire est associée au risque de certains types particuliers de tumeurs (50). De nombreux systèmes ont été développés afin d optimiser l évaluation subjective actuelle de la densité mammaire. On peut y ajouter le système Volpora qui a été approuvé par la FDA en 2010 et qui peut être appliqué à de nombreuses plateformes de mammographie numérique plein champ (MNPC) et ainsi établir une densité selon ces résultats de manière rapide, objective et fiable (51). La mise en place de ce système au sein des deux unités de MNPC VM Médical pour mieux établir le risque est à l étude. 14 Autres modèles de risque Le modèle CLAUS calcule quant à lui le risque cumulé de cancer du sein selon les antécédents médicaux familiaux qui incluent aussi les membres de la famille paternelle et maternelle de second degré ainsi que les âges au moment du diagnostic du cancer du sein. Il n inclut pas le cancer ovarien, ni les facteurs de risque non héréditaires ou reproductifs (2). Le modèle IBIS, également connu sous le nom de modèle TYRER-CUZICK, est un autre algorithme de calcul de prédiction du risque permettant d évaluer le risque de cancer du sein et la probabilité d une mutation BRCA. Il incorpore des antécédents médicaux familiaux plus complets ainsi que les facteurs de risque reproductif et les antécédents médicaux bénins de cancer du sein (52,53). Le modèle BRCAPRO, utilisé par la conseillère en génétique VM Médical en raison de sa grande fiabilité, fournit à la fois un risque à vie de contracter un cancer du sein ainsi que le risque de mutation génétique. Il est de plus régulièrement mis à jour, une caractéristique importante pour un outil scientifique aussi évolutif. Le modèle BRCAPRO contient des informations sur les membres de la famille affectés (à la fois pour le cancer du sein et ovarien), et non affectés, et utilise l approche BAYES- IAN pour l évaluation du risque, ce qui permet d estimer la possibilité de trouver des mutations BRCA1 et BRCA2 dans la famille. Ce modèle tient compte des an- técédents médicaux, de l âge au moment du diagnostic de cancer dans la famille, de la présence de cancer du sein bilatéraux, des cancers du sein chez les hommes et du patrimoine génétique Juif Ashkénaze (54, 55, 56). Les conseillers en génétique utilisent ce modèle pour estimer la probabilité qu une personne soit porteuse de mutation BRCA afin de déterminer la pertinence des tests génétiques. Étant donné qu aucun niveau de risque spécifique n a été défini comme le niveau adéquat auquel est effectué le test BRCA, il est nécessaire que le conseiller en génétique révise tous les questionnaires du risque complétés à l aide de n importe quel modèle de risque (9). De nombreux autres modèles sont utilisés pour estimer les mutations standards ou délétères, mais ils devraient être interprétés avec précaution étant donné qu ils ne donnent pas de réelles prédictions sur le risque du cancer et que les résultats obtenus peuvent différer pour une même patiente en raison de différences dans la saisie des données et leur interprétation. Les professionnels de la santé qui utilisent les modèles d estimation du risque de cancer du sein doivent connaître les limites, les forces et les faiblesses de chacun des modèles. Un conseiller en génétique est mieux formé pour encadrer le projet à la fois dans le choix et la gestion de l ensemble du processus dans le but de s assurer que les ajustements nécessaires seront effectués. Cela permettrait en effet d identifier certains cas spécifiques pour lesquels les modèles sont moins fiables et ainsi faire en sorte de ne pas manquer d identifier une porteuse de gène, tout cela dans l intérêt de la patiente et de sa famille (57). Il est à noter que les femmes ayant des antécédents médicaux familiaux comportant deux cas de cancers du sein ou plus à un âge inférieur à 50 ans, ou avec 3 cas de cancers du sein à n importe quel âge, et qui ont été testées négatives aux mutations génétiques BRCA1 ou BRCA2, ont été évaluées comme ayant un risque 4 fois plus élevé de contracter un cancer du sein (21). C est pourquoi toutes les patientes de VM Médical dont le test génétique s avère négatif obtiennent une révision de la part de la conseillère en génétique qui conseillera à son tour les cliniciens de VM Médical quant à la meilleure marche à suivre pour monitorer convenablement la patiente dans le cadre de la Clinique d évaluation du risque, et ainsi leur permettre de bénéficier de la meilleure prévention et détection.

9 2 e partie LE RÔLE DE LA KINÉSIOLOGIE DANS LE PROgramme DE PRÉVENTION ET DE DÉTECTION PRÉCOCE VM MÉDICAL FAITS MARQUANTS : 01 L inactivité et le gain de poids associé ont pris des proportions de pandémie. 02 Une proportion significative de femmes est en situation de surpoids/ obésité, avec une proportion encore plus grande pour les survivantes du cancer du sein. 03 La graisse centrale-abdominale augmente davantage le risque de cancer du sein que celle en périphérie. 04 Les mesures régulières de la masse corporelle adipeuse et sa répartition sont plus fiables que des mesures statiques, étant donné qu un gain de poids peut être aussi nuisible que d être en surpoids. 05 Les recherches cliniques fournissent suffisamment de preuves pour démontrer que l exercice, surtout lorsque géré par des experts tels des kinésiologues pour en assurer la qualité, peut prévenir le cancer du sein primaire et diminuer significativement l incidence de récurrence et des métastases chez les survivantes du cancer du sein. 06 Tout programme de prévention efficace pour le cancer du sein devrait inclure comme composantes des conseils quant à l importance de l exercice ainsi qu une surveillance continue du poids et des paramètres corporels. 07 Une présentation vidéo de 15 minutes par Catherine Sabiston, membre de l équipe de kinésiologie VM Médical, est disponible sur demande. Elle y analyse l efficacité de l exercice physique lors du récent Congrès sur le cancer du sein organisé par VM Médical (Annexe). INTRODUCTION Depuis les années 80, les compositions typiques du corps humain ont changé avec toutes les transformations apportées aujourd hui, y compris le surpoids et l obésité. Les changements sont d autant plus remarquables dans les pays à revenus élevés ainsi que dans les environnements industriels et urbains. C est seulement au cours de la dernière décennie que fut reconnue l importance du milieu social et environnemental comme élément déterminant dans la qualité et la quantité de nourriture et de boisson ingérées par rapport à l activité physique pratiquée (58, 59). Ce qui constitue aujourd hui une pandémie de surpoids et d obésité peut être perçu comme le résultat de la surconsommation, ce qui a entrainé une augmentation des taux de maladies chroniques, y compris le cancer. Le panel du World Cancer Research Fund Le Fonds Mondial de Recherche contre le Cancer (FMRC)- a estimé que la relation de la proportion de masse adipeuse et le risque de cancer dans plusieurs endroits du corps est importante et réelle. Le risque de cancer varie 16 non seulement en raison de l obésité, mais aussi à cause d un simple surpoids, et même par des volumes de graisse corporelle que l on pensait sains pour le corps. La preuve scientifique que l augmentation de la masse adipeuse peut causer des adénocarcinomes du sein, de l endomètre, de l œsophage, du pancréas, du colon, du rectum et des reins est impressionnante et convaincante. Le même panel était d accord pour dire que tout facteur lié à la nourriture, l alimentation et l activité physique, responsable du risque de gain de poids, de surpoids et d obésité peut également être considéré comme étant un facteur qui augmente les risques de contracter un des cancers décrits ci-dessus et qui sont associés à l excédent de masse adipeuse, surtout la graisse abdominale. Comparé aux années 90, il est devenu bien plus évident aujourd hui que l obésité, le gain de poids et le surpoids augmentent les risques de développer des cancers en tous genres. Le panel du FMRC préconisait que tout rapport sur la prévention du cancer devrait également traiter de la prévention du surpoids, de l obésité et du gain de poids en soi. Les experts nous expliquent que les politiques de santé publique sur les maladies cardiovasculaires ont depuis longtemps établi le fait que les causes de l obésité sont également des causes de maladies cardiovasculaires. Le panel considère que c est aussi le cas pour le cancer et que tout élément qui modifie les risques de gain de poids, de surpoids et d obésité modifie également le risque lié à ces cancers, eux-mêmes liés aux symptômes de surpoids et d obésité. Le panel a de plus jugé que l importance de pratiquer une activité physique durable quelconque et la consommation régulière de nourriture à faible teneur calorique permettant de lutter contre le gain de poids, le surpoids et l obésité permet ainsi de limiter les cancers associés à la graisse corporelle (58). L étude d un échantillon important de la population canadienne a révélé que seulement 21% des survivants du cancer sont actifs physiquement et 18% d entre eux sont déclarés obèses. Rester inactif et en surpoids représentent déjà des facteurs importants pour développer un cancer, mais chez les survivantes du cancer ce type d inactivité les place dans une situation encore plus à risque d avoir des problèmes de santé, incluant la récurrence de cancer. Il a été démontré qu un meilleur soutien et un monitorage efficace étaient nécessaires pour permettre aux survivantes du cancer de comprendre l importance à la fois de l exercice et de changements dans le mode de vie. Des constatations supplémentaires provenant de cette étude indiquaient que 34% des survivantes du cancer signalaient être en surpoids en comparaison à 37% des Canadiens en général. Cela signifie que combiné avec la prévalence actuelle, au moins 52% de toutes les survivantes du cancer sont en surpoids. 49% des survivantes du cancer qui sont obèses ont moins tendance à être active que les femmes obèses sans antécédent médical de cancer du sein (60). Des données similaires au niveau canadien confirmaient ces chiffres d après Jones, Nestor et Sabiston, kinésiologues à VM Médical (Appendices 3 et 4). Il y a eu de plus un nombre d études qui établissent l importance de l exercice afin de diminuer le risque de cancer du sein. Il a été entre autre établi que l exercice, la perte de poids et les régimes amincissants permettaient de réduire les risques de cancer du sein chez les femmes. Cela va dans le même sens que les recommandations sur les changements de mode de vie qui devraient être un programme prioritaire pour la prévention primaire du cancer du sein (1). Les effets bénéfiques de l exercice sur le risque de cancer du sein ont été évalués sur une population de femmes âgées entre 40 et 65 ans. Le facteur de risque relatif de 0,062 a été observé chez les femmes qui déclarent faire plus de 5 h d exercice vigoureux par semaine, en comparaison aux femmes qui n exercent pas d activité récréative. Les femmes dont les niveaux d exercice annuel dépassent l activité moyenne effectuée par les sujets tests actifs présentent un risque de contracter un cancer du sein inférieur de 20% comparé au groupe des inactives (61,62).