MODULE DE VIROLOGIE 2009 IMMUNITE INNEE ET CELLULAIRE ANTIVIRALE CHEZ LES VERTEBRES

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1 MODULE DE VIROLOGIE 2009 IMMUNITE INNEE ET CELLULAIRE ANTIVIRALE CHEZ LES VERTEBRES Marc DALOD CIML Téléphone

2 BRAINSTORMING PAR PETITS GROUPES (10 MIN) 1) Qu est-ce qu un un virus (du point de vue de l hôte / de l immunologiste)? 2) Quels mécanismes naturels de défense antivirale connaissez-vous? *chez les bactéries? *chez les plantes? *chez les vers et chez les insectes? *chez les vertébrés? 3) Qu est-ce que l immunité et qu est-ce que le système immunitaire? Existe-t-il différents types d immunité, et si oui, quand sont-ils apparus au cours de l évolution? 4) Quelles sont les maladies virales les plus répandues chez l homme? 5) Quelles sont les maladies virales les plus graves chez l homme? 6) Qu est-ce qui cause la maladie au cours d une infection virale? 7) Comment la médecine permet-elle de combattre les infections virales?

3 Réponses au brainstorming

4 1) Qu est-ce qu un virus? Définition wikipedia: Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus sont des objets particulaires, infectieux, constitués au minimum d'un acide nucléique et de protéines. Description wikipedia: Un virus se caractérise par son incapacité à se reproduire par division et nécessite pour cela d'utiliser une cellule hôte : un virus est un parasite intracellulaire obligatoire. Il est composé d'une molécule d'acide nucléique (soit d'adn soit d'arn, simple ou double brin) entourée d'une coque de protéines appelée la capside et parfois d'une enveloppe. Il ne possède aucune enzyme pouvant produire de l'énergie. Les virus sont le plus souvent de très petite taille (comparée à celle d'une bactérie par exemple), en règle générale inférieure à 250 nanomètres ; toutefois, le mimivirus a une taille de 400 nm, ce qui le rend aussi gros que certaines bactéries.

5 3) Qu est-ce qu un virus pour l immunologiste / le système immunitaire? AGENT PATHOGENE: DANGER POTENTIEL A CONTROLER/ ELIMINER agent infectieux capable de causer une maladie (pathologie) PARASITE INTRACELLULAIRE OBLIGATOIRE: CHEVAL DE TROIE Détourne à son profit les fonctions fondamentales de la cellule qu il infecte Possibilité de passage de cellule à cellule sans sortie dans le milieu extracellulaire et donc à l abri de l immunité humorale (anticorps et granulocytes) USURPATEUR DE L IDENTITE DU SOI: Camouflage: emprunte à la cellule hôte des molécules du soi (ex: CMH et virus enveloppés) Détournement des fonctions immunitaires de l hôte PROBLEMES: Comment le système immunitaire peut-il RECONNAÎTRE RAPIDEMENT LES SIGNES D UNE INFECTION VIRALE DISCRIMINER LES CELLULES INFECTEES ET LES ELIMINER? Comment l immunologiste peut-il participer à la MISE AU POINT DE VACCINS OU DE g p p p THERAPIES pour permettre un meilleur contrôle des infection virales?

6 2) Quels mécanismes naturels de défense antivirale connaissez-vous? *chez les bactéries? ex1: les barrières physiques (e.g. la paroi bactérienne) ex2: la restriction enzymatique *chez les plantes ex1: les barrières physiques (e.g. la paroi de la cellule l végétale) ét ex2: interférence ARN ex3: protéines antivirales à expression constitutive (e.g. XXX) ex4: «immunité innée» (e.g. NB-LRR [nucleotide-binding and leucine-rich repeat]) *chez les vers et chez les insectes ex1: les barrières physiques (e.g. les épithélia, la cuticule) ex2: interférence ARN ex3: protéines antivirales à expression constitutive (e.g. XXX) ex4: immunité ité innée (e.g. voie de signalisation par Imd ou par JAK/STAT chez drosophila) *chez les vertébrés ex1: les barrières physiques (e.g. les épithélia, le mucus) ex2: interférence ARN ex3: protéines antivirales à expression constitutive (ex: TRIM5a, APOBEC3, ) ex4: immunité innée [e.g. les interférons de type 1, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pdcs), les cellules natural killer (NK)] ex5: immunité adaptative [e.g. les lymphocytes T cytotoxiques (CD8)]

7 3) Qu est-ce que l immunité et qu est-ce que le système immunitaire? Immunité= résistance développée ou acquise par certains organismes, face à une maladie. L'immunité est un mécanisme ayant pour but de prendre en charge la défense de l'organisme contre les éléments étrangers (et plus particulièrement les agents infectieux comme les bactéries, les virus ou les parasites) à cet organisme. Système immunitaire= ensemble des cellules spécialisées dans la coordination de la défense de l'organisme contre les infections. Les cellules du système immunitaire des vertébrés sont les globules blancs ou leucocytes, qui se forment dans la moelle osseuse. Il en existe plusieurs catégories dont les polynucléaires, les macrophages, les cellules NK, les lymphocytes T et B. Existe-t-il différents types d immunité? *immunité intrinsèque hors système immunitaire *immunité innée *système immunitaire +inné +adaptatif

8 Quand les différents types d immunités sont-ils apparus au cours de l évolution? *immunité intrinsèque hors système immunitaire +existe chez tous les organismes +RNA interférence apparu chez premiers eucaryotes *Immunité innée +des membres des trois superfamilles des récepteurs de l immunité innée (TLRs, NLRs, RLRs) existe chez tous les métazoaires +les interférons de type 1 existent à partir des poissons *Système immunitaire it i inné +phagocytes (déjà chez les insectes) +cellules dendritiques (à partir des poissons?) +cellules NK (à partir des poissons?) *Système immunitaire adaptatif +à partir des poissons

9 4) Quelles sont les maladies virales les plus répandues chez l homme? Exemples: Le virus Epstein-Barr (EBV) Signes cliniques de primoinfection: souvent asymptomatique / mononucléose infectieuse. Mode de transmission: principalement oropharyngée par la salive («maladie du baiser»), par le sang, maternofoetale avec faibles risques de malformation Prévalence: ~90% de la population adulte dans le monde Pathologie: aucune chez la majorité des individus, sensibilité accrue des personnes présentant certains déficits immunitaires génétiques ou induits. Implication dans le développement de tumeurs des lymphocytes B (97% des lymphomes de Burkitt en Afrique, 30% des lymphomes B au cours du SIDA) Le cytomegalovirus Signes cliniques de primoinfection: souvent asymptomatique / syndrome mononucléosique. Mode de transmission: par voie sexuelle, par le sang, par la salive, maternofoetale (une primoinfection maternelle en cours de grossesse amène une mortalité fœtale ou des risques de handicap pour le bébé élevés respectivement ~13% et ~70%) Prévalence: >60% de la population adulte dans les pays développés, ~100% dans les pays en voie de développement Pathologie: aucune chez la majorité des individus, sensibilité accrue des fœtus ou des personnes présentant certains déficits immunitaires génétiques ou induits Le virus de la grippe (influenza) Signes cliniques de primoinfection: syndrome grippal Mode de transmission: par inhalation (aérosol) et contact muqueux (contamination de la main à la bouche) Prévalence: extrêmement forte (>80%) en période d épidémie Pathologie: grippe, plus ou moins sévère selon la souche de virus et l état de santé de la personne infectée Les rhinovirus (agents principaux responsables des rhumes) Signes cliniques de primoinfection: rhume Mode de transmission: i par inhalation i (aérosol) et contact muqueux (contamination i de la main à la bouche) Prévalence: très forte en période d épidémie Pathologie: rhume le plus souvent bénins - parfois responsables d'infections sévères, en particulier chez des patients asthmatiques ou chez les très jeunes enfants

10 Le Virus de l immunodéficience humaine Signes cliniques de primoinfection: le plues souvent asymptomatique / syndrome de type grippal Mode de transmission: par voie sexuelle, par le sang (transfusion, échange de seringues contaminées, ), maternofoetale à la naissance Prévalence: variable selon les pays et difficile à évaluer serait supérieure à 50% dans certaines villes d Afrique Pathologie: aucune pathologie pendant de nombreuses années chez la majorité des individus, puis développement du syndrome d immunodéficience acquise (SIDA) Le virus de l hépatite B Signes cliniques de primoinfection: asymptomatique / hépatite symptomatique (triade : fièvre, ictère et élévation des transaminases ; éventuellement arthralgies et éruptions). Mode de transmission: par voie sexuelle, par le sang (transfusion, échange de seringues contaminées, Prévalence: ~1% en Amérique du Nord, ~15% en Asie (vaccination fréquente en Europe) Pathologie: variable selon les individus, peut aboutir au développement d une hépatite chronique Autres

11 5) Quelles sont les maladies virales les plus graves chez l homme? Le SIDA L hépatite C Les fièvres hémorragiques (ex: Infection par le virus d Ebola, le virus de Lassa, les hantavirus) Certaines formes de grippe (ex: l épidémie de grippe espagnole de La pandémie de la grippe de ou grippe espagnole- a été une pandémie de grippe particulièrement virulente et contagieuse ayant fait entre 20 et 40 millions de morts. Elle a sévi de 1918 à 1920 sur l'ensemble de la planète et est, en nombre de victimes, la pandémie la plus mortelle de l'histoire de l'humanité.) Le chikungunya La rougeole était auparavant très fréquente et souvent grave dans les pays développés mais elle en a été éradiquée. Elle reste un problème important dans certains pays en voie de développement. Autres

12 La pandémie VIH/SIDA Tiré de «HIV and AIDS in relation to other pandemics.?".», Weiss RA, 2003, EMBO Rep. «Among the viruses plaguing humans, HIV is a recent acquisition. Its outstanding success as an infection poses immense scientific challenges to human health and raises the question "What comes nest»

13 Les infections émergentes SRAS (syndrome respiratoire i aiguë sévère) Influenza Chikungunya Tiré de «HIV and AIDS in relation to other pandemics. Weiss RA, 2003, EMBO Rep.

14 6) Comment le système immunitaire détecte-t-il une infection virale? RECONNAISSANCE DE CLASSES DE MOLECULES PROPRES AUX VIRUS PAR l IMMUNITE INNEE *mécanismes présents dans chaque cellule (immunité innée hors système immunitaire) structure de l information génomique (ARNdb, ARNsb sans coiffe) *mécanismes restreints à certains types de cellules immunitaires ou épithéliales Séquence et méthylation de l information génomique (motifs CpG non methylés dans l ADN) localisation intracellulaire «anormale» d ADN ou d ARN RECONNAISSANCE DE MOLECULES AUTOLOGUES INDUITES PAR L INFECTION VIRALE (une forme de stress cellulaire) Proteines de choc thermique (hsp) Ligands membranaires de récepteurs activateurs t lymphocytaires (NKG2D) RECONNAISSANCE DE SEQUENCES OU DE STRUCTURES ETRANGERES au SOI PAR L IMMUNITE ACQUISE Lymphocytes T CD8 (cytotoxicité) Lymphocytes T CD4 (fonction auxiliaire) Lymphocytes B (anticorps)

15 7) Qu est-ce qui cause la maladie au cours d une infection virale? Effets direct du virus: Lyse des cellules au cours du processus infectieux (cycle viral lytique). Réponses immunitaires de l hôte Réponses immunitaires innées L inflammation peut causer la mort cellulaire et des dommages tissulaires. Les cellules phagocyataires, l activation du complément, l IL-12, le TNF-α peuvent tous induire une inflammation exacerbée et des dommages tissulaires. Réponses immunitaires adaptatives. Humorale (anticorps): maladie due à des complexes immuns. Cellulaire: l activation chronique des réponses immunitaires cellulaires peut entraîner des dommages tissulaires et la formation de granuloma. Autoimmunité Hôtes immunocompétents versus immunodéprimés Les pathogènes primaires sont capables de causer une maladie visible chez des hôtes en bonne santé (c est le cas de la plupart des virus à des degrés divers) Les pathogènes opportunistes ne causent pas de maladie importante chez des hôtes en bonne santé mais une pathologie grave chez des hôtes immunodéprimés (HSV, HHPV, CMV, virus du West Nile...). Cela illustre que les réponses immunitaires it i limitent it t souvent la gravité des conséquences pathologiques d une infection.

16 8) Comment la médecine perme-t-elle de combattre les infections virales? LA PREVENTION: HYGIENE VACCINATION LES TRAITEMENTS: MOLECULES A EFFET ANTIVIRAL DIRECT (ex: inhibiteurs de la transcriptase inverse ou de la protéase du VIH, ganciclovir, ) MODULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES: RENFORCEMENT PAR IMMUNOTHERAPIE SUPPRESSION DANS CERTAINS CAS (anti-inflammatoires) Pour développer de meilleures stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques pp g p q antivirales, il importe de mieux comprendre le fonctionnement naturel des réponses immunitaires antivirales (ex des adjuvants)