Table des matières 3. I - Définition et introduction 7. A.Définition...7. B.introduction...7. II - Epidémiologie 9. A.Agent pathogène...

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1 LA TOXOPLASMOSE

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3 Table des matières Table des matières 3 I - Définition et introduction 7 A.Définition...7 B.introduction...7 II - Epidémiologie 9 A.Agent pathogène Les trophozoïtes Les kystes Les oocystes...10 B.Les cycles évolutifs cycle sexué, complet cycle asexué, incomplet Les modes de contaminations humaine...12 C.Répartition géographique Répartition géographique...13 III - Anatomo-pathologie et physiopathologie 15 A.Anatomo-pathologie Anatomo-pathologie...15 B.Physiopathologie Toxoplasmose acquise Toxoplasmose congénitale...17 IV - Etude clinique 21 A.Toxoplasmose acquise Forme asymptomatique Formes apparentes Formes graves...22 B.Toxoplasmose congénitale Introduction La toxoplasmose congénitale grave Les formes dégradées ou retardées Les formes inapparentes ou infra-cliniques à la naissance...23 C.Toxoplasmose de l'immunodéprimé La toxoplasmose au cours du SIDA Au cours des transplantations

4 D.Toxoplasmose oculaire Toxoplasmose oculaire...24 V - Diagnostic 25 A.Moyens diagnostics Exploration de la réponse humorale Mise en évidence du parasite et de ses molécules...25 B.Diagnostic Diagnostic de la toxoplasmose acquise chez l'immunocompétent Toxoplasmose acquise de la femme enceinte Diagnostic de la toxoplasmose foetale Toxoplasmose du nouveau né Diagnostic de la toxoplasmose chez l'immunodéprimé...30 VI - Traitement des toxoplasmoses 33 A.Médicaments Introduction Médicaments...33 B.Indications Toxoplasmose de l'immunocompétent Toxoplasmose de l'immunodéprimé Toxoplasmose de la femme enceinte A la naissance...36 VII - Prophylaxie 37 A.Chez la femme enceinte séronégative Surveillance sérologique régulière Des mesures hygiéno-diététiques...37 B.Chez l'immunodéprimé...38 C.A la naissance...39 VIII - Pour en savoir plus 41 A.Monographie...41 B.Sites web

5 Objectifs pédagogiques 1. Définir la toxoplasmose. 2. Décrire les différentes formes évolutives de T. gondii. 3. Décrire les différentes étapes du cycle évolutif. 4. Préciser les formes infestantes et les modes de contamination humaine. 5. Expliquer la pathogénie et les lésions anatomo-pathologiques de la toxoplasmose acquise et congénitale. 6. Décrire les différentes formes cliniques de la toxoplasmose. 7. Etablir le diagnostic positif de ces différentes formes cliniques. 8. Prescrire une thérapeutique curative et préventive adaptée à chaque forme clinique. 5

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7 Définition et I - introduction I Définition 7 introduction 7 A.Définition La toxoplasmose est due à un protozoaire appartenant à la famille des Apicomplexa,Toxoplasma gondii, parasite intracellulaire obligatoire. C'est une zoonose cosmopolite qui concerne les animaux homéothermes (mammifères et oiseaux) et l'homme. B.introduction L'agent pathogène Toxoplasma gondii a été découvert à Tunis par Charles Nicolle et Manceaux chez un petit rongeur du sud tunisien «Ctenodactylus gondii» Le cycle évolutif est resté longtemps mystérieux et ce n'est qu'en 1970 qu'il a été complètement élucidé en identifiant le chat comme étant hôte définitif. La toxoplasmose est habituellement bénigne et asymptomatique. Deux situations à risque : La grossesse : risque de foetopathies grave. L'immunodépression : les sujets atteints de SIDA ou les patients traités par des immunosuppresseurs : risque de complications graves. Rappel Situations à risque Grossesse Immunodépression 7

8 Définition et introduction Image 1 : Illustration 1 : Ctenodactylus gondii 8

9 II - Epidémiologie II Agent pathogène 9 Les cycles évolutifs 11 Répartition géographique 13 A.Agent pathogène 1.Les trophozoïtes Le tachyzoïte est une forme végétative en forme d'arc (toxon en grec) qui mesure 5 à 10 µm de long sur 1 à 3 µm de large. C'est une forme proliférative, toujours endocellulaire. Elle se développe et se multiplie dans les macrophages de tous les animaux à sang chaud et échappent à l'action des processus de digestion cellulaire. Les formes végétatives sont rapidement détruites par l'acide chlorhydrique gastrique. Leur ingestion ne peut donc pas entraîner la contamination (ref1). Image 2 : Illustration 2 : le tachyzoïte : aspect en microscopie électronique 9

10 Epidémiologie 2.Les kystes a)description morphologique Les kystes sont une forme de latence dans l'organisme durant toute la vie de l'hôte. Ils sont sphériques ou ovoïdes, mesurant 50 à 200 µm. Ils résultent d'une série de multiplication asexuée. Entourés par une membrane épaisse et résistante, les kystes contiennent plusieurs centaines à plusieurs milliers de formes végétatives particulières (bradyzoïtes) serrées les unes contre les autres. Les kystes ne se multiplient pas mais ils sont particulièrement abondants dans les tissus pauvres en anticorps (tissu nerveux), ce qui explique en partie certaines des manifestations de la toxoplasmose congénitale (réf 1) b)rôle dans l'immunité Dans les tissus, les kystes restent très longtemps vivants. Ils produisent des antigènes qui traversent la membrane kystique et entretiennent l'immunité. Cette immunité est totale et définitivement protectrice. Elle empêche toute nouvelle infestation. c)rôle de dissémination Enfin, les kystes sont des formes de résistance et de dissémination. C'est cette résistance particulière qui rend possible la contamination par ingestion de viande (surtout de viande de mouton) contenant des kystes de toxoplasmes et consommée crue ou saignante (Les kystes n'étant détruits que par une cuisson de la viande à 67 C ou une congélation inférieure à 12 C pendant 3 jours au moins). Les kystes ont 3 rôles : Image 3 : Illustration 3 : kyste de Toxoplasma gondii Epidémiologique : forme de contamination. Immunologique : entretient l'immunité protectrice. Pathogénique : localisation cérébrale ou rétinienne. 3.Les oocystes a)description morphologique 10

11 Epidémiologie Les oocystes sont aussi des formes de résistance et de contamination mais ils sont issus d'une multiplication sexuée. De forme ovoïde (14 x 9µm), l'oocyste est émis dans les fèces sous forme diploïde non sporulé. La sporulation nécessite 1 à 5 jours selon l'environnement et aboutit à la formation de 4 futurs toxoplasmes (sporozoïtes haploïdes). Le sporozoïte a une structure comparable à celle du tachyzoïte. Image 4 : Illustration 4 : oocyste de Toxoplasma gondii b)forme de contamination Ces oocystes ne sont pas affectés par l'acide chlorhydrique gastrique et sont responsables de la contamination des herbivores et, chez l'homme, d'un mode d'infestation par ingestion de fruits ou de crudités souillés. A retenir Les oocystes: Emis par le chat. Forme de résistance. Contamination des herbivores. B.Les cycles évolutifs Les cycles évolutifs correspondent à deux modalités différentes (cycle sexué et cycle asexué) produisant chacun un stade infestant particulier ressources_01.swf Animation 1 : Cycles évolutifs 1.cycle sexué, complet Il se déroule successivement chez un hôte intermédiaire (HI), généralement un oiseau ou un petit mammifère, puis chez l'hôte définitif (HD), le chat. Ce dernier s'infeste en ingérant des kystes contenus dans ses proies. Les formes végétatives libérées par ces kystes pénètrent dans les cellules de l'intestin grêle du chat où elles se reproduisent par un mécanisme particulier : multiplication asexuée (schizogonie). Des éléments sexués apparaissent ensuite, 11

12 Epidémiologie mâles ou femelles (micro ou macrogamétocytes) également situés dans les cellules de l'intestin grêle. La fécondation (gamogonie) aboutit à la formation d'un œuf particulier, l'oocyste, qui est rejeté dans le milieu extérieur avec les fèces du chat. Au départ, cet oocyste n'est pas infestant et plusieurs jours sont indispensables pour permettre sa maturation (sporogonie). L'oocyste rend possible la contamination des herbivores. Il intervient également dans la contamination des omnivores (dont l'homme). 2.cycle asexué, incomplet Il fait intervenir uniquement des hôtes intermédiaires (homme, animaux omnivores ou carnivores). La contamination est liée à l'ingestion de kystes contenus dans la chaire d'animaux aussi bien carnivores qu'herbivores. Ces kystes libèrent des toxoplasmes qui se reproduisent rapidement par multiplication asexuée et disséminent par voie lymphatico-sanguine. Ils donnent naissance à des kystes intra-cellulaires qui permettent la poursuite du cycle par carnivorisme. En effet, chez les hôtes intermédiaires, le parasite ne subit pas de maturation et aboutit à une impasse parasitaire. Au cours de la phase de parasitémie, le passage transplacentaire et l'infection fœtale sont possibles. (réf 1) 3.Les modes de contaminations humaine L'infestation animale ou humaine par T.gondii est essentiellement orale. a)contaminations oro-digestives Ingestion d'oocystes éliminés dans les fèces du jeune chat : mains sales, crudités et eaux de boissons souillées... ingestion de kystes contenus dans de la viande crue ou mal cuite (viande de bœuf, mouton, porc, volaille...). Manipulation de viande crue b)réinfestation endogène ressources_02.swf Animation 2 : Modes de contaminations Les kystes viscéraux, séquelles d'une primo-infection antérieure, peuvent être à l'origine de réactivations endogènes chez l'immunodéprimé. c)contamination materno-fœtale La contamination du fœtus est secondaire à une parasitémie, le plus souvent concomitante d'une primo-infection toxoplasmique, plus rarement en relation avec une immunodépression iatrogène ou acquise. d)contaminations accidentelles Le personnel de laboratoire est exposé au risque d'inoculation cutanéo-muqueuse lors de la manipulation de souches vivantes de T.gondii. Cette inoculation peut induire rapidement des parasitémies symptomatiques, malgré une immunité antérieure, du fait de la virulence de la souche et de l'importance de l'inoculum.(ref 2) 12

13 Epidémiologie C.Répartition géographique 1.Répartition géographique La toxoplasmose humaine est cosmopolite, sa prévalence augmente avec l'âge et varie selon: les conditions climatiques le niveau socio-économique et les habitudes alimentaires La prévalence actuelle en Tunisie est d'environ 50%, voisine de celle de France mais supérieure à celle des Etats Unis et de Grande Bretagne (25%). 13

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15 Anatomopathologie et III - physiopathologie III Anatomo-pathologie 15 Physiopathologie 16 A.Anatomo-pathologie 1.Anatomo-pathologie Toxoplasma gondii se développe dans les cellules du système réticulo-histiocytaire. Il peut donc provoquer des lésions dans pratiquement tous les tissus: sont principalement atteints : le système nerveux central, la rétine, les ganglions et les muscles Chez le fœtus, le toxoplasme provoquera des foyers de vascularite avec nécrose et réactions cellulaires dans le cerveau. Ces lésions évolueront vers des calcifications qui pourront entraîner une hydrocéphalie par sténose de l'aqueduc de Sylvius. Au niveau oculaire, la maladie pourra entraîner des rétinochoroïdites de gravité variable et potentiellement récidivantes. Image 5 : Illustration 5 : Kyste de Toxoplasma gondii dans les myocytes 15

16 Anatomo-pathologie et physiopathologie B.Physiopathologie 1.Toxoplasmose acquise a)phase de parasitémie La primo-infestation après ingestion se traduit par la migration de la forme infestante du tube digestif vers l'ensemble de l'organisme. Après ingestion de kystes ou d'oocystes, les bradyzoïtes ou les sporozoïtes sont libérés par digestion et pénètrent dans les cellules intestinales, s'y transforment rapidement en tachyzoïtes pour envahir la lamina propria. Les tachyzoïtes disséminent par voie hématogène et lymphatique, ensemencent le foie, les poumons, les autres viscères, ainsi que le squelette et les muscles. La multiplication des parasites dans les tissus lymphoïdes aboutit à la formation d'un granulome toxoplasmique qui s'accompagne de petits foyers de nécrose avec une réaction inflammatoire congestive et hémorragique. La réponse immune contrôle progressivement la multiplication du parasite et aboutit à l'arrêt de la dissémination. Elle favorise, par ailleurs, la transformation des tachyzoïtes en bradyzoïtes et l'apparition de kystes. b)réponse humorale La réponse humorale est la première barrière de défense. Les différents isotypes spécifiques de T.gondii apparaissent successivement (IgM, IgE, IgA, puis IgG). c)réponse cellulaire Sur le plan cellulaire, la coopération lymphocytaire de type T avec les macrophages, les cellules Natural Killers (NK) et les cytokines (dont l'interféron) joue un rôle décisif dans le contrôle de l'infection. Les macrophages sont les principales cellules à l'intérieur desquelles se multiplient les toxoplasmes qui y résistent à la destruction par inhibition de la fusion des phagolysosomes. La protection contre le parasite disparaît complètement avec l'abolition des lymphocytes CD4 (SIDA). Malgré ces mécanismes de protection, le parasite n'est jamais éliminé. Il persiste sous forme de bradyzoïte intrakystique et expose à la réactivation à la moindre défaillance des défenses immunitaires.(ref2) (ref4) 16

17 Anatomo-pathologie et physiopathologie Image 6 : Illustration 6 : Réactivation L'immunité est humorale mais surtout cellulaire 2.Toxoplasmose congénitale a)introduction La pathogénie est dominée par les conditions de transmission maternofoetale. Les toxoplasmes doivent successivement passer de l'organisme maternel, dans le 17

18 Anatomo-pathologie et physiopathologie placenta, puis dans l'organisme du fœtus. La contamination placentaire n'est possible que pendant la très courte phase parasitémique de la mère (7 à 10 jours). La fréquence de la transmission maternofoetale dépend de la maturité placentaire et du terme de la grossesse. Par ailleurs, le placenta, s'il est intact, s'oppose normalement au passage des toxoplasmes. La toxoplasmose maternelle n'est donc pas synonyme de toxoplasmose congénitale. En fait, cette dernière correspond même à une éventualité assez rare. b)le risque d'atteinte fœtales Schématiquement, le risque peut s'évaluer de la façon suivante : Pendant les 4 premiers mois de la grossesse, le placenta est de taille très réduite et laisse rarement passer les toxoplasmes. Si la mère se contamine à ce moment, les risques de transmission au fœtus sont minimes. Au contraire, passé le 4ème mois, la barrière placentaire est moins efficace et l'infestation maternelle a plus de chance d'être transmise à l'enfant. c)la gravité de l'atteinte 18

19 Anatomo-pathologie et physiopathologie Image 7 : Illustration 7 : Risques de l'atteinte foetale et gravité des lésions 19

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21 Etude clinique IV - IV Toxoplasmose acquise 21 Toxoplasmose congénitale 22 Toxoplasmose de l'immunodéprimé 24 Toxoplasmose oculaire 24 Les manifestations cliniques de la toxoplasmose sont bénignes lors de la primoinfection de l'adulte jeune immunocompétent, mais graves au décours des réactivations endogènes de l'immunodéprimé. La primo-infection maternelle expose à l'atteinte congénitale. A.Toxoplasmose acquise 1.Forme asymptomatique Les formes asymptomatiques sont très fréquente (>80%). 2.Formes apparentes Parmi les formes apparentes, la plus fréquente est la forme ganglionnaire qui comprend une triade symptomatique : fièvre, adénopathie, asthénie. Elle atteint généralement le grand enfant ou l'adulte jeune et débute par un fébricule à 38-38,5 C qui persiste pendant quelques semaines puis disparaît spontanément. C'est alors qu'apparaissent des adénopathies (adénopathie cervicale chez un sujet immunocompétent ) presque toujours cervicales (chaîne moyenne ou postérieure), peu volumineuses, non empâtés, légèrement douloureuses. L'évolution est en règle bénigne, la guérison est spontanée sans traitement et sans complications. 21

22 Etude clinique Image 8 : Illustration 8 : adénopathie cervicale chez un sujet immunocompétent 3.Formes graves Elles sont très rares. Elles font presque toujours suite à l'injection directe de toxoplasmes (accidents de laboratoire) ou surviennent chez des sujets immunodéprimés. De très rare cas ont été rapportés aussi chez les immunocompétents. La toxoplasmose chez un sujet immunocompétent : est souvent asymptomatique doit être évoqué devant : o une adénopathie cervicale o un syndrome mononucléosique B.Toxoplasmose congénitale 1.Introduction La toxoplasmose congénitale peut être responsable d'avortement. Si la grossesse est menée à terme, on décrit traditionnellement trois présentations cliniques : La toxoplasmose congénitale grave Les formes dégradées ou retardées Les formes inapparentes ou infra-cliniques à la naissance 2.La toxoplasmose congénitale grave Cette forme majeure historique est heureusement devenue très rare. 22

23 Etude clinique Image 9 : Illustration 9 : Toxoplasmose congénitale : forme majeure : encéphaloméningo-myélite toxoplasmique Elle s'observe dès la naissance et correspond à une contamination maternelle puis à une transmission au fœtus survenue au tout début de la grossesse. On décrit 2 formes cliniques : La première forme associe Signes neurologiques variés : convulsions généralisées ; troubles du tonus ; troubles végétatifs (déglutition ; irrégularité respiratoire...) Calcifications intracränienne : presque pathognomonique. Signes oculaires : microphtalmie ; strabisme ; nystagmus, et surtout une rétinite pigmentaire maculaire découverte à l'examen du fond d'œil qui est très caractéristique. L'évolution est sévère. La deuxième forme La 2ième forme se présente sous forme d'un tableau d'infection néonatale grave 3.Les formes dégradées ou retardées Elles sont secondaire à une contamination in utéro plus tardive. Elles sont diagnostiqués à la naissance ou ne sont dépistées qu'après quelquefois plusieurs années. Elles comprennent l'un des signes suivants : retard psycho-moteur installation progressive d'une hydrocéphalie crises convulsives apparition souvent tardive d'un foyer de choriorétinite. pigmentaire à tendance récidivante. 4.Les formes inapparentes ou infra-cliniques à la naissance Elles ont uniquement une traduction sérologique. Il est important de les dépister très précocement et de les traiter afin d'éviter une éventuelle décompensation avec passage à la forme retardée et dégradée. Ces formes inapparentes sont les plus nombreuses et, actuellement, représentent environ 80% des toxoplasmoses congénitales. Un bébé cliniquement sain peut avoir une forme très tardive ---> Intérêt du dépistage 23

24 Etude clinique C.Toxoplasmose de l'immunodéprimé 1.La toxoplasmose au cours du SIDA Les patients sans immunité antérieure vis à vis de T.gondii peuvent présenter une primo-infection symptomatique parfois graves. Les toxoplasmoses de réactivation inaugurant ou compliquant une infection par le VIH étaient fréquentes (30 à 60%) jusqu'à La disponibilité des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives a permis une restauration immune prolongée qui, aidée par l'administration systématique de cotrimoxazole, a contribué à une diminution très sensible de la complication par neurotoxoplasmose. Actuellement, les cas de neurotoxoplasmose sont inauguraux chez des patients très évolués. a)la forme clinique la plus classique : la neurotoxoplasmose Elle peut se présenter par : des céphalées, des convulsions, des troubles du comportement et de la conscience, une méningo-encéphalite, une myélite ou une polyradiculonévrite, une fièvre. Manifestations subaigus : discrets troubles des fonctions supérieurs. b)autres manifestations Pulmonaire : pneumopathie interstitielle... Les choriorétinites: peuvent être associés aux manifestations neurologiques. Les rechutes toxoplasmiques, moins fréquentes qu'auparavant, s'expliquent par la pérennisation de l'immunodépression et la mauvaise compliance à une prophylaxie secondaire. Les traitements curatifs, rapidement associés aux multithérapies antirétrovirales, mettent à l'abri de ces rechutes. 2.Au cours des transplantations Les patients non immunisés vis-à-vis de T.gondii et recevant le greffon d'un sujet immunisé sont exposés au risque de toxoplasmose grave et ce par l'ensemencement parasitaire à partir des kystes du greffon. Le risque de transmission est particulièrement élevé au cours des greffes cardiaques. (Réf 2) D.Toxoplasmose oculaire 1.Toxoplasmose oculaire La choriorétinite est la conséquence la plus fréquente de la toxoplasmose congénitale mais elle est aussi observée dans la toxoplasmose acquise de l'immunocompétent. 24

25 V - Diagnostic V Moyens diagnostics 25 Diagnostic 25 A.Moyens diagnostics 1.Exploration de la réponse humorale dye test IFI : immunofluorescence indirecte ISAGA : Immuno-Sorbent Agglutination Assay ELISA : enzyme linked immuno sorbent assay ELIFA : Enzyme Linked Immuno Filtration Assay Western blot Avidité des IgG Agglutination différentielle HS/AC 2.Mise en évidence du parasite et de ses molécules Diagnostic direct du parasite Diagnostic indirect : - Inoculation à la souris - Culture cellulaire - PCR : réaction de polymérisation en chaîne B.Diagnostic 1.Diagnostic de la toxoplasmose acquise chez l'immunocompétent Elle est suspectée par l'anamnèse et le syndrome clinique éventuel, la confirmation est essentiellement biologique. Les méthodes actuelles permettent la détection et le suivi de la cinétique des différents isotypes Les IgG et les IgM doivent être systématiquement recherché pour le diagnostic 25

26 Diagnostic sérologique de la toxoplasmose. La toxoplasmose évolutive peut être affirmée par l'étude de deux sérums espacés de 15 à 20 jours mettant en évidence une séroconversion (premier sérum négatif, second sérum positif), ou la présence d'igm avec une élévation significative du titre des IgG entre le premier et le second sérum titrés en parallèle. Image 10 : Illustration 10 : Production d'anticorps dans une toxoplasmose (antigène utilisé de type membranaire) 2.Toxoplasmose acquise de la femme enceinte a)aspect législatif Bien que dans notre pays il n'y ait pas de texte de loi imposant une sérologie 26

27 Diagnostic toxoplasmique prénuptiale obligatoire, celle-ci est très souvent pratiquée avec la délivrance d'une carte spécifiant le résultat. b)interprétation Celle-ci ne peut être et ne doit être effectuée que par un biologiste spécialiste maîtrisant parfaitement les techniques qu'il utilise. Avant la grossesse Une sérologie positive dans des conditions indiscutables de spécificité est la preuve d'une immunité acquise définitivement rassurante. Elle rend inutile des contrôles ultérieurs. Chez les jeunes femmes sérologiquement négatives, de nouveaux contrôles doivent être effectués dès le début d'une grossesse. Pendant la grossesse Les sérologies ne doivent normalement concerner que les jeunes femmes qui n'ont jamais été contrôlées auparavant ou celles dont la sérologie était précédemment négative. En cas de sérologies négatives : La réceptivité demeure totale et un ensemble de conseils prophylactiques (important) doit viser à limiter ou à éliminer les risques de contaminations maternelles pendant la grossesse. Pour contrôler l'efficacité de ces mesures, des sérologies toxoplasmiques seront répétées tous les mois jusqu'au terme et 1 mois après l'accouchement. En cas de sérologies fortement positives avec présence d'igm spécifiques et/ou ascension des titres d'anticorps: (il est capital de tester en parallèle les deux sérums à trois semaines d'intervalle) : La présence d'igm spécifiques n'est plus synonyme de toxoplasmose évolutive : les techniques sérologiques actuelles, en particulier immunoenzymatiques, sont capables de détecter des IgM pendant une période assez longue, parfois pendant plus d'un an après le début de l'infection. De plus des réactions non spécifiques de ce marqueur peuvent être observées. On cherchera par différents moyens à dater l'infestation par rapport à la conception (test d'avidité des IgG; dosage des IgE...). Les toxoplasmoses acquises au cours de grossesse représentent une éventualité finalement assez rare. Le caractère très aléatoire de la transmission ne fait donc pas de la toxoplasmose maternelle une cause médicale systématique d'interruption de grossesse. Les progrès du diagnostic prénatal permettent de rechercher l'atteinte fœtale. En cas de sérologies faiblement positives : Elles correspondent le plus souvent à une immunité acquise (97 à 98% des cas) mais peuvent néanmoins traduire une toxoplasmose au début. En l'absence de tout contrôle antérieur à la grossesse, il faut chercher à dater la contamination. Le plus souvent, ces contrôles ne font que confirmer l'immunité protectrice ancienne. Si au contraire, ils laissent soupçonner une toxoplasmose maternelle évolutive (élévation significative des titres d'igg spécifiques, on est ramené au cas précédent). (réf1,3) 27

28 Diagnostic 3.Diagnostic de la toxoplasmose foetale a)introduction Le but est de dépister in utéro une éventuelle atteinte fœtale chez un enfant dont la mère a présenté une séroconversion en cours de grossesse. Deux investigations sont possibles : Etude échographique Analyse du liquide amniotique b)etude échographique Des échographies détaillées doivent être pratiquées mensuellement pour rechercher des signes évocateurs de toxoplasmose congénitale : Dilatation ventriculaire Rarement des zones échogènes intracrâniennes, épaississement placentaire, augmentation du volume du foie ou ascite. Malheureusement ces signes de foetopathie sont souvent tardifs. L'IRM est utile en cas de doute sur l'échographie. c)analyse du liquide amniotique L'amniocentèse peut être pratiqué, à partir de la 18ème semaine d'aménorrhée mais toujours un mois après la date présumée d'infestation pour la détection d'adn toxoplasmique par PCR et la recherche du parasite par inoculation à la souris (isolement de la souche). 4.Toxoplasmose du nouveau né A la naissance, le diagnostic est posé sur un faisceau d'argument clinico-biologique: Biologie spécifique Autres examens a)biologie spécifique A l'accouchement : Prélèvement du sérum de la mère, (du cordon) et de l'enfant pour profil immunologique comparé (Western blot ou ELIFA) Inoculation du placenta à la souris La sérologie est classique avec surtout la recherche d'igm et d'iga La recherche d'igg est sans intérêt à la naissance compte tenu des anticorps maternels transmis. Toutefois, seule une négativation d'une sérologie avant un an permettra d'exclure une toxoplasmose infraclinique. L'étude des profils immunologiques comparés (western blot ; ELIFA...) permet de rechercher une réponse anticorps mère-enfant différente, argument de grande valeur en faveur d'une contamination de l'enfant. La recherche d'igm antitoxoplasmique à la naissance en ISAGA donne environ 70% de résultats positifs spécifiques. La recherche des toxoplasmes dans le placenta peut être un appoint diagnostic. La thérapeutique prénatale et néonatale peut limiter ou inhiber la synthèse des anticorps. Le risque d'élimination abusive de toxoplasmose congénitale impose un suivi bioclinique prolongé, afin de détecter une réponse tardive avec un rebond sérologique ultérieur: 28

29 Diagnostic Image 11 : Illustration 11 : toxoplasmose congénitale : diagnostic néonatale par immuno-westernblot Suivi sérologique prélèvement à la naissance, à l'âge d'un mois, 2 mois, 3 mois pour sérologie standard, Suivi sérologique à l'âge de 4mois, 6 mois, 9 mois et un an. b)autres examens Plusieurs examens sont pratiqués systématiquement : examen clinique et neurologique complet examen radiographique du crâne face et profil échographie transfontanellaire examen du fond d'œil 29

30 Diagnostic 5.Diagnostic de la toxoplasmose chez l'immunodéprimé a)toxoplasmose cérébrale L'imagerie est l'élément diagnostic principal. Scanner : l'image visualisée associe au sein d'une hypodensité une prise de contraste annulaire ou nodulaire. Imagerie par résonance magnétique : de sensibilité supérieure, détecte des lésions d'un diamètre inférieur au centimètre. La clinique associée à l'imagerie constitue un diagnostic de présomption. Une réponse favorable au traitement viendra a posteriori confirmer le diagnostic. La sérologie est peu informative. Elle est positive avec des anticorps IgG chez la plupart des malades atteints de toxoplasmose cérébrale. La recherche de T.gondii par amplification génique et l'isoloment du parasite à partir du sang ou d'autres produits biologiques sur culture cellulaire permettent de conforter un diagnostic de présomption. b)toxoplasmose pulmonaire La recherche de toxoplasme se fait par examen direct du liquide de lavage bronchoalvéolaire et par biologie moléculaire. c)toxoplasmose oculaire Le fond d'œil est capital. Il montre les lésions caractéristiques d'une choriorétinite Image 12 : Illustration 12 : Formation d'une plage oedémateuse à bord flou peu hémorragique Cette image doit faire évoquer une toxoplasmose chez un patient se plaignant d'une baisse de l'acuité visuelle. Les foyers toxoplasmiques actifs sont blancs, cotonneux, peu hémorragiques. L'examen sérologique signant l'immunisation du sujet n'a pas d'intérêt diagnostic. 30

31 Diagnostic Le dosage des anticorps dans l'humeur aqueuse et la comparaison de leur taux à celui du sérum, en tenant compte de la quantité en immunoglobulines de ces deux milieux biologiques, permettent le diagnostic. Une augmentation des anticorps témoigne d'une production locale en relation avec un foyer toxoplasmique oculaire. L'immuno -westernblot est aussi une technique intéressante. La recherche de T.gondii dans l'humeur aqueuse par amplification génique peut parfois conforter le diagnostic si la recherche des Ac est négative. 31

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33 Traitement des VI - toxoplasmoses VI Médicaments 33 Indications 33 A.Médicaments 1.Introduction T.gondii est un parasite intracellulaire à tropisme réticulohistiocytaire, avec risque de réactivation endogène viscérale et neurologique imposant une thérapeutique diffusible, et dotée d'une concentration cellulaire élective. 2.Médicaments Macrolides, vraies et apparentés - Spiramycine (Rovamycine ) : bonne concentration tissulaire mais ne passe pas la barrière hémato-encéphalique - Les nouveaux macrolides tel que roxithromycine; azithromycine; clarithromycine : certaine diffusion méningée et des concentrations sériques, tissulaires et macrophagiques plus élevée que la spiramycine. Association pyriméthamine + sulfamide (Fansidar ) Association pyriméthamine + sulfadiazine ( Malocide + Adiazine ) Bonne diffusion tissulaire, placentaire et méningée. B.Indications 1.Toxoplasmose de l'immunocompétent Les formes asymptomatiques ne relèvent habituellement d'aucune thérapeutique. Les formes asthéniantes avec persistance des adénopathies : Spiramycine : UI/Kg/j pendant 1 mois. La corticothérapie est très exceptionnellement nécessaire en cas de persistance des adénopathies. 33

34 Traitement des toxoplasmoses 2.Toxoplasmose de l'immunodéprimé a)pyriméthamine + sulfadiazine La pyriméthamine : dose d'attaque : 100mg le premier jour puis 50mg/jour pendant les deux premiers mois ou tant que persistent les signes cliniques puis 50 mg un jour sur deux en traitement d'entretien en prévention des rechutes ( risque entre 50 et 80% après traitement d'attaque). La sulfadiazine : dose d'attaque : mg/kg/j soit 6g/j répartie en 4 prises. Traitement d'entretien : 3g/j. b)en cas d'intolérance, d'autres molécules peuvent être utilisés l'association pyriméthamine- clindamycine l'hydroxynaphtoquinone ( Atovaquone ) L'adjonction d'acide folinique aux thérapeutiques comportant une association de pyriméthamine à effets hématotoxiques est nécessaire (10 à 20 mg/j). Des corticoïdes peuvent être utilisés pour une durée limitée (7 à 15j), en cas d'images d'œdème cérébral. c)toxoplasmose oculaire Traitement de la forme acquise de l'adulte ou d'une récidive d'une infection congénitale : Fansidar ) : 1 cp / 20kg tous les 10j + Lederfoline (acide folinique) : 50mg tous les 10j. Surveillance de l'hémogramme en début de traitement et tous les mois doit être instituée. Durée du traitement : 3 mois. Il sera arrêté après l'obtention d'une cicatrisation des lésions. Les corticoïdes par voie générale peuvent être associés en cas d'inflammation et toujours administrés sous couverture antiparasitaire. Autre possibilité : Association pyriméthamine (Malocide ) : 1mg/kg/j + sulfadiazine ( Adiazine ) : 150 mg/kg/j. Lederfoline doit être associé. Il est impératif de contrôler l'hémogramme et de vérifier l'absence de la protéinurie. Les corticoïdes sont administrés dans les mêmes conditions. 3.Toxoplasmose de la femme enceinte Dés qu'une séroconversion est suspectée chez une femme enceinte, un traitement par Spiramycine (Rovamycine ) (9 M UI/j) sera immédiatement entrepris (les toxoplasmoses tardives à partir du 8ème mois bénéficieront d'un traitement différent). Dés que possible (à partir de la 18ième semaine d'aménorrhée) et au moins 4 semaines après la date supposée de contamination, une amniocentèse sera réalisée. Une recherche des toxoplasmes par PCR (réponse en 48h) et par inoculation à la souris (résultats en 1 mois) seront réalisées. Dés la 20ème semaine d'aménorrhée, une échographie de morphologie fœtale sera effectuée. En cas de doute sur l'existence d'une malformation, une IRM sera demandée. 34

35 Traitement des toxoplasmoses Image 13 : Illustration 13 : Séroconversion chez une femme enceinte En fonction des résultats de ce bilan anténatal, trois situations sont à envisager : a)absence de toxoplasmes dans le liquide amniotique, échographie fœtale normale La spiramycine doit être poursuivie jusqu'à l'accouchement. Il est conseillé de maintenir un suivi échographique régulier pour contrôler le développement fœtal. N.B : Il existe des infections du fœtus alors que la PCR était négative. b)recherche de toxoplasmes dans le liquide amniotique positive, échographie fœtale normale La Spiramycine doit être remplacée par le Fansidar ) (1 cp /20kg) en association avec la lederfoline jusqu'à l'accouchement. Un contrôle de l'hémogramme tous les 15 j et échographie de morphologie fœtale tous les mois doivent être pratiqués. L'association pyriméthamine sulfadiazine - acide folinique peut également être utilisée. 35

36 Traitement des toxoplasmoses c)echographie fœtale pathologique quelque soit le résultat de l'amniocentèse Une interruption thérapeutique de grossesse doit être proposée. En cas de refus, traiter comme dans le cas précédent. d)cas particulier En cas de séroconversion à partir du 8ème mois de la grossesse, le risque élevé de contamination fœtale autorise d'emblée un traitement par Fansidar ) ou pyriméthamine sulfadiazine. Il est conseillé de réaliser une amniocentèse. (réf1) 4.A la naissance a)en cas d'absence d'arguments en faveur d'une toxoplasmose congénitale diagnostic anténatal négatif et/ou bilan clinique, para-clinique (radio du crâne, échographie transfontanellaire, fond d'œil) négatifs absence d'igm et d'iga spécifiques chez le nouveau né, profil immunologique mère- enfant identique. Pas de traitement pour l'enfant, surveillance sérologique tous les 3 mois. En cas d'absence d'infection congénitale, les IgG spécifique d'origine maternelle se négativeront avant l'âge d'un an. Cette situation est la plus fréquente (75% des séroconversions). b)en cas d'arguments en faveur d'une toxoplasmose congénitale diagnostic anténatal positif et /ou présence de signes cliniques ou paracliniques présence d'igm et d'iga spécifiques chez le nouveau né profil immunologique mère- enfant différent. Un traitement par Fansidar avec Lederfoline (50mg/semaine) doit être débuté en surveillant l'hémogramme tous les mois. Le traitement sera poursuivi pendant 1 ou 2 ans. Un contrôle du développement clinique et de l'état oculaire sera institué tous les 3 mois. Des négativations transitoires peuvent apparaître sous traitement, elles ne doivent pas faire interrompre la thérapeutique. Après l'arrêt de Fansidar, des rebonds sérologiques sont souvent observés, ils ne doivent pas faire reprendre la thérapeutique. 36

37 VII - Prophylaxie VII Chez la femme enceinte séronégative 37 Chez l'immunodéprimé 38 A la naissance 39 A.Chez la femme enceinte séronégative 1.Surveillance sérologique régulière des prélèvements pour sérologies toxoplasmiques seront répétés tous les mois jusqu'au terme et 1 mois après l'accouchement. 2.Des mesures hygiéno-diététiques Bien cuire la viande (bœuf, mouton, cheval...) c'est à dire une cuisson d'au moins 65 C dans toute l'épaisseur de la viande. Eviter la consommation de viande marinée, fumée. Laver soigneusement les légumes verts et les fruits Eviter les contacts avec les chats Jardiner avec des gants Se laver les mains après contact avec des légumes, des fruits ou de la viande crue et avant de passer à table. 37

38 Prophylaxie Image 14 : Illustration 14 : les mesures prophylactiques B.Chez l'immunodéprimé La conduite à tenir chez l'immunodéprimé dépend de son statut sérologique vis-àvis du parasite. Chez le sujet transplanté (cœur, poumon) non immunisé, l'organe doit provenir d'un donneur indemne de toxoplasmose antérieure. Au cours de la greffe de moelle, la prudence s'impose chez le patient immunisé qui ne peut recevoir que le matériel leucocytaire d'un donneur immunisé. Chez les sujets porteurs du VIH dont la sérologie toxoplasmique est négative, la prophylaxie primaire repose sur des recommandations hygiéno-diététiques visant à éviter l'infestation. Chez les sujets séropositifs pour T.gondii, une prophylaxie médicamenteuse est à envisager. Une prophylaxie mixte de la toxoplasmose et de la pneumocystose par le cotrimoxazole est recommandé à partir d'un taux de CD4 inférieur à 200 éléments/ mm3. Récemment, la restauration immune sous multithérapie antirétrovirale s'est avérée suffisamment solide et persistante pour arrêter une prophylaxie primaire antérieurement prescrite. 38

39 Prophylaxie C.A la naissance Chez le nouveau né cliniquement sain mais né d'une mère contaminée, on prescrit dès la naissance un traitement systématique par la spiramycine ( UI/kg/j). Les examens cliniques et paracliniques permettent ensuite de distinguer le nouveau-né indemne de toxoplasmose congénitale de l'enfant atteint d'une forme infra-clinique. Lorsque ce diagnostic est confirmé, on traite systématiquement pendant au moins un an par Fansidar ou par Malocide Adiazine associé à l'acide folinique. Cette chimioprophylaxie permet d'éviter, le plus souvent, l'apparition d'une forme retardée. Enfin, la sérologie, le fond d'œil et l'eeg seront annuellement contrôlés jusqu'à la puberté. Une reprise de traitement est décidée en cas de réascension sérologique. 39

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41 Pour en savoir plus VIII - VIII Monographie 41 Sites web 41 A.Monographie Réf 1 : Parasitologie Mycologie Association Française des Enseignants de Parasitologie, Anofel, 7ième Edition, 2002 France Réf 2 : Toxoplasme et toxoplasmosis B.Fortier, A.Dao, F. Ajana EMC, Maladies infectieuses, A-10, Pédiatrie, A-10, 2000, 13p Réf 3 : Toxoplasmosis J.G Montoya, O Liesenfeld The Lancet, 2004 : , 363p Réf 4: Pathogenesis of toxoplasmosis Bhopale G.M Comp.Immun.Microbiol.Infect.Dis, 26, 2003: B.Sites web